Рапамун таблетки п/о 1мг 100шт

Иммунодепрессивное средство

Рапамун предназначен для профилактики отторжения трансплантата у взрослых пациентов с низким или умеренным иммунологическим риском после трансплантации почки. Рекомендуется применять Рапамун изначально в комбинации с глюкокортикостероидами и микроэмульсией циклоспорина в течение первых 2-3 месяцев после трансплантации. Терапия препаратом Рапамун может быть продолжена в виде поддерживающей терапии совместно с глюкокортикостероидами только, если циклоспорин будет постепенно отменен.
Рапамун показан для лечения пациентов с лимфангиолейомиоматозом.

Повышенная чувствительность к сиролимусу, его производным или другим компонентам препарата.
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы.
Детский возраст до 18 лет (недостаточно опыта применения, имеются только ограниченные данные, см. раздел «Фармакокинетика»).

T=+(02-25)C

К настоящему времени не получено достаточно данных о применении препарата Рапамун у больных с высоким иммунологическим риском, поэтому его применение у таких пациентов не рекомендуется. Имеется исследовательский опыт по применению сиролимуса совместно со следующими лекарственными средствами: такролимусом, циклоспорином, азатиоприном, микофенолатом мофетила, глюкокортикостероидами и цитотоксическими антителами. Комбинации препарата Рапамун с другими иммунодепрессивными препаратами изучены недостаточно.
Так как период полувыведения у сиролимуса длительный, частые коррекции дозы препарата Рапамун, основанные не на равновесной концентрации препарата, могут привести к передозировке препарата или применению слишком маленькой дозы. Применение сиролимуса, микофенолата мофетила и глюкокортикостероидов в комбинации с анти телами к интерлейкин (IL)-2 рецепторам не рекомендуется при пересадке почечного трансплантата de novo.
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на эффективность вакцинации. Во время лечения иммунодепрессантами, включая Рапамун, вакцинация может быть менее эффективна. В период лечения препаратом Рапамун следует избегать применения живых вакцин.
У пациентов с нарушением функции печени следует тщательно контролировать уровень минимальной концентрации сиролимуса в крови. Учитывая удлиненный t1/2 препарата у этой категории пациентов после изменения дозы или приема нагрузочной дозы препарата Рапамун контроль концентрации сиролимуса в крови необходимо проводить до достижения ее стабильного уровня . У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется снижение поддерживающей дозы на половину, что определяется уменьшением клиренса.
Снижение устойчивости к инфекциям и предрасположенность к развитию лимфомы и других злокачественных заболеваний, в особенности кожи, может быть следствием угнетения иммунной системы.
Необходимо принимать меры предосторожности, обычные для пациентов с повышенным риском рака кожи: ограничивать воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения с помощью защитной одежды и использования кремов с высоким солнцезащитным эффектом.
В результате чрезмерного угнетения иммунной системы возможно повышение восприимчивости к инфекциям, в том числе к инфекциям, вызываемым условно патогенными микроорганизмами, вероятные последствия которых, сепсис и летальный исход, отмечены в разделе «Побочное действие».
В числе данных состояний нефропатия, ассоциированная с ВК вирусом и прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с JC вирусом. Эти инфекции часто связаны с высокой иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к тяжелым или летальным состояниям. Врачи должны иметь это в виду при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с пониженным иммунитетом и нарушением функции почек или неврологическими симптомами.
Поскольку безопасность и эффективность препарата Рапамун, в качестве иммунодепрессивной терапии пациентов с печеночными и легочными трансплантатами, не установлена, препарат не рекомендуется применять у данных групп пациентов.
В клиническом исследовании применение сиролимуса в комбинации с такролимусом у пациентов с трансплантированной de novo печенью в некоторых случаях было связано с повышенной смертностью и потерей трансплантата. У многих из этих пациентов обнаруживались признаки инфекционного процесса незадолго до летального исхода.
В том же исследовании, а также в другом исследовании с участием пациентов с трансплантированной de novo печенью применение сиролимуса совместно с циклоспорином или такролимусом сопровождалось повышением частоты тромбоза печеночной артерии, в большинстве случаев приводившего к потере функции трансплантата или летальному исходу. Случаи тромбоза печеночной артерии наблюдались в течение 30 дней после трансплантации.
Сообщалось о нарушении или замедлении заживления ран у больных на фоне приема препарата Рапамун, особенно часто у пациентов, индекс массы тела которых превышает 30 кг/м2 (лимфоцеле, расхождение краев раны).
Имеются сообщения о расхождении краев бронхиального анастомоза у пациентов с трансплантированными de novo легкими, в большинстве случаев с летальным исходом, при применении сиролимуса в составе иммунодепрессивной терапии.
