Бозенекс таблетки п/о плен. 62,5мг 56шт

Вазодилатирующее средство

Бозенекс показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 3 лет:
Лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV функционального класса (ФК) по классификации ВОЗ, включая:
- первичную (идиопатическую и наследственную) легочную артериальную гипертензию;
- вторичную легочную артериальную гипертензию на фоне склеродермии при отсутствии значимого интерстициального поражения легких;
- легочную артериальную гипертензию, ассоциированную с врожденными пороками сердца и в частности, с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера.
Бозенекс показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет:
Снижение числа новых дигитальных язв при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей.

- Повышенная чувствительность к бозентану или любому из компонентов препарата;
- нарушение функции печени умеренной и тяжелой степени тяжести (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
- исходное повышение активности «печеночных» трансаминаз: аспартатаминотрансфераза (ACT) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) более чем в 3 раза от верхней границы нормы (ВГН);
- одновременное применение с циклоспорином А;
- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 85 мм рт. ст. у взрослых или систолическое АД < 80 % нижней границы нормы, соответствующей возрасту и полу ребенка);
- беременность;
- применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции;
- период грудного вскармливания;
- применение у детей до 18 лет для уменьшения числа новых дигитальных язв (в связи с отсутствием клинических данных);
- детский возраст до 3-х лет (твердая лекарственная форма);
- не рекомендуется одновременное применение препарата с глибенкламидом, флуконазолом, рифампицином, мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 .

T=+(02-25)C

У пациентов с тяжелой ЛАГ эффективность применения препаратов бозентана не установлена. При ухудшении клинического состояния пациента целесообразно рассмотреть назначение других средств, рекомендованных при тяжелой стадии заболевания (например, эпопростенола) . Не установлено соотношение пользы и риска применения бозентана у пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ. Препарат Бозенекс можно назначать только в случае, если систолическое АД не выше 85 мм рт. ст. Не установлена способность препаратов бозентана влиять на заживление уже существующих дигитальных язв.
Функция печени. Повышение активности ACT, АЛТ в связи с приемом бозентана носит дозозависимый характер. Изменения активности «печеночных» трансаминаз обычно происходят в течение первых 26 недель терапии, но могут возникать и в более поздние сроки. Риск нарушения функции печени может также возрастать при одновременном приеме с бозентаном лекарственных средств, подавляющих BSEP, таких как рифампицин, глибенкламид и циклоспорин, хотя данные, свидетельствующие об этом, ограничены.
Необходим контроль активности «печеночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) перед началом терапии препаратом Бозенекс, а затем 1 раз в месяц в период лечения.
Рекомендации в случае повышения активности АЛТ/АСТ
При активности АСТ/АЛТ в 3-5 раз выше ВГН: провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует снизить суточную дозу или отменить препарат Бозенекс; контроль активности «печеночных» трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность «печеночных» трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность продолжения или возобновления приема препарата Бозенекс в режиме, указанном ниже.
При активности АСТ/АЛТ в 5-8 раз выше ВГН: провести повторное определение активности АСТ/АЛТ, при подтверждении повышения активности ACT и АЛТ следует отменить препарат Бозенекс; контроль активности «печеночных» трансаминаз проводить каждые 2 недели. Если активность «печеночных» трансаминаз вернулась к показателям, наблюдавшимся до начала проведения терапии, оценивается возможность возобновления приема препарата Бозенекс в режиме, указанном ниже.
При активности АСТ/АЛТ в 8 и более раз выше ВГН: терапию следует прекратить, возобновление приема препарата Бозенекс исключается.
При ассоциированных клинических симптомах поражения печени, т. е. в случае появления тошноты, рвоты, повышенной температуры тела, болей в животе, желтухи, повышенной утомляемости и апатии, гриппоподобных симптомах (артралгия, миалгия, лихорадка) терапию препаратом Бозенекс следует прекратить, возобновление приема препарата Бозенекс не рекомендуется.
Возобновление терапии
Возобновить терапию препаратом Бозенекс можно лишь в том случае, если ожидаемый терапевтический эффект от терапии превышает потенциальный риск развития нежелательных явлений и активность «печеночных» трансаминаз не превышает значений, зафиксированных до начала лечения препаратом Бозенекс. Рекомендуется проконсультироваться с врачом-гастроэнтерологом, специализирующимся в области заболеваний печени и желчевыводящих путей. Терапию следует возобновлять, соблюдая рекомендации, изложенные в инструкции по применению препарата, в разделе «Способ применения и дозы». Активность «печеночных» трансаминаз необходимо проконтролировать через 3 дня после возобновления терапии препаратом Бозенекс, затем повторить контроль, следу я рекомендациям врача, после чего вернуться к схеме регулярного контроля.
Гемоглобин. Терапия с применением бозентана ассоциируется с дозозависимым снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях связанное с применением бозентана снижение гемоглобина не является прогрессирующим, гемоглобин стабилизируется после первых 4-12 недель терапии. Рекомендуется контроль данного показателя перед началом терапии препаратом Бозенекс, через 1 и 3 месяца терапии и в последующем - 1 раз в 3 месяца. Если наблюдается клинически значимое снижение гемоглобина, следует провести дальнейшее обследование с целью установления причин и необходимости проведения соответствующей терапии.
Терапия у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом. Поскольку на фоне приема препарата Бозенекс эффективность гормональных контрацептивных средств может снижаться, а беременность способствует ухудшению течения ЛАГ, и принимая во внимание данные о тератогенном действии, выявленном у животных:
- препарат Бозенекс может быть назначен женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом ТОЛЬКО на фоне применения надежных методов контрацепции и в случае отрицательного результата теста на беременность до начала лечения;
- метод гормональной контрацепции не следует применять как единственный в период лечения препаратом Бозенекс;
- тест на беременность рекомендуется проводить 1 раз в месяц для установления беременности на ранних сроках.
Возможное влияние на сперматогенез у взрослых. В исследовании АС-052-402 изучали влияние на сперматогенез бозентана при приеме в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, а затем - 125 мг в день в течение 5 месяцев. В исследование были включены 25 взрослых мужчин с ЛАГ III и IV ФК при исходно неизмененной спермограмме; проводили анализ данных, полученных у 23 пациентов, двое пациентов были исключены в связи с побочными эффектами, не имеющими отношения к изменению сперматогенеза. У большинства пациентов (n = 22) спустя 6 месяцев лечения общее количество спермы наблюдалось в пределах нормальных значений, не установлено изменений морфологии, подвижности сперматозоидов, изменений гормонального статуса. Только у одного пациента в спермограмме отмечены признаки олигоспермии через 3 месяца лечения бозентаном, общее количество спермы оставалось сниженным при двух последующих анализах в течение последующих 6 недель. Через 2 месяца после отмены бозентана общее количество спермы у этого пациента вернулось к исходным показателям до исследования. Значимость описанного наблюдения не определена, особенно учитывая высокую межиндивидуальную вариабельность общего количества спермы у пациентов. Тем не менее, полученные данные не позволяют исключить возможность влияния антагонистов эндотелиновых рецепторов, к которым относится препарат Бозенекс, на сперматогенез у мужчин, а отсутствие систематического эффекта при длительном применении не противоречит результатам токсикологических исследований бозентана.
Веноокклюзионная болезнь легких. Следует учитывать возможность сопутствующего веноокклюзионного заболевания, если на фоне приема препарата Бозенекс у больных с ЛАГ появляются признаки отека легких.
Пациенты с ЛАГ и сопутствующей левожелудочковой недостаточностью. Специальных исследований у пациентов с ЛАГ и сопутствующей дисфункцией левого желудочка не проводили. Тем не менее, 1611 пациентов (из них 804 - получали бозентан, а 807 - плацебо) с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) наблюдали в среднем в течение 1,5 лет в плацебо-контролируемом исследовании. В этом исследовании отмечено увеличение количества госпитализации в связи с ХСН в течение первых 4-8 недель лечения бозентаном, причиной которых могло быть увеличение задержки жидкости в организме. Быстрое увеличение массы тела, снижение гемоглобина и усиление отеков нижних конечностей могут быть симптомами задержки жидкости в организме. По завершении исследования не было отмечено различий в числе госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью и показателе смертности у пациентов, принимавших бозентан или плацебо. Следовательно, обследование пациентов должно быть направлено на выявление задержки жидкости (например, увеличение массы тела), особенно в случае сопутствующей тяжелой систолической дисфункции. При появлении симптомов задержки жидкости пациенту следует назначить диуретики или увеличить их дозу. Решение о применении диуретиков в связи с задержкой у пациента жидкости следует принимать до начала лечения препаратом Бозенекс.
Задержка жидкости и ухудшение течения ЛАГ. Периферические отеки - один из клинических симптомов ЛАГ, в то же время при применении антагонистов эндотелиновых рецепторов ухудшение ЛАГ наблюдается часто. В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проводимых по показаниям ЛАГ и дигитальных язв, периферические отеки и задержка жидкости в организме были отмечены у 13,2 % пациентов, получающих бозентан, и у 10,9% - плацебо. Кроме того, в постмаркетинговый период получены многочисленные сообщения о задержке жидкости в организме у пациентов в течение первых недель применения бозентана. В связи с этим, пациентам назначают прием диуретиков, проводят контроль потребления жидкости и диуреза, при ухудшении течения сердечной недостаточности необходима госпитализация. Если отмечается клинически выраженная задержка жидкости в организме, независимо от того, сопровождается она увеличением массы тела или нет, следует провести обследование для уточнения причины задержки жидкости в организме (применение препарата Бозенекс или сердечная недостаточность), а также оценить необходимость продолжения лечения препаратом Бозенекс или его отмены.
ЛАГ, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией. Данные о применении бозентана у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, ограничены. Результаты изучения взаимодействия при совместном применении бозентана и комбинации лопинавир + ритонавир у здоровых добровольцев показали, что концентрация бозентана увеличивается, достигая максимальных значений в течение 4 дней.
Необходим контроль переносимости терапии препаратом Бозенекс у пациентов, получающих ритонавир в комбинации с протеазными ингибиторами повышенной активности, особенно в начале лечения, поскольку возможно снижение АД, а также изменение активности трансаминаз печени. При длительном совместном применении препарата Бозенекс и антиретровирусных препаратов возможно увеличение риска негативного влияния на функцию печени и показатели клинического анализа крови. Ввиду возможного взаимодействия, связанного с индукцией бозентаном изоферментов цитохрома Р450 (СУР), активность антиретровирусной терапии может снижаться, у таких больных необходимо тщательно контролировать эффективность терапии ВИЧ.
ЛАГ в результате ХОБЛ. Эффективность и безопасность применения бозентана изучали в поисковом 12-не дельном исследовании с участием 11 пациентов с вторичной ЛАГ в результате тяжелой ХОБЛ (стадия 3 по международной классификации GOLD (Глобальная инициатива по ХОБЛ). Результаты исследования свидетельствуют об увеличении скорости минутной вентиляции легких и снижении сатурации кислорода; из побочных эффектов наиболее часто отмечена одышка, выраженность которой уменьшалась при отмене бозентана.
Одновременное применение с другими лекарственными препаратами
Глибенкламид: не рекомендуется одновременное применение препарата Бозенекс и глибенкламида в связи с риском повышения активности «печеночных» трансаминаз. Для лечения сахарного диабета у пациентов, применяющих препарат Бозенекс, следует применять другие гипогликемические средства для приема внутрь или инъекции инсулина.
Флуконазол: одновременное применение флуконазола и препарата Бозенекс не рекомендуется. Комбинированное лечение не изучалось, но при одновременном применении возможно значительное повышение концентрации бозентана в плазме крови.
Рифампицин: одновременное применение препарата Бозенекс и рифампицина не рекомендуется.
Применения сочетания препарата Бозенекс и ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 необходимо избегать.

Бозентан является неселективным антагонистом эндотелиновых рецепторов типа ЕТА и ЕТВ. Бозентан снижает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, приводя к повышению сердечного выброса без увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Нейрогормон эндотелии-1 (ЕТ-1) является одним из самых мощных среди известных в настоящий момент вазоконстрикторов, который также обладает способностью стимулировать фиброз, клеточную пролиферацию, гипертрофию и ремоделирование, и также проявляет противовоспалительную активность. Эти эффекты индуцируются при связывании эндотелина-1 (ЕТ-1) с рецепторами ЕТА и ЕТВ, расположенными в эндотелии и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Концентрации ЕТ-1 в тканях и плазме крови повышаются при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях и болезни соединительной ткани, в том числе при легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), склеродермии, острой и хронической сердечной недостаточности, ишемии миокарда, системной гипертензии и атеросклерозе, что предполагает участие ЕТ-1 в патогенезе этих заболеваний. При ЛАГ и сердечной недостаточности, в отсутствии антагонизма рецепторов к ЕТ, повышенные концентрации ЕТ-1 строго коррелируют с тяжестью и прогнозом указанных заболеваний. Бозентан конкурирует с ЕТ-1 и другими ЕТ пептидами за связывание с ЕТА и ЕТВ, с незначительно более высоким сродством к рецепторам ЕТА (Ki = 4,1 - 43 нмоль) по сравнению с рецепторами ЕТВ (Ki = 38 - 730 нмоль).
Бозентан специфически блокирует ЕТ рецепторы и не связывается с другими рецепторами. При изучении ЛАГ на моделях животных показано, что длительное введение бозентана внутрь снижает легочное сосудистое сопротивление и способствует обратному развитию гипертрофии сосудов легких и правого желудочка. Показано, что при легочном фиброзе бозентан уменьшает накопление коллагена в легких. Результаты инвазивных исследований гемодинамики показали, что лечение бозентаном приводит к значительному повышению сердечного индекса, а также существенному снижению давления в легочной артерии, легочного сосудистого сопротивления и среднего давления в правом предсердии. Длительное (в течение 12 и 16 недель) лечение взрослых пациентов с ЛАГ (первичной и вторичной, преимущественно ассоциированное со склеродермией) III-IV функционального класса (ФК) по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) бозентаном в комбинации с антикоагулянтами, вазодилататорами (блокаторами кальциевых каналов), диуретиками, кислородом и дигоксином, но не эпопростенолом, сопровождалось уменьшением выраженности симптомов ЛАГ и значительным увеличением толерантности к физическим нагрузкам (по результатам теста с 6-минутной ходьбой). Эти эффекты отмечались через 4 недели, отчетливо проявлялись через 8 недель и сохранялись до 28 недель в подгруппе пациентов активного лечения.
В исследовании пациентов с ЛАГ II ФК показано значительное увеличение времени до начала клинического ухудшения (комбинированная точка, включающая прогрессирование симптомов заболевания, госпитализацию вследствие ЛАГ и случаи смерти).
У пациентов с ЛАГ III ФК и пороками сердца в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики по типу синдрома Эйзенменгера, увеличение среднего значения насыщения крови кислородом свидетельствовало о том, что бозентан не усугубляет гипоксемию, и что среднее значение легочного сосудистого сопротивления значительно снижается в группе бозентана.
При изучении бозентана у пациентов с ЛАГ III ФК в сочетании с ВИЧ-инфекцией показано повышение толерантности к физическим нагрузкам в сравнении с исходными данными.
В двух основных плацебо-контролируемых исследованиях и их открытых продлениях у всех пациентов, получающих бозентан, в течение длительного времени проводили оценку жизненно важных показателей. Средняя продолжительность приема бозентана составила 1,9 ± 0,7 лет (от 0,1 до 3,3 лет), клиническое состояние пациентов контролировали в среднем в течение 0,2 ± 0,6 лет. У большей части пациентов был подтвержден диагноз первичной ЛАГ (72 %) и определен III ФК (84 %) по классификации ВОЗ. Показатель выживаемости в группе в целом (согласно оценке по методу Каплан-Майера) через 1 год лечения бозентаном составил 93 %, а через 2 года - 84 %. У пациентов с системной склеродермией показатели выживаемости по методу Каплан-Майера были ниже.
Изучение эффективности у детей с ЛАГ. Исследование параметров фармакокинетики бозентана проводили у детей с ЛАГ II-III ФК в возрасте от 3 до 15 лет в течение 12 недель терапии препаратом. Анализ гемодинамических показателей указывает на увеличение сердечного индекса (СИ) на 0,5 л/мин/м2, а также на умеренное снижение среднего давления в легочной артерии (ДЛ А) до 8 мм рт. ст. и легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) - до 389 дин*с\см5.
Системная склеродермия с язвенным поражением конечностей. Результаты двух клинических исследований у взрослых пациентов с системной склеродермией и язвенным поражением конечностей (в стадии обострения или в случаях, когда язвенное поражение отмечали в течение последнего года) показали, что в течение всего периода применения бозентана наблюдается достоверное уменьшение числа новых язвенных поражений конечностей по сравнению с плацебо.
У пациентов, получавших бозентан или плацебо в течение 16 недель, в среднем, отмечено 1,4 и 2,7 новых язвенных поражений, соответственно (р = 0,0042). В исследовании продолжительностью 24 недели число новых язвенных поражений конечностей у пациента составляло, в среднем, 1,9 и 2,7, соответственно (р = 0,0351). Влияние бозентана на скорость заживления язвенных поражений не установлено.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь утром и вечером, независимо от времени приема пищи, не разжевывая и запивая водой.
Лечение ЛАГ с целью улучшения толерантности к физическим нагрузкам и клинических симптомов у пациентов II-IV ФК по классификации ВОЗ
Применение у взрослых
Начальная доза препарата Бозенекс составляет 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей 125 мг 2 раза в сутки.
Терапия в случае клинического ухудшения ЛАГ. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения в случае клинического ухудшения (например, при уменьшении дистанции по результатам теста с 6-минутной ходьбой не менее чем на 10 % по сравнению с исходными показателями), несмотря на применение препарата Бозенекс в течение не менее 8 недель (из них в рекомендуемой дозе - не менее 4 недель). Однако у части пациентов при неэффективности препарата Бозенекс после 8 недель применения, положительный эффект может наблюдаться после дополнительных 4-8 недель лечения. При наступлении клинического ухудшения спустя несколько месяцев лечения препаратом Бозенекс, целесообразность его дальнейшего применения следует оценить заново. Увеличение дозы препарата Бозенекс до 250 мг 2 раза/день у некоторых пациентов, при недостаточной эффективности его дозы 125 мг 2 раза/день, может способствовать некоторому повышению толерантности к физической нагрузке. Следует тщательно взвесить соотношение польза/риск для принятия решения об увеличении дозы препарата, принимая во внимание зависимость гепатотоксического действия препарата Бозенексот его дозы.
Прекращение терапии. Имеется ограниченный опыт наблюдений за пациентами после внезапного прекращения терапии препаратом Бозенекс. Сведений о клинически значимом ухудшении течения ЛАГ в результате резкой отмены препарата нет. Тем не менее, чтобы снизить риск клинического ухудшения состояния пациентов и предотвратить синдром отмены, дозу препарата рекомендуется снижать постепенно (уменьшая ее наполовину в течение 3-7 дней), одновременно начиная проведение альтернативной терапии.
Снижение числа новых дигитальных язв при системной склеродермии и прогрессирующем язвенном поражении конечностей
Назначение лечения и наблюдение за ним должен осуществлять только врач, имеющий опыт лечения системной склеродермии. У взрослых пациентов начальная доза препарата Бозенекс составляет 62,5 мг 2 раза/день в течение 4 недель, затем доза увеличивается до поддерживающей - 125 мг 2 раза/день. Этим рекомендациям нужно следовать и при возобновлении приема препарата Бозенекс после перерыва в лечении. Клинический опыт применения препаратов бозентана по данному показанию не превышает 6 месяцев. Необходимо регулярно оценивать эффективность терапии и необходимость ее продолжения. Следует проводить надлежащий анализ соотношения пользы от терапии и потенциального риска побочных реакций с учетом гепатотоксичности бозентана.
Применение у детей. Данные об эффективности и безопасности применения препаратов бозентана по данному показанию у пациентов младше 18 лет отсутствуют.
Применение в особых группах пациентов
Нарушение функции печени. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы препарата. Применения препарата Бозенекс у пациентов с печеночной недостаточность умеренной и тяжелой степени тяжести следует избегать (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек, не требуется коррекция дозы препарата. У пациентов, находящихся на гемодиализе, не требуется коррекции дозы препарата.
Применение у пожилых пациентов. У пациентов старше 65 лет не требуется коррекция дозы препарата.
Применение у детей старше 3 лет и у пациентов с низкой массой тела
Легочная артериальная гипертензия
У детей с ЛАГ старше 3 лет, а также пациентам с низкой массой тела (менее 40 кг) препарат Бозенекс применяется в дозах, исходя из расчета массы тела ребенка/пациента.

Масса тела	Начальная доза (4 недели)	Поддерживающая доза
от 10 до 20 кг	1 раз в день 31,25 мг (1/2 таблетки по 62,5 мг)	2 раза в день 31,25 мг (1/2 таблетки по 62,5 мг)
от 20 до 40 кг	2 раза в день 31,25 мг (1/2 таблетки по 62,5 мг)	2 раза в день 62,5 мг
более 40 кг	2 раза в день 62,5 мг	2 раза в день 125 мг

Данные о применении препарата у пациентов с массой тела до 40 кг ограничены. Для подбора дозы таким больным, пожалуйста, используйте информацию, указанную в таблице подбора доз у детей с ЛАГ.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Бозентан применялся в однократной дозе 2400 мг у здоровых добровольцев и 2000 мг/сутки в течение 2 месяцев у пациентов с другими заболеваниями, помимо легочной артериальной гипертензии. Наиболее часто встречающимся симптомом передозировки была головная боль легкой или умеренной степени интенсивности.
Передозировка может привести к выраженному снижению АД, что может потребовать медикаментозного лечения. Зарегистрирован случай передозировки бозентана у мальчика-подростка после приема 10 000 мг, в результате которого отмечалась тошнота, рвота, выраженное снижение АД, головокружение, повышенное потоотделение, нарушение четкости зрительного восприятия. Состояние полностью нормализовалось в течение 24 ч, при этом проводилась коррекция выраженного снижения АД. Бозентан не удаляется при гемодиализе.

В 20 плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных по различным показаниям, 2486 пациентов получали бозентан в дозах от 100 мг до 2000 мг и 1838 пациентов получали плацебо. Продолжительность лечения составила в среднем 45 недель.
Наиболее часто (у 1 % и более получающих бозентан и у 0,5 % получающих плацебо), отмечали головную боль (11,5 % против 9,8 %), отеки нижних конечностей и/или задержку жидкости (13,2 % против 10,9 %), повышение активности «печеночных» трансаминаз ACT и/или АЛТ (10,9 % против 4,6 %) и анемию/снижение гемоглобина (9,9 % против 4,9 %). Применение бозентана ассоциируется с дозозависимым повышением активности «печеночных» трансаминаз и снижением гемоглобина.
Побочные реакции в 20 плацебо-контролируемых исследованиях бозентана в зависимости от частоты возникновения были сгруппированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Категории частоты не учитывают такие факторы, как продолжительность применения бозентана, данные анамнеза, исходные клинические данные. В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности. Клинически значимых различий по побочным реакциям, указанным в общей базе данных и отдельно по зарегистрированным показаниям, не отмечено.

Системно-органный класс	Частота	Нежелательные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	часто	анемия, снижение гемоглобина
нечасто	тромбоцитопения* нейтропения* лейкопения*
частота неизвестна	анемия или снижение гемоглобина, когда необходимо проведение гемотрансфузии*
Нарушения со стороны иммунной системы	часто	реакции повышенной чувствительности (включая дерматит, кожный зуд, кожная сыпь)1
редко	анафилактические реакции и/или ангионевротический отек*, отек Квинке
Нарушения со стороны нервной системы	очень часто	головная боль2
часто	обморок3
Нарушения со стороны сердца	часто	ощущение сердцебиения3*
Нарушения со стороны сосудов	часто	«приливы» крови к коже лица, снижение АД3*
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	часто	отек слизистой оболочки носа
редко	одышка, кашель
Желудочно-кишечные нарушения	часто	гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь, диарея
редко	рвота
Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей	очень часто	изменение показателей функции печени
нечасто	повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT, АЛТ) вследствие гепатита (включая возможное обострение существующего гепатита) и/или желтухи*
редко	цирроз печени*, печеночная недостаточность*
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	часто	эритема
Общие нарушения и реакции в месте введения	очень часто	периферические отеки, задержка жидкости4

1 Реакция повышенной чувствительности были отмечены у 9,9 % пациентов, которые получали бозентан, и у 9,1 % - плацебо.
2 Головную боль отмечали 11,5 % пациентов, которые получали бозентан и 9,8 % - плацебо.
3 Данные реакции могут быть обусловлены основным заболеванием.
4 Появление периферических отеков и задержку жидкости отмечали 13,2 % пациентов, которые получали бозентан и 10,9 % - плацебо.
* Побочные реакции, сообщения о которых получены на пострегистрационном этапе применения препарата, включены с частотой встречаемости, указанной в ходе 20 плацебо-контролируемых исследований.
В постмаркетинговый период имеются сообщения о редких случаях цирроза печени неясной этиологии при длительном применении бозентана у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, одновременно применяющих многочисленные лекарственные препараты. Также отмечены редкие случаи развития недостаточности функции печени. Эти случаи повышают значимость строго соблюдения ежемесячного контроля функции печени в течение всего периода лечения препаратом Бозенекс.
Неконтролируемые исследования у детей с ЛАГ (АС-052-356[BREATH-3]).
Профиль безопасности применения бозентана у детей (BREATH-3: n = 19, бозентан 2 мг/кг 2 раза в сутки в течение 12 недель) не отличался от соответствующего профиля безопасности у взрослых пациентов с ЛАГ в опорных исследованиях. Наиболее часто у детей отмечали «приливы» крови к коже лица (21 %), головную боль и повышение активности «печеночных» трансаминаз (16 % для каждой побочной реакции).
Изменение лабораторных показателей
Изменение активности «печеночных» трансаминаз. В клинической программе дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз наблюдалось в течение 26 недель лечения, развивалось постепенно, как правило, бессимптомно. В постмаркетинговый период были получены сообщения о редких случаях развития у больных цирроза печени и недостаточности функции печени. Механизм возникновения указанных выше побочных реакций неясен. Активность «печеночных» трансаминаз может спонтанно снижаться при продолжении лечения без изменения дозы препарата Бозенекс или после ее снижения, тем не менее, прекращение лечения или кратковременный перерыв в терапии все же может потребоваться.
В 20 проведенных исследованиях отмечено повышение активности «печеночных» трансаминаз в 3 раза и более у 11,2% пациентов, получавших бозентан, и у 2,4 % - плацебо. Повышение в 8 и более раз выше верхней границы нормы (ВГН) отмечено у 3,6 % пациентов, получающих бозентан, и у 0,4 % - плацебо. Отмечено, что повышение активности «печеночных» трансаминаз ассоциировано с повышением концентрации билирубина в плазме крови (в 2 и более раз выше ВГН) у пациентов при отсутствии обструкции желчевыводящих путей в 0,2 % случаев (5 пациентов), получающих бозентан, и в 0,3 % случаев (6 пациентов) - плацебо.
Гемоглобин. Снижение гемоглобина ниже 1 г/л от исходных значений отмечено у 8 % пациентов, получающих бозентан, и у 3,9 % - плацебо.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Дозировка 62,5 мг.
Действующее вещество: бозентана моногидрат 64,541 мг (в пересчете на бозентан 62,500 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, натрия крахмалгликолят тип А (карбоксиметилкрахмал натрия), крахмал прежелатинизированный, глицерил дибегенат, повидон К90, магния стеарат.
Состав оболочки:
Опадрай 21К220000 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, этилцеллюлоза, глицерил триацетат (триацетин), краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172)).
Дозировка 125 мг.
Действующее вещество: бозентана моногидрат 129,082 мг (в пересчете на бозентан 125,000 мг).
Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, натрия крахмалгликолят тип А (карбоксиметилкрахмал натрия), крахмал прежелатинизированный, глицерил дибегенат, повидон К90, магния стеарат.
Состав оболочки:
Опадрай 21К220000 (гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, этилцеллюлоза, глицерил триацетат (триацетин), краситель железа оксид желтый (Е 172), краситель железа оксид красный (Е 172)).

Бозентан подвергается метаболизму при участии цитохрома CYP и его изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование изофермента CYP3A4 повышает концентрацию в плазме крови бозентана . Влияние ингибирования изофермента CYP2C9 на концентрацию бозентана в плазме крови не изучали. При комбинированном применении следует соблюдать осторожность. Одновременное применение с флуконазолом, который в основном оказывает ингибирующее воздействие на изофермент CYP2C9 и лишь незначительное - на изофермент CYP3A4, может сопровождаться повышением концентрации бозентана в плазме крови. Данная комбинация не рекомендуется. По этой же причине не рекомендуется одновременное применение бозентана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол или ритонавир) и ингибитора изофермента CYP2C9 (например, вориконазол).
Бозентан является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. По данным исследованиям in vitro предполагается так же роль индуктора изофермента CYP2C19. Поэтому при одновременном применении препарата Бозенекс и лекарственных препаратов, метаболизм которых опосредован этими изоферментами, концентрация их в плазме крови снижается. Следует учитывать возможность снижения эффективности лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется с участием этих же изоферментов. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно применяемых лекарственных средств после начала приема препарата Бозенекс, изменения его дозы или отмены.
Циклоспорин: одновременное применение препарата Бозенекс и циклоспорина (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При таком сочетании препаратов минимальная начальная концентрация бозентана в плазме крови повышается в 30 раз по сравнению с применением бозентана в монотерапии. Равновесная концентрация (Css) бозентана в плазме крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с концентрацией бозентана в монотерапии. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании циклоспорином транспортного белка, ответственного за поступление бозентана в гепатоциты. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом снижается почти на 50 %.
Такролимус, сиролимус: одновременное применение с бозентаном в клинических исследованиях не изучалось, однако предполагается, что концентрация бозентана в плазме крови может увеличиваться по аналогии с циклоспорином. Концентрация в плазме крови такролимуса и сиролимуса может снижаться при совместном применении с бозентаном. В связи с этим, препарат Бозенекс не следует применять одновременно с такролимусом или сиролимусом. В случае необходимости применения данной комбинации обязателен контроль состояния пациента и концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.
Глибенкламид: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижается концентрация глибенкламида (субстрат изофермента CYP3А4) в плазме крови на 40 %, что может сопровождаться значительным снижением гипогликемического эффекта глибенкламида. Концентрация бозентана в плазме крови также снижается на 29 %. Кроме того, у пациентов, получающих сопутствующее лечение, возрастает риск повышения активности «печеночных» трансаминаз. Оба активных вещества, глибенкламид и бозентан, оказывают ингибирующее воздействие на насос транспорта солей желчных кислот, за счет чего можно объяснить повышение активности «печеночных» трансаминаз. В связи с вышеуказанным, Бозенекс не следует применять одновременно с глибенкламидом. Нет данных о возможном лекарственном взаимодействии с другими производными сульфонилмочевины.
Гормональные контрацептивы: при одновременном применении в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и перорального контрацептива для однократного приема - комбинированного препарата, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, - отмечалось снижение AUC для его компонентов на 14% и 31 % соответственно. У отдельных пациенток снижение экспозиции норэтистерона и этинилэстрадиола достигало 56 % и 66 % соответственно. Таким образом, гормональная контрацепция не может считаться достаточно эффективной, независимо от пути введения препарата (внутрь, инъекционно, трансдермально или в виде имплантатов) во время приема препарата Бозенекс.
Варфарин: при одновременном применении у здоровых добровольцев с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снижается концентрация S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) и R-варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) в плазме крови на 29 % и 38 % соответственно. Опыт одновременного применения бозентана и варфарина у больных с ЛАГ не сопровождался значимыми клинически изменениями Международного Нормализованного Отношения (МНО) и дозы варфарина (на момент окончания исследования по сравнению с исходными значениями). Кроме того, частота коррекции дозы варфарина во время исследования в связи с изменениями МНО или в связи с побочным действием не отличались у пациентов, получавших бозентан или плацебо. Не требуется коррекция дозы варфарина или других пероральных антикоагулянтов в начале терапии препаратом Бозенекс. Однако рекомендуется обязательный контроль МНО, особенно в начале применения препарата Бозенекс и на этапах увеличения дозы.
Симвастатин: при одновременном применении в течение 5 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки снижается концентрация симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) и его активной формы β-гидроксикислоты в плазме крови на 34 % и 46 % соответственно. Одновременное применение симвастатина не влияет на концентрацию бозентана в плазме крови. При совместном применении симвастатина и препарата Бозенекс рекомендуется контроль концентрации холестерина в плазме крови с последующей коррекцией дозы симвастатина.
Кетоконазол: одновременное применение в течение 6 дней бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки и кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, сопровождается двукратным повышением концентрации бозентана в плазме крови. Коррекция дозы препарата Бозенекс не проводится.
Повышение концентрации бозентана в плазме крови предполагается также при одновременном применении итраконазола и ритонавира, несмотря на отсутствие подтверждения в исследованиях in vivo. Тем не менее, при комбинации бозентана с ингибитором CYP3A4 у пациентов со сниженным метаболизмом изофермента CYP2C9 существует риск значительного повышения концентрации бозентана, что может увеличивать частоту и выраженность побочных эффектов препарата.
Рифампицин: при одновременном применении у здоровых добровольцев в течение 7 дней бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и рифампицина, который является индуктором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4, концентрация бозентана в плазме крови снижалась на 58 %, а у отдельных пациентов - на 90 %. Вследствие этого, возможно значимое снижение эффекта препарата Бозенекс при совместном применении с рифампицином. Данных о совместном применении с другими индукторами изофермента CYP3A4, такими как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, а также препаратами, в состав которых входит зверобой продырявленный, недостаточно, тем не менее, с большой долей вероятности при их совместном применении нельзя исключить значительного снижения эффективности лечения препаратом Бозенекс.
Эпопростенол: ограниченные результаты исследования (АС-052-356 [BREATH-3]), в ходе которого 10 детей получали бозентан в сочетании с эпопростенолом, указывают на то, что после однократного и многократного приема этих препаратов Сmах бозентана в плазме крови и AUC были примерно одинаковыми у пациентов, получавших или не получавших инфузию эпопростенола.
Силденафил: при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки (равновесное состояние) и силденафила в дозе 80 мг 3 раза в сутки в течение 6 дней у здоровых добровольцев отмечалось снижение AUC силденафила на 63 % и повышение AUC бозентана - на 50 %. Изменения концентраций веществ в плазме не имеют клинической значимости, коррекция доз препаратов не требуется.
Дигоксин, нимодипин, лозартан: одновременное применение бозентана в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней сопровождается снижением концентрации дигоксина в плазме крови AUC, Сmах и минимальной начальной концентрации (Cmin) на 12 %, 9 % и 23 % соответственно. Механизм этого взаимодействия, возможно, связан с влиянием на гликопротеин Р. Клиническая значимость данного взаимодействия незначительна. Одновременное применение нимодипина или лозартана не оказывает влияние на экспозицию бозентана.
Лопинавир/ритонавир (и другие протеазные ингибиторы повышенной активности): при одновременном применении бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и комбинации лопинавир + ритонавир 400 + 100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев Cmin бозентана в плазме крови была примерно в 48 раз выше по сравнению с концентрацией при применении только одного бозентана. CSS бозентана в плазме крови на 9-й день оказалась в 5 раз выше, чем при приеме только бозентана. Ингибирование ритонавиром изофермента CYP3A4 и транспортного белка, отвечающего за транспорт бозентана в гепатоциты, тем самым снижает клиренс бозентана, и вероятно, таким образом можно объяснить механизм данного взаимодействия. У пациентов, одновременно получающих Бозенекс и препараты, содержащие комбинацию лопинавир + ритонавир или другие протеазные ингибиторы повышенной активности, необходим контроль переносимости препарата Бозенекс. При совместном применении с бозентаном в течение 9,5 дней, концентрации лопинавира и ритонавира снижаются до клинически незначимого уровня (примерно на 14 % и 17 % соответственно). Необходим контроль эффективности проводимой терапии ВИЧ. Предполагается, что другие протеазные ингибиторы повышенной активности в комбинации с ритонавиром могут оказывать такой же эффект.
Другие протеазные ингибиторы повышенной активности: в связи с отсутствием данных, не могут быть даны специфические рекомендации по применению бозентана с другими ЛС данной группы. В связи с выраженным токсическим влиянием на печень невирапина, который также может усилить неблагоприятное воздействие бозентана на печень, совместное применение данной комбинации не рекомендуется.