В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 больных получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг и 1838 больных получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель. Наиболее часто (у 1% и более получающих бозентан и у 0.5% получающих плацебо) отмечали головную боль (11.5% против 9.8%), отеки нижних конечностей и/или задержка жидкости (13.2% против 10.9%), повышение активности печеночных трансаминаз ACT и/или АЛТ (10.9% против 4.6%) и анемия/снижение гемоглобина (9.9% против 4.9%). Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности печеночных трансаминаз и снижением гемоглобина. Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1000); очень редко (<1/10 000). Побочные реакции, сообщения о которых получены на постмаркетинговом этапе применения препарата, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований, и отмечены курсивом. Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено. Со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, снижение гемоглобина; частота неизвестна - анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии; нечасто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения. Со стороны иммунной системы: часто - реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд и сыпь)2; анафилактический и/или ангионевротический отек. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль3. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - обморок4, ощущение сердцебиения4, приливы крови к коже лица, снижение АД4. Со стороны пищеварительной системы: часто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, ассоциированное с гепатитом и/или желтухой; редко - цирроз печени, недостаточность функции печени. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - покраснение кожи. Общие расстройства и нарушения в месте инъекции: очень часто - периферические отеки, задержка жидкости. 1 - Частота не может быть оценена по имеющимся данным. 2 - Реакции повышенной чувствительности были отмечены у 9.9% больных, которые получали бозентан, и у 9.1% - плацебо. 3 - Головную боль отмечали 11.5% больных, которые получали бозентан и 9.8% - плацебо. 4 - Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием. 5 - Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13.2% больных, которые получали бозентан и 10.9% - плацебо. В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении препарата Траклир® у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строгого соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Траклир®. Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (АС-052-356[ВRЕАТН-3]) Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n=19, бозентан 2 мг/кг 2 раза/сут в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали приливы крови к коже лица (21%), головную боль и повышение активности печеночных трансаминаз (16% для каждой побочной реакции). Изменения лабораторных показателей Изменение активности печеночных трансаминаз В клинической программе дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз наблюдалось в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени. Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность печеночных трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы препарата Траклир® или после ее снижения, тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться. В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности печеночных трансаминаз в 3 раза и более у 11.2% больных, получавших бозентан и у 2.4% - плацебо. Повышение в 8 и более раз выше ВГН отмечено у 3.6% пациентов, получающих бозентан и у 0.4% - плацебо. Отмечено, что повышение активности печеночных трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0.2% случаев (5 больных), получающих бозентан и в 0.3% случаев (6 больных) - плацебо. Гемоглобин Снижение гемоглобина ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8% больных, получающих бозентан и у 3.9% - плацебо.