У пациентов, получавших Рапамун) описаны случаи задержки жидкости, в частности, периферические отеки, застой лимфы, плевральный выпот и экссудативный перикардит (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).
При применении сиролимуса отмечались аллергические реакции, такие, как анафилактические/ анафилактоидные реакции, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек и васкулит.
Рапамун в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержит сахарозу и лактозу. Перед применением препарата пациентам, у которых в анамнезе отмечается недостаточность сахаразы, лактазы и изомальтазы, непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы и галактозы, непереносимость галактозы (например, галактоземия), следует оценить соотношение риск/польза и, при необходимости, заменить Рапамун таблетки на Рапамун раствор для приема внутрь.
Одновременное применение препарата Рапамун с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) приводило к развитию реакций по типу ангионевротического отека. Повышенный уровень сиролимуса (при одновременном применении ингибиторов АПФ или без их применения) может также усиливать ангионевротический отек . В некоторых случаях ангионевротический отек разрешался после прекращения применения Рапамуна или снижения дозы препарата. Имеются сообщения о случаях пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii у пациентов, не получавших антимикробной профилактики. В связи с этим, в течение первых 12 месяцев после трансплантации необходимо проводить антимикробную профилактику, направленную против Pneumocystis carinii.
В течение 3 месяцев после трансплантации целесообразна профилактика цитомегаловирусной инфекции.
Применение препарата Рапамун у больных после пересадки почки сопровождалось повышением концентрации холестерина и триглицеридов в сыворотке, в некоторых случаях требовавшим медикаментозной коррекции. Пациенты, получающие Рапамун, нуждаются в контроле с целью выявления возможной гиперлипидемии. В случае если гиперлипидемия установлена, следует принять соответствующие меры, включающие диету, физические упражнения и прием препаратов, снижающих концентрацию холестерина. Перед применением иммунодепрессантов, включая Рапамун, а также при решении вопроса о продолжении лечения препаратом Рапамун пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией необходимо оценить соотношение риска и пользы данного вида терапии.
У пациентов с задержкой функции трансплантата, применение сиролимуса может отсрочить восстановление функции почек.
Отмечена хорошая переносимость препарата Рапамун в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы и/или фибратами. В период лечения препаратом Рапамун в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы или фибратами необходимо наблюдать за пациентами в связи с возможным развитием рабдомиолиза и других побочных эффектов, описанных в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.
При совместном применении препарата Рапамун и циклоспорина необходимо осуществлять мониторинг состояния пациента на предмет развития рабдомиолиза и нарушения функции почек. Необходимо иметь в виду, что для пациентов с повышенной концентрацией креатинина в сыворотке крови потребуется коррекция схемы лечения иммунодепрессантами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с другими лекарственными средствами, неблагоприятно влияющими на функцию почек.
У пациентов, получавших терапию препаратом Рапамун и циклоспорином больше 3 месяцев, отмечались более высокие концентрации креатинина в сыворотке и более низкий уровень клубочковой фильтрации, по сравнению с пациентами контрольной группы, получавшими циклоспорин и плацебо или циклоспорин и азатиоприн. У пациентов после успешной отмены циклоспорина отмечалась более низкая концентрация креатинина в сыворотке и более высокий уровень клубочковой фильтрации, а также меньшая частота развития злокачественных опухолей по сравнению с пациентами, продолжавшими получать циклоспорин. До получения дополнительных клинических данных не рекомендуется совместное применение циклоспорина и препарата Рапамун в качестве поддерживающей терапии.
У пациентов с задержкой функции трансплантата Рапамун может приводить к задержке восстановления почечной функции.
Кроме того, почечную функцию следует тщательно контролировать при одновременном применении препарата Рапамун и такролимуса. У пациентов с повышенной концентрацией креатинина в плазме крови следует соответственно скорректировать иммуносупрессивную терапию, включая отмену терапии препаратом Рапамун и/или циклоспорином, и/или такролимусом.
Безопасность и эффективность применения препарата Рапамун при первичном применении без ингибиторов кальциневрина не изучена у пациентов с трансплантированной почкой. В двух мультицентровых клинических исследованиях у пациентов с трансплантированной de novo почкой, получающих лечение препаратом Рапамун, микофенолатом мофетила, глюкокортикостероидами и антагонистами рецепторов IL-2, отмечается значительно более высокая частота случаев острого отторжения трансплантата и более высокая частота летальных исходов, по сравнению с пациентами, получающими ингибиторы кальциневрина, микофенолат мофетила, глюкокортикостероидами и антагонистами рецепторов IL-2. С точки зрения влияния на почечную функцию не было отмечено видимого улучшения при первичной терапии препаратом Рапамун без одновременного применения ингибиторов кальциневрина. Следует учитывать, что в одном из двух исследований применяли сокращенный курс терапии даклизумаба.
Рекомендуется осуществлять периодический контроль уровня экскреции белков в моче. В клинических исследованиях отмечали повышение концентрации белка в моче после перевода пациентов с кальциневрина на препарат Рапамун. Обычно такое повышение отмечалось в течение 6-24 месяцев после изменения терапии по сравнению с пациентами, которые продолжали терапию ингибиторами кальциневрина. Нефротический синдром был выявлен у 2% пациентов в клинических исследованиях. Безопасность и эффективность перевода пациентов с ингибиторов кальциневрина на препарат Рапамун не были установлены. Одновременное применение препарата Рапамун с ингибиторами кальциневрина может повысить риск кальциневрин-индуцированного гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры.
Лекарственные взаимодействия
Совместное применение сиролимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицина, рифабутина) не рекомендуется. Сообщалось о повышении концентрации сиролимуса в крови при совместном применении с каннабидиолом. Следует соблюдать осторожность при совместном применении каннабидиола и препарата Рапамун, тщательно контролировать концентрацию сиролимуса в крови и нежелательные явления, свидетельствующие о токсичности сиролимуса .

Сиролимус ингибирует активацию Т-лимфоцитов за счет блокирования кальций- опосредованной и кальций-независимой внутриклеточной передачи сигнала. Данные исследований свидетельствуют о том, что механизм действия сиролимуса отличается от механизма действия циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Согласно экспериментальным данным сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком - иммунофилином (FK-связывающим белком-12 - FKPB-12), комплекс FKPB-12- сиролимус подавляет активацию киназы «мишени рапамицина млекопитающих» (mTOR- mammalian Target of Rapamycin) и имеет принципиальное значение для развития клеточного цикла. Ингибирование mTOR приводит к блокаде нескольких специфичных путей, по которым происходит передача сигнала. В итоге подавляется активация лимфоцитов, приводящая к иммунодепрессии.
Лимфангиолейомиоматоз включает инфильтрацию легочной ткани клетками подобными гладким миоцитам (LAM клетки), которые содержат инактивирующие мутации гена туберозного склерозного комплекса (TSC). Потеря функции TSC гена активирует mTOR путь, приводящий к пролиферации клеток и выделению лимфангиогенетического фактора роста. Сиролимус ингибирует mTOR путь и, таким образом, пролиферацию LАМ клеток.

Рапамун предназначен только для приема внутрь.
Не рекомендуется нарушать целостность таблеток перед их проглатыванием в связи с тем, что биодоступность препарата после раздавливания, разжевывания или разламывания таблеток не изучалась.
Пациенты, не способные принимать препарат Рапамунв виде таблеток, должны получать его в виде раствора для приема внутрь.
Рапамун нужно постоянно принимать либо одновременно с приемом пищи, либо между приемами пищи.
Профилактика отторжения органов при трансплантации почки
Рапамун должен назначаться только врачами, имеющими опыт иммуносупрессивной терапии и лечения пациентов при трансплантации органов. Терапия должна проводиться в специально оборудованных учреждениях, укомплектованных соответствующими лабораторными и вспомогательными медицинскими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен иметь полную информацию, необходимую для наблюдения за пациентом.
Рекомендуется принимать препарат Рапамун через 4 часа после приема микроэмульсии циклоспорина.
Взрослые
Начальная терапия (в течение 2-3 месяцев после трансплантации): при обычном режиме приема, как можно скорее после трансплантации, внутрь однократно применяют нагрузочную дозу препарата Рапамун, равную 6 мг, с последующим применением дозы в 2 мг один раз в день. Впоследствии дозу препарата Рапамун подбирают индивидуально таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 4 до 12 нг/мл (хроматографический метод). Лечение препаратом Рапамун продолжают на фоне одновременного постепенного снижения дозы глюкокортикостероидов и микроэмульсии циклоспорина.
В течение первых 2-3 месяцев после трансплантации минимальные концентрации циклоспорина рекомендуется поддерживать в пределах 150-400 нг/мл (иммунный метод определения концентрации).
Поддерживающая терапия: через 4-8 недель после начала лечения циклоспорином его дозу следует постепенно снижать вплоть до полной отмены препарата, а дозу препарата Рапамун подбирать таким образом, чтобы минимальные концентрации в крови составляли от 12 до 20 нг/мл (хроматографический метод). Рапамун следует принимать вместе с глюкокортикостероидами. Пациентам, у которых отмена циклоспорина оказалась неудачной либо невозможна, длительность совместной терапии циклоспорином и препаратом Рапамун не должна составлять более 3 месяцев. В клинически оправданных ситуациях таким пациентам следует отменить Рапамун и назначить альтернативный режим иммунодепрессии.
