Мавирет для детей гранулы п/о саше 50мг+20мг 28шт

Противовирусное средство

Лечение хронического гепатита С у детей с 3 до 12 лет с массой тела от 12 кг до 45 кг.

- Повышенная чувствительность к глекапревиру, пибрентасвиру или к любому из вспомогательных веществ. - Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства», «Особые указания». - Совместное применение со следующими препаратами: атазанавир, аторвастатин, симвастатин, дабигатрана этексилат, препараты, содержащие этинилэстрадиол, мощные индукторы Р-гликопротеина (P-gp) и CYP3A (рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, Фенитоин и примидон), , - Детский возраст до 3 лет или масса тела менее 12 кг. - Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

T=+(02-25)C

Реактивация вирусного гепатита В Во время или после лечения противовирусными препаратами прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В, которая в некоторых случаях приводила к смерти пациента. Перед началом терапии все пациенты должны проходить скрининг на ВГВ. Пациенты с сопутствующей инфекцией ВГВ/ВГС подвержены риску реактивации ВГВ, поэтому таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и вести с соблюдением современных рекомендаций. Нарушения функции печени Препарат Мавирет не рекомендуется пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) . Лекарственное взаимодействие Не рекомендуется одновременно применять препарат Мавирет с некоторыми лекарственными препаратами (подробности см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Применение у пациентов с сахарным диабетом У пациентов с сахарным диабетом после начала терапии противовирусными препаратами прямого действия может наблюдаться улучшение показателей уровня глюкозы в крови, что потенциально может привести к симптоматической гипогликемии. У пациентов с сахарным диабетом, начавших терапию противовирусными препаратами прямого действия, следует строго контролировать уровень глюкозы, особенно в течение первых 3 месяцев с начала терапии препаратом Мавирет, и при необходимости изменить схему лечения сахароснижающими препаратами. Врач, ответственный за лечение сахарного диабета у пациента, должен быть проинформирован о начале терапии противовирусными препаратами прямого действия. Лактоза В состав гранул препарата Мавирет входит лактоза. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот лекарственный препарат. Пропиленгликоль Мавирет содержит 4 мг пропиленгликоля в каждом саше.

Противовирусная активность Значения ЕС50 глекапревира и пибрентасвира против полноразмерных или гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из лабораторных штаммов, приведены в таблице 1. Таблица 1. Активность глекапревира и пибрентасвира против клеточных линий репликона ВГС генотипов 1- 6

Подтип ВГС	ЕС50 глекапревира, нМ	ЕС50 пибрентасвира, нМ
1а	0,85	0,0018
lb	0,94	0,0043
2а	2,2	0,0023
2b	4,6	0,0019
3а	1,9	0,0021
4а	2,8	0,0019
5а	Н/П	0,0014
6а	0,86	0,0028

Н/П - неприменимо. Активность глекапревира in vitro также изучали в ходе биохимической оценки, которая показала относительно низкие значения IC50 у различных генотипов. Значения EC50 глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов, приведены в таблице 2. Таблица 2. Активность глекапревира и пибрентасвира против гибридных репликонов, кодирующих NS3 или NS5A из клинических изолятов вируса ВГС генотипов 1- 6

Подтип ВГС	Глекапревир	Пибрентасвир
Количество клинических изолятов	Медиана ЕС50, нМ (диапазон)	Количество клинических изолятов	Медиана ЕС50, нМ (диапазон)
1а	11	0,08 (0,05-0,12)	11	0,0009 (0,0006-0,0017)
lb	9	0,29 (0,20-0,68)	8	0,0027 (0,0014-0,0035)
2а	4	1,6 (0,66-1,9)	6	0,0009 (0,0005-0,0019)
2b	4	2,2 (1,4-3,2)	11	0,0013 (0,0011-0,0019)
3а	2	2,3 (0,71-3,8)	14	0.0007 (0,0005-0,0017)
4а	6	0,41 (0,31-0,55)	8	0,0005 (0,0003-0,0013)
4b	Н/П	Н/П	3	0,0012 (0,0005-0,0018)
4d	3	0,17 (0,13-0,25)	7	0,0014 (0,0010-0,0018)
5а	1	0,12	1	0,0011
6а	Н/П	Н/П	3	0,0007 (0,0006-0,0010)
6е	Н/П	Н/П	1	0,0008
6р	Н/П	Н/П	1	0,0005