Отмена циклоспорина не изучалась у пациентов с острым отторжением трансплантата III степени по классификации Bnaff 93 или у пациентов с сосудистым отторжением развившихся до отмены циклоспорина. Также отмена циклоспорина не изучалась у пациентов, находящихся на диализе или у которых креатинин в плазме крови > 4,5 мг/дл, у пациентов негроидной расы, при повторной трансплантации почки, при трансплантации нескольких органов или у пациентов с высоким титром панель-реактивных антител. Данных для применения сиролимуса у пациентов негроидной расы недостаточно.
Пожилые пациенты (старше 65 лет):
Опыт применения препарата Рапамун у пациентов старше 65 лет недостаточен, чтобы определить, существуют ли различия в ответе на терапию между пациентами данной возрастной группы и более молодыми. У 35 пациентов старше 65 лет после пересадки почки минимальные концентрации сиролимуса не отличались от соответствующих концентраций у 822 пациентов от 18 до 65 лет. Результаты, полученные при применении препарата Рапамун внутрь у 12 пациентов в возрасте старше 65 лет после трансплантации почек, также соответствовали результатам, полученным для взрослых пациентов (n=167) в возрасте от 18 до 65 лет.
Применение у пациентов с нарушениями функций почек: нет необходимости в изменении дозы у пациентов с нарушениями функции почек.
Применение у пациентов с нарушениями функций печени: при тяжелой печеночной недостаточности поддерживающую дозу препарата Рапамун рекомендуется уменьшить примерно в два раза в связи с замедленным клиренсом препарата. Нагрузочную дозу изменять не следует.
После изменения дозы или приема нагрузочной дозы препарата Рапамун у больных тяжелой печеночной недостаточностью, в связи с замедлением достижения равновесного состояния контроль концентрации препарата в крови необходимо проводить каждые 5-7 дней до тех пор, пока 3 последовательные определения концентрации сиролимуса не подтвердят достижения стабильного уровня.
Применение у пациентов с лимфангиолейомиоматозом
Начальная доза препарата Рапамун для пациентов с лимфангиолейомиоматозом - 2 мг в день. Минимальную концентрацию сиролимуса в цельной крови измеряют на 10-20 день, с последующей коррекцией дозы препарата для поддержания концентрации в диапазоне 5-15 нг/мл.
Для большинства пациентов корректировка дозы может осуществляться на основе следующей формулы: новая доза препарата Рапамун = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Частая коррекция дозы препарата Рапамун, не основанная на равновесной концентрации препарата, может привести к передозировке или назначению недостаточной дозы в связи с длительным периодом полувыведения сиролимуса.
После корректировки поддерживающей дозы препарата Рапамун пациент должен принимать эту дозу, по крайней мере, 7-14 дней, прежде чем будет проведена следующая коррекция дозы на основании контроля концентрации препарата в крови. При достижении стабильной дозы контроль концентрации препарата в крови должен проводиться, по крайней мере, каждые три месяца.
Мониторинг терапевтической концентрации лекарственного средства: у большинства пациентов, получавших 2 мг препарата Рапамун через 4 часа после циклоспорина, минимальные концентрации сиролимуса в крови соответствовали заданному интервалу от 4 до 12 нг/мл (по данным хроматографического анализа).
Оптимальная терапия требует мониторинга терапевтической концентрации лекарственного средства у всех пациентов. Концентрацию сиролимуса в крови необходимо контролировать особенно тщательно у следующих групп пациентов: (1) пациенты с нарушением функции печени; (2) в период одновременного применения индукторов или ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-gp, а также после окончания их приема ; и/или (3) в случае резкого снижения дозы или отмены циклоспорина, поскольку для этих групп пациентов с наибольшей вероятностью потребуется коррекция дозы.
Для того чтобы минимизировать колебания концентрации сиролимуса, Рапамун следует принимать через постоянные интервалы времени по отношению к циклоспорину, а именно через 4 часа после приема циклоспорина. В оптимальном случае подбор дозы Рапамуна должен быть основан на более, чем однократном измерении минимальной концентрации, выполненном не ранее, чем через 5 дней после последнего изменения дозы. После начала лечения раствором препарата Рапамун пациент может продолжить терапию препаратом Рапамун в таблетках при точном сохранении дозы. После перевода пациента на другую лекарственную форму или другой режим дозирования рекомендуется измерять минимальную концентрацию сиролимуса в течение 1-2 недель.
После отмены циклоспорина рекомендуется поддерживать минимальную концентрацию сиролимуса в крови на уровне 12-20 нг/мл (хроматографический метод). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, поэтому если доза препарата Рапамунне будет увеличена, концентрации сиролимуса после отмены циклоспорина снизятся. В среднем, доза препарата Рапамун должна быть в 4 раза выше с учетом отсутствия фармакокинетического взаимодействия (2-кратное повышение) и повышенной потребности в иммунодепрессии в отсутствие циклоспорина (2-кратное повышение). Скорость повышения дозы препарата Рапамундолжна соответствовать скорости выведения циклоспорина после его отмены.
При необходимости коррекции дозы при поддерживающей терапии (после отмены циклоспорина), ее можно провести у большинства пациентов по следующей формуле: новая доза препарата Рапамун = текущая доза х (желаемая концентрация/текущая концентрация). Нагрузочную дозу следует применять в дополнение к поддерживающей дозе, если требуется значительно увеличить минимальную концентрацию сиролимуса: нагрузочная доза препарата Рапамун = 3 х (новая поддерживающая доза - текущая поддерживающая доза). Максимальная дневная доза препарата Рапамун не должна превышать 40 мг. Если рассчитанная дневная доза превышает 40 мг из-за нагрузочной дозы, нагрузочную дозу следует принимать дольше 2 дней. Определение минимальной концентрации сиролимуса следует осуществлять, по крайней мере, через 3-4 дня после применения нагрузочной дозы.
Расчет 24-часовой минимальной концентрации сиролимуса основан на результатах хроматографических методов. Для измерения концентраций сиролимуса в крови использовали различные подходы. В настоящее время концентрации сиролимуса в крови измеряются как хроматографическими, так и иммуноферментными методами. Величины концентраций, полученные этими методами, не взаимозаменяемы. Используя иммуноферментные системы, следует всегда следовать рекомендациям производителя, чтобы скоррелировать полученные значения с таковыми, полученными стандартными хроматографическими методами. Все концентрации сиролимуса, приведенные в данном документе, были измерены методами хроматографии или пересчитаны в соответствующие эквивалентные величины. Для определения желаемой минимальной концентрации сиролимуса следует проводить корректировку в соответствии с используемыми методами.
Мониторинг терапевтических концентраций лекарственного средства не должен являться единственным ориентиром при подборе дозы сиролимуса. Особое внимание следует уделять клиническим симптомам, результатам гистологического исследования и лабораторным данным.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

В настоящее время информация о случаях передозировки минимальна. У одного пациента, принявшего 150 мг препарата Рапамун, наблюдалась фибрилляция предсердий. В целом проявления передозировки совпадают с дозозависимыми побочными явлениями, связанными с фармакологическим действием препарата, перечисленными в разделе «Побочное действие».
В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическое лечение. Учитывая малую растворимость сиролимуса в воде и высокий уровень связывания с эритроцитами и белками, предполагается, что Рапамун не может быть в значимых количествах удален из организма с помощью диализа.

1. Побочные действия, наблюдавшиеся при профилактике отторжения трансплантата после трансплантации почки.
Из побочных явлений наиболее часто (у > 10% пациентов) встречались: тромбоцитопения, анемия, пирексия, повышение артериального давления, гипокалиемия, гипофосфатемия, инфекции мочевыводящего тракта, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипертриглицеридемия, боль в животе, лимфоцеле, периферические отеки, артралгия. акне, боль различной локализации, запор, диарея, тошнота, головная боль и повышение концентрации креатинина в плазме крови и лактатдегидрогеназы.
Частота проявления любого побочного эффекта может повышаться при увеличении минимальной концентрации сиролимуса в крови.
В приведенной ниже таблице указаны побочные явления, выявленные в ходе клинических исследований, а также зарегистрированные после выхода препарата на рынок. Перечисленные побочные явления классифицированы в соответствии с органами и системами и частотой проявления и представлены в таблице в порядке уменьшения тяжести заболевания. В этот список включены лишь те побочные явления, которые, по крайней мере, предположительно могут быть обусловлены терапией препаратом Рапамун. Большинство пациентов получали комбинированную иммунодепрессивную терапию, в состав которой входил Рапамун и другие иммунодепрессанты.
Частота реакций распределена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень частые (≥ 10%), частые (≥ 1% и < 10%), нечастые (≥ 0,1% и < 1%), редкие (≥ 0,01% и < 0,1%), очень редкие (<0,01%), неизвестно - невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые - пневмония, грибковые, вирусные и бактериальные инфекции. Herpes simplex, инфекции мочевыводящих путей; нечастые - инфекции, вызванные микобактериями (включая туберкулез), инфекции, вызванные вирусом Эпштейна-Барр, энтероколит, вызванный Clostridium difficile; частые - сепсис, пиелонефрит, цитомегаловирусные инфекции, Herpes zoster.
Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): частые - рак кожи, сквамозноклеточная карцинома, базальноклеточная карцинома; нечастые - лимфома/посттрансплантационные лимфопролиферативные нарушения, меланома; неизвестно - нейроэндокринная карцинома кожи.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень частые - тромбоцитопения, анемия, лейкопения; частые - гемолитико-уремический синдром, нейтропения; нечастые - панцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.
Нарушения со стороны иммунной системы: частые реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек, анафилактические и анафилактоидные реакции); нечастые - эксфолиативный дерматит; редкие - аллергический васкулит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень частые - гиперлипидемия (включая гиперхолестеринемию), гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гипергликемия, сахарный диабет, задержка жидкости.
Нарушения со стороны нервной системы: очень частые - головная боль; неизвестно - синдром задней обратимой энцефалопатии*.
Нарушения со стороны сердца: очень частые - тахикардия; частые - перикардиальный выпот (включая гемодинамически значимые выпоты у детей и взрослых).
Нарушения со стороны сосудов: очень частые - лимфоцеле, повышение артериального давления; частые - венозный тромбоз (включая тромбоз глубоких вен); нечастые - застой лимфы.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые - пневмонит, плевральный выпот, носовое кровотечение, легочная эмболия; нечастые - легочное кровотечение; редкие - альвеолярный протеиноз легких.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые - боль в животе, диарея, запор, тошнота; частые - панкреатит, стоматит, асцит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно - печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые - сыпь, акне; нечастые - эксфолиативный дерматит.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень частые - артралгия; частые - остеонекроз.
Нарушения со стороны ночек и мочевыводящих путей: очень частые - протеинурия; нечастые - нефротический синдром, очаговый сегментарный гломерулосклероз.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень частые - нарушения менструального цикла (включая аменорею и меноррагию); частые - кисты яичников.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень частые - периферические отеки, пирексия, боль различной локализации, замедленное заживление ран, отеки.
Лабораторные и инструментальные данные: очень частые - повышение активности лактатдегидрогеназы, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.
* побочные реакции, наблюдавшиеся при постмаркетинговом применении препарата. Иммунодепрессия повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований кожи .
Опубликованы данные о гепатотоксичности препарата Рапамун. Риск гепатотоксичности может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови. Имеются сообщения о редких случаях некроза печени с летальным исходом при превышении минимальной концентрации сиролимуса в крови.
Отмечались случаи интерстициальных заболеваний легких (в том числе, пневмонит и, нечасто, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией и фиброз легких), в некоторых случаях с летальным исходом при неидентифицированном возбудителе, у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию, включая Рапамун. В некоторых случаях отмена препарата Рапамун или снижение дозы приводили к устранению интерстициального легочного процесса. Риск заболевания может возрастать по мере повышения минимальной концентрации сиролимуса в крови.
Описаны случаи замедленного заживления ран после трансплантации, включая расхождение фасций, послеоперационные грыжи и разрыв анастомозов.
У некоторых больных на фоне лечения препаратом Рапамун наблюдалось обратимое нарушение функциональной активности спермы.
У пациентов с замедленной функцией трансплантата прием сиролимуса может привести к замедлению восстановления функции почек.
В подгруппе пациентов с исходно сниженной скоростью клубочковой фильтрации (< 40 мл/мин), а также у пациентов после трансплантации почки при переводе с терапии ингибиторами кальциневрина на сиролимус частота серьезных нежелательных явлений на фоне приема препарата Рапамун была выше (включая пневмонию, реакцию острого отторжения трансплантата, гибель трансплантата и летальный исход).
Сообщалось о случаях развития кист яичников и нарушений менструального цикла (включая аменорею и меноррагию). Пациенты с кистами яичников, сопровождающимися клиническими симптомами, подлежат дополнительному обследованию. Частота развития кист может быть выше во время пременопаузы, чем в постменопаузе. В некоторых случаях эти нарушения разрешались после отмены терапии препаратом Рапамун.
Имеются сообщения о случаях нефропатии, ассоциированной с ВК вирусом и прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC вирусом, у пациентов, получавших иммунодепрессанты, в том числе Рапамун. Так как это данные, полученные в пострегистрационном периоде, точной информации о частоте развития этих реакций нет.
В исследовании, оценивающем безопасность и эффективность перехода с терапии такролимусом на Рапамун через 3-5 месяцев после пересадки почки, наблюдались более высокая частота острого отторжения трансплантата и впервые выявленного сахарного диабета после перехода на терапию препаратом Рапамун.
2. Побочные действия, наблюдавшиеся у пациентов с лимфангиолейомиоматозом.
Безопасность препарата оценивалась в контролируемом исследовании с участием 89 пациентов с лимфангиолейомиоматозом, 46 из которых получали Рапамун Побочные действия, наблюдавшиеся в этом исследовании, соответствовали выявленным ранее побочным эффектам при применении и согласовывались с известным профилем безопасности препарата для показания профилактика отторжения трансплантата после проведения трансплантации почки. Дополнительно наблюдалось уменьшение веса, с большей частотой у пациентов, получавших Рапамун, чем плацебо. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥ 20% в группе пациентов, получавших Рапамун, чаще, чем в группе плацебо, включали: стоматит, диарея, боль в животе, тошнота, назофарингит, акне, боль в груди, периферические отеки, инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, головокружение, боль в мышцах, гиперхолестеринемия.

Каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит:
Плацебо-ядро таблетки спрессованное: лактозы моногидрат - 86,4 мг; макрогол-8000 – 28,8 мг; магния стеарат - 0,600 мг; тальк - 4,20 мг;
Слой шеллака: макрогол-20000 - 0,300 мг; глицерил моноолеат (60%) - 0,150 мг; глазурь фармацевтическая (шеллака раствор № 4) - 5,62 мг (в пересчете на сухое вещество - 1,956 мг); кальция сульфат - 10,7 мг;
Слой инертного наполнителя: целлюлоза микрокристаллическая (тип PH-101) - 7,32 мг; сахароза - 97,6 мг; титана диоксид - 0,100 мг;
Слой активного наполнителя: сиролимуса наносистема дисперсная 150 мг/г (сиролимус 100% (активное вещество) - 1,0 мг; полоксамер-188 - 0,5 мг; сахароза - 97,25 мг; целлюлоза микрокристаллическая (тип РН-101)-0,7 мг; повидон-К29-32 - 0,5 мг; альфа-токоферола ацетат - 0,05 мг;
Оболочка окрашенная: сахароза - 19,0 мг; титана диоксид - 0,923 мг; повидон-К29-32 - 0,077 мг;
Полировка: воск карнаубский - 0,079 мг;
Чернила красные - Опакод S-1-15095 [шеллака раствор ~ 45% (содержит 20% сложных эфиров) в этаноле, краситель железа оксид красный (Е172), изопропиловый спирт, бутанол, пропиленгликоль, аммиак водный, симетикон] - 0,200 мг.

В стенке кишечника и печени сиролимус подвергается экстенсивному метаболизму под действием изофермента CYP3A4. Кроме того, сиролимус является субстратом для локализованного в тонком кишечнике P-gp, осуществляющего выведение многих лекарственных средств. Поэтому вещества, воздействующие на эти белки, могут влиять на всасывание сиролимуса и его последующее выведение. Ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) снижают метаболизм сиролимуса, что приводит к повышению его концентрации. Индукторы изофермента CYP3A4 и P-gp (рифампицин или рифабутин) усиливают метаболизм сиролимуса, снижая его концентрацию. Не рекомендуется применять сиролимус одновременно с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp.
Циклоспорин (субстрат и ингибитор изоферменга CYP3A4 и P-gp): циклоспорин значительно повышает скорость и степень всасывания сиролимуса. Одновременный прием препарата Рапамун в дозе 5 мг, затем 5 мг через 2 часа и 10 мг через 4 часа после применения 300 мг микроэмульсии циклоспорина приводил к увеличению AUC сиролимуса приблизительно до 183%, 141% и 80%, соответственно. Эффект действия циклоспорина проявился и в увеличении Сmах и tmax сиролимуса. Если сиролимус принимался за 2 часа до применения микроэмульсии циклоспорина, не отмечалось никакого влияния на AUC и Сmах сиролимуса. У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу сиролимуса одновременно с циклоспорином (микроэмульсией) или с 4 часовым интервалом, фармакокинетика циклоспорина не изменялась. Рекомендуется применять Рапамун через 4 часа после приема микроэмульсии циклоспорина.
Рифампицин (индуктор изофермента CYP3A4 и P-gp): многократный прием рифампицина (600 мг один раз в сутки в течение 14 дней) снижал концентрацию сиролимуса в крови после однократного приема 20 мг препарата Рапамун в виде раствора для приема внутрь. Рифампицин увеличивал клиренс сиролимуса приблизительно в 5,5 раз и уменьшал AUC сиролимуса и Сmах, приблизительно на 82 и 71%, соответственно. Не рекомендуется применять сиролимус одновременно с рифампицином.
Кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp): повторный прием кетоконазола значительно изменял скорость, степень всасывания и воздействие сиролимуса: о чем свидетельствовало 4,4-, 1,4- и 10,9-кратное увеличение, соответственно, Сmах, tmax и AUC. Не рекомендуется применять сиролимус одновременно с кетоконазолом.
Вориконазол (ингибитор изофермента CYP3A4): при одновременном применении здоровым добровольцам сиролимуса (2 мг однократно) и вориконазола (внутрь по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 100 мг каждые 12 часов в течение 8 дней) отмечалось в среднем 7-кратное повышение Сmах и 11-кратное увеличение AUC сиролимуса. Не рекомендуется применять сиролимус одновременно с вориконазолом.
Дилтиазем (субстрат и ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp): при одновременном приеме 10 мг препарата Рапамун в форме раствора для приема внутрь и 120 мг дилтиазема биодоступность сиролимуса значительно повышалась. Сmах, tmax и AUC сиролимуса увеличивались, соответственно, в 1,4, 1,3 и 1,6 раз. Сиролимус не изменял фармакокинетику дилтиазема и его метаболитов - дезацетилдилтиазема и десметилдилтиазема. При применении дилтиазема необходимо контролировать концентрацию сиролимуса в крови и при необходимости корректировать дозу препарата.
Верапамил (ингибитор изофермента CYP3A4): при применении многократных доз верапамила и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно изменялась. Сmах, tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно, в 2,3, 1,1 и 2,2 раза. Значения Сmах, и AUC S-(-) верапамила в плазме крови увеличивались в 1,5 раза, a tmax сокращалось на 24%. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и. при необходимости, снижать дозы обоих лекарственных средств.
Эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4): при применении повторных доз эритромицина и сиролимуса в форме раствора для приема внутрь скорость и степень всасывания обоих соединений значительно увеличивалась. Сmах, tmax и AUC сиролимуса в цельной крови увеличивались, соответственно, в 4,4, 1,4 и 4,2 раза. Сmах, tmax и AUC эритромицина в плазме крови увеличивались, соответственно, в 1,6, 1,3 и 1,7-раза. Необходимо контролировать концентрацию сиролимуса и, при необходимости, снижать дозы обоих препаратов.
Пероральные контрацептивы: не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между сиролимусом и 0,3 мг норгестрела/0,03 мг этинилэстрадиола. Хотя результаты исследования взаимодействия однократной дозы препарата Рапамун и перорального контрацептива свидетельствуют об отсутствии фармакокинетического взаимодействия, при длительном лечении препаратом Рапамун нельзя исключить возможных изменений фармакокинетики, которые могут отразиться на эффективности перорального контрацептива.
Каннабидиол: сообщалось о повышении концентрации сиролимуса в крови при совместном применении с каннабидиолом. Следует соблюдать осторожность при совместном применении каннабидиола и препарата Рапамун, тщательно контролировать концентрацию сиролимуса в крови и нежелательные явления, свидетельствующие о токсичности сиролимуса .
Другие возможные взаимодействия: умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4 могут снижать метаболизм сиролимуса и повышать концентрацию сиролимуса в крови (например, блокаторы «медленных» кальциевых каналов: никардипин; противогрибковые средства: клотримазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; антибиотики: тролеандомицин, телитромицин, кларитромицин; и другие вещества: бромокриптин, циметидин, даназол, летермовир, ингибиторы протеаз: ритонавир, индинавир, боцепревир и телапревир).
Индукторы изофермента CYP3A4 могут ускорять метаболизм сиролимуса и снижать концентрацию сиролимуса в крови (например, лекарственное растение Зверобой продырявленный - Hypericum perforatum; противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).
Хотя in vitro сиролимус ингибирует активность изоферментов микросомальной системы цитохрома Р450 у человека (изоферменты CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5), подавление активности этих изоферментов in vivo маловероятно, поскольку для этого концентрации сиролимуса должны быть значительно выше, чем у пациентов, получающих препарат в терапевтических дозах. Ингибиторы P-gp могут уменьшать высвобождение сиролимуса из клеток кишечника и способствовать повышению его концентрации в крови. Грейпфрутовый сок уменьшает метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3A4, и потенциально усиливает обратный транспорт из энтероцитов в полость тонкого кишечника, опосредованный P-gp и, следовательно, его не следует употреблять во время приема препарата Рапамун.
Фармакокинетическое взаимодействие может наблюдаться с желудочно-кишечными прокинетическими средствами, такими как цизаприд, метоклопрамид.
Не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия сиролимуса с ацикловиром, аторвастатином, дигоксином, глибенкламидом, метилпреднизолоном, нифедипином, преднизолоном и триметопримом/сульфаметоксазолом.
При одновременном применении препарата Рапамун с ингибиторами кальциневрина возможно повышение риска гемолитико-уремического синдрома/ тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии. индуцируемых ингибиторами кальциневрина.