Н/П - неприменимо. Резистентность В культуре клеток Для репликонов был проведен фенотипический анализ аминокислотных замен в белках NS3 или NS5A, выделенных в культуре клеток или важных для класса ингибиторов. Замены, важные для класса ингибиторов протеазы ВГС, в положениях 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в белке NS3 не оказывают никакого влияния на активность глекапревира. Для генотипа 2 аминокислотные замены в NS3 в положении 168 не оказывают никакого влияния, в то время как некоторые замены в положении 168 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру до 55 раз (генотипы 1, 3, 4) или снижение чувствительности более чем в 100 раз (генотип 6). Некоторые замены в положении 156 вызывают снижение чувствительности к глекапревиру более чем в 100 раз (генотипы 1-4). Аминокислотные замены в положении 80 не снижают чувствительность к глекапревиру, кроме замены в аминокислоте Q80R в генотипе 3а, которая снижает чувствительность к глекапревиру в 21 раз. Единичные замены, важные для класса ингибиторов протеазы NS5A, в положениях 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A в генотипах 1-6 не оказывают никакого влияния на активность пибрентасвира. Например, в генотипе 3а аминокислотные замены А30К или Y93H не влияют на активность пибрентасвира. Некоторые комбинации замен в генотипах 1а и 3а (включая A30K+Y93H в генотипе 3а) демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. В репликоне генотипа 3b присутствие встречающихся в природе полиморфизмов К30 и М31 в белке NS5A снижало чувствительность к пибрентасвиру в 24 раза по сравнению с активностью пибрентасвира в репликоне генотипа 3а. Данные клинических исследований Исследования у пациентов, ранее не получавших лечения, а также взрослых патентов, получавших пегинферон (пегИФН), рибавирин (РБВ) и (или) софосбувир, с циррозом печени или без него У 22 из приблизительно 2300 взрослых пациентов, принимавших препарат Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель в рамках клинических регистрационных исследований II и III фазы, была зарегистрирована вирусологическая неудача (2 инфицированы генотипом 1,2 - генотипом 2, 18 - генотипом 3). Из двух пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, у одного наблюдались возникшие в ходе лечения замены A156V в NS3 и Q30R/L31M/H58D в NS5A, а у второго - замена Q30R/H58D (в то время как замена Y93N наблюдалась на исходном уровне и после лечения) в NS5A. У двух пациентов, инфицированных вирусом генотипа 2, не наблюдались замены в NS3 или NS5A, возникшие в ходе лечения (полиморфизм М31 в NS5A присутствовал до начала лечения и после лечения у обоих пациентов). Среди 18 пациентов, инфицированных вирусом генотипа 3, получавших лечение препаратом Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, у 11 пациентов наблюдались замены Y56H/N, Q80K/R, A156G или Q168L/R в белке NS3, возникшие в ходе лечения. Замены A166S или Q168R присутствовали до начала лечения и после лечения у 5 пациентов. Возникшие в ходе лечения замены M28G, A30G/K, L31F, Р58Т или Y93H в NS5A наблюдались у 16 пациентов, а у 13 пациентов на исходном уровне и после лечения имелись замены А30К (n = 9) или Y93H (n = 5). Исследования с участием взрослых пациентов с компенсированным циррозом печени или без него, ранее получавших лечение ингибиторами протеазы NS3/4A или NS5A У 10 из 113 пациентов, получавших препарат Мавирет в течение 12 или 16 недель в рамках исследования MAGELLAN-1, была зарегистрирована вирусологическая неудача. Среди 10 пациентов, инфицированных вирусом генотипа 1, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, возникшие в ходе лечения замены V36A/M, R155K/T, A156G/T/V или D168A/T в NS3 наблюдались у 7 пациентов. У 5 из 10 пациентов были выявлены комбинации V36M, Y56H, R155K/T или D168A/E в NS3 на исходном уровне и после лечения. У всех пациентов, инфицированных генотипом 1, у которых была зарегистрирована вирусологическая неудача, в NS5A наблюдалась одна или более аминокислотная замена L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K7L/R, L31M, делеция Р32, H58C/D или Y93H. Кроме того, у 7 пациентов на момент вирусологической неудачи наблюдались дополнительные замены M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D или Y93H в NS5A, возникшие в ходе лечения. У 13 из 177 пациентов с хронической ВГС-инфекцией генотипа 1 , которые имели опыт лечения ингибитором NS5A + софосбувир, получавших Мавирет в исследовании В16-439 в течение 12 или 16 недель, выявлена вирусологическая неудача. Все вирусологические неудачи были связаны с инфекциями генотипа 1а: 9 из 13 пациентов, получавших Мавирет в течение 12 недель, и 4 из 13 пациентов, получавших Мавирет в течение 16 недель. Среди 13 вирусологических неудач, связанных с проводимым лечением замены NS3 были выявлены у 4 пациентов: A156V (n=2) или R155W + A156G (n=2); 3 из этих 4-х пациентов также имели мутации Q80K до лечения и на момент вирусологической неудачи. 12 из 13 пациентов с вирусологическими неудачами исходно имели один или несколько полиморфизмов NS5A, обнаруженных в сигнатурных положениях аминокислот (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q или Y93H/N), и у 10 из 13 развились дополнительные замены NS5A (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=l), L31M/V (n=2), P32del (n=l), H58D (n=4), E62D (n=1)) на момент неэффективности лечения. Влияние исходного полиморфизма аминокислот вируса гепатита С на терапевтический ответ Был проведен сводный анализ данных для пациентов, ранее не получавших лечения, а также для пациентов, принимавших пегилированный интерферон, рибавирин и (или) софосбувир, получавших лечение препаратом Мавирет в рамках клинических исследований II и III фазы, с целью изучения связи между исходным полиморфизмом и исходом лечения и описания замен, обнаруженных после вирусологической неудачи. Исходный полиморфизм по отношению к подтип-специфической эталонной последовательности в положениях аминокислот 155, 156 и 168 в NS3 и 24, 28, 30, 31, 58, 92 и 93 в NS5A оценивали при пороге чувствительности 15 % с помощью секвенирования нового поколения. Исходный полиморфизм в NS3 был обнаружен у 1,1% (9/845), 0,8 % (3/398), 1,6 % (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) и 2,9% (1/34) пациентов, инфицированных ВГС 1, 2, 3, 4, 5 и 6-го генотипа соответственно. Исходный полиморфизм в NS5A был обнаружен у 26,8% (225/841), 79,8 % (331/415), 22,1 % (136/615), 49,7 % (80/161), 12,9 % (4/31) и 54,1 % (20/37) пациентов, инфицированных вирусом гепатита С 1,2, 3, 4, 5 и 6-го генотипа соответственно. Генотипы 1, 2, 4, 5 и 6: исходные полиморфизмы в 1, 2, 4, 5 и 6-м генотипе не оказывали влияния на исход лечения. Генотип 3: у пациентов, которые получали препарат в рекомендованном режиме (n = 313), наличие исходных полиморфизмов в NS5A (включая Y93H) или NS3 не оказывало значимого влияния на исходы лечения. Все пациенты (15/15) с исходными мутациями Y93H и 77 % пациентов (17/22) с исходными мутациями А30К в NS5A достигли УВ012. Распространенность исходных мутаций А30К и Y93H составила 7,0 % и 4,8 % соответственно. Возможность оценки влияния исходных полиморфизмов в NS5A была ограничена у пациентов, ранее не получавших лечения с циррозом печени и пациентов, ранее получавших лечение, в связи с низкой распространенностью А30К (3,0 %, 4/132) или Y93H (3,8 %, 5/132). Перекрестная резистентность Данные in vitro указывают на то, что при большинстве связанных с резистентностью замен в NS5A в позициях аминокислот 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93, обеспечивающих резистентность к омбитасвиру, даклатасвиру, ледипасвиру, элбасвиру или велпатасвиру, чувствительность к пибрентасвиру сохраняется. Некоторые комбинации замен NS5A в этих положениях демонстрируют снижение чувствительности к пибрентасвиру. Глекапревир был полностью активен при связанных с резистентностью заменах в NS5A, в то время как пибрентасвир был полностью активен при связанных с резистентностью заменах в NS3. Глекапревир и пибрентасвир были полностью активны при заменах, связанных с резистентностью к нуклеотидным и ненуклеотидным ингибиторам NS5B.

Для приема внутрь. Лечение препаратом Мавирет должно начинаться и проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с ВГС. Дозы Дети в возрасте от 3 до 12 лет с массой тела от 12 до 45 кг Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Мавирет у пациентов с ВГС 1, 2, 3, 4, 5 или 6-го генотипов с компенсированным заболеванием печени (с циррозом печени или без него) приведена в таблицах 4 и 5. Количество саше и доз на основании массы тела детей приведено в таблице 6. Все саше, составляющие суточную дозу, следует принимать вместе во время еды 1 раз в сутки. Таблица 4. Рекомендованная продолжительность терапии препаратом Мавирет у пациентов, ранее не получавших терапию по поводу ВГС

Популяция пациентов	Рекомендованная продолжительность лечения
Без цирроза печени	С циррозом печени
Генотипы 1-6	8 недель	8 недель

Таблица 5. Рекомендованная продолжительность терапии препаратом Мавирет у пациентов, не ответивших предшествовавшую терапию

Популяция пациентов	Предшествующий режим терапии, включавший	Рекомендованная продолжительность лечения
Без цирроза печени	С циррозом печени
Генотип 1	Ингибиторы NS5A1 без предшествующей терапии ингибиторами протеазы NS3/4A	16 недель	16 недель
Ингибиторы протеазы NS3/4A2 без предшествующей терапии ингибиторами NS5A	12 недель	12 недель
Генотипы 1, 2, 4, 5 или 6	Предшествующая терапия следующими режимами: интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин; интерферон (или пегилированный интерферон)+ рибавирин + софосбувир; софосбувир + рибавирин.	8 недель	12 недель
Генотип 3	Предшествующая терапия следующими режимами: интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин; интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин + софосбувир; софосбувир + рибавирин.	16 недель	16 недель

1. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую ледипасвир и софосбувир или даклатасвир с интерфероном (или пегилированным интерфероном) и рибавирином. 2. В клинических исследованиях пациенты получали предшествующую терапию, содержащую симепревир с софосбувиром или интерферон (или пегилированный интерферон) с рибавирином и симепревиром, или боцепревиром, или телапревиром. Таблица 6. Рекомендованная доза для детей от 3 до 12 лет и массой тела от 12 кг до 45 кг

Масса тела ребенка (кг)	Количество саше 1 р/сут (глекапревир + пибрентасвир)
≥ 12 до < 20 кг	3 саше (150 мг + 60 мг)
≥ 20 до < 30 кг	4 саше (200 мг + 80 мг)
≥ 30 до < 45 кг	5 саше (250 мг + 100 мг)

Детям с массой тела от 45 кг следует назначать препарат Мавирет в лекарственной форме таблетки в дозе, рекомендованной для взрослых пациентов . Дополнительные сведения о том, как принимать препарат, см. ниже. в подразделе "Способ применения", а помимо этого, пошаговая инструкция представлена в конце данного документа. Пропуск приема препарата В случае пропуска приема препарата Мавирет дозу можно принять в течение 18 часов после планового времени приема. Если с момента обычного приема препарата Мавирет прошло более 18 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а принять следующую дозу в обычное время по расписанию. Не следует принимать двойную дозу препарата. Если в течение 3 часов после приема препарата возникла рвота, необходимо принять дополнительную дозу препарата. Если рвота произошла более чем через 3 часа после приема препарата, принимать дополнительную дозу не требуется. Нарушения функции почек У пациентов с почечной недостаточностью любой степени тяжести, включая пациентов на диализе, коррекция дозы препарата Мавирет не требуется . Нарушения функции печени У пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Мавирет не требуется. Препарат Мавирет не рекомендуется пациентам с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) . Пациенты, перенесшие трансплантацию печени или почки Пациентам, перенесшим трансплантацию печени или почки, с циррозом печени или без него рекомендовано применение препарата в течение 12 недель . Следует увеличить продолжительность терапии до 16 недель у пациентов с генотипом 3, которые ранее получали терапию комбинациями интерферон (или пегилированный интерферон) + рибавирин (совместно с софосбувиром или без него или софосбувир + рибавирин. Пациенты с сопутствующей инфекцией ВИЧ-1 Рекомендации по дозам см. в таблицах 4 и 5. Рекомендации по совместному применению препарата Мавирет с препаратами для терапии ВИЧ см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами". Применение у детей Безопасность и эффективность препарата Мавирет у детей младше 3 лет с массой тела менее 12 кг не установлены, данные отсутствуют. Гранулы, покрытые оболочкой, могут применяться у детей от 3 до 12 лет с массой тела от 12 до 45 кг. У детей с массой тела 45 кг и более следует применять препарат Мавирет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100мг + 40мг. Учитывая разные фармакокинетические профили лекарственных форм, таблетки и гранулы, покрытые оболочкой, не взаимозаменяемы, поэтому требуется полный курс лечения одной и той же лекарственной формой . Способ применения Для приема внутрь - Пациенты должны быть проинформированы о том, что рекомендованную дозу препарата Мавирет следует принимать вместе с едой 1 раз в сутки. - Гранулы, содержащие суммарную суточную дозу (все содержимое необходимого количества саше, желтые и розовые гранулы), следует высыпать в небольшую порцию мягкой пищи с низким содержанием воды, которую можно собрать ложкой и проглотить без разжевывания (арахисовая паста, шоколадно-ореховая паста, мягкий или сливочный сыр, густой джем или греческий йогурт и др). - Жидкости или пища, которые могут стечь или соскользнуть с ложки, не должны использоваться, так как препарат может быстро раствориться и стать менее эффективным. - Пищу, смешанную с гранулами, следует немедленно проглотить. Гранулы нельзя разламывать или разжевывать. - Гранулы Мавирет нельзя вводить через зонд для энтерального питания. Подробная пошаговая инструкция по применению препарата представлена в конце данного документа.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Наибольшая документально подтвержденная доза, принятая здоровыми добровольцами, составила 1200 мг глекапревира 1 раз в сутки в течение 7 дней и 600 мг пибрентасвира 1 раз в сутки в течение 10 дней. Бессимптомное повышение активности АЛТ в сыворотке (> 5 х ВГН) наблюдалось у 1 из 70 здоровых добровольцев после применения нескольких доз глекапревира (700 мг или 800 мг) 1 раз в сутки в течение ≥7 дней. В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на предмет каких-либо признаков и симптомов токсичности . Немедленно должно быть начато соответствующее симптоматическое лечение. Глекапревир и пибрентасвир в незначительной мере удаляются путем гемодиализа.

Резюме профиля безопасностиОценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1,2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥ 10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.Сводная таблица нежелательных реакцийСообщалось о развитии следующих нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не поддается оценке на основании имеющихся данных).Таблица 7. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет

Частота	Нежелательные реакции
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто	Ангионевротический отек
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Диарея, тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частота неизвестна	Зуд
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	Утомляемость
Часто	Астения

Описание отдельных нежелательных реакцийНежелательные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализеБезопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него), была оценена у 104 взрослых пациентов в исследовании EXPEDITION-4 и 101 взрослого пациента в исследовании EXPEDITION-5. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наиболее частыми нежелательными реакциями были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %) в исследовании EXPEDITION-4 и кожный зуд (14,9 %) в исследовании EXPEDITION-5.Нежелательные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию печени или почкиБезопасность препарата Мавирет оценивали у 100 взрослых пациентов, перенесших трансплантацию печени или почки, с хронической инфекцией ВГС 1, 2, 3, 4 или 6-го генотипов без цирроза печени (исследование MAGELLAN-2). Общий профиль безопасности у пациентов, перенесших трансплантацию, был сопоставим с таковым у пациентов в исследованиях II и III фазы. Следующие нежелательные реакции наблюдались не менее чем у 5 % пациентов, получавших препарат Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17 %), утомляемость (16 %), тошнота (8 %) и кожный зуд (7 %).Оценка безопасности у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВИЧ-1 Общий профиль безопасности у взрослых пациентов с сопутствующей инфекцией ВЕС/ВИЧ-1 (исследования ENDURANCE-1 и EXPEDITION-2) был сопоставим с таковым у взрослых пациентов с моноинфекцией ВГС.ДетиСведения по безопасности применения препарата Мавирет у подростков с ВГС 1-6-го генотипа основаны на данных открытого исследования II/III фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших лечение препаратом Мавирет, таблетки, в течение 8-16 недель (исследование DORA, часть 1). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов при применении препарата Мавирет.Сведения по безопасности применения препарата Мавирет у детей с ВГС 1-6-го генотипа в возрасте от 3 до 12 лет основаны на данных открытого исследования IMII фазы с участием 80 пациентов в возрасте от 3 до 12 лет, получавших лечение препаратом Мавирет, гранулы, покрытые оболочкой, для детей, в дозе, рассчитанной в зависимости от массы тела, в течение 8, 12 или 16 недель (исследование DORA, часть 2). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у подростков и взрослых пациентов при применении препарата Мавирет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 40 мг. Диарея, тошнота и рвота возникали несколько чаще у детей по сравнению с подростками (побочные реакции: 3,8% против 0%, 3,8% против 0% и 7,5% против 2,1% соответственно).Повышение уровня билирубина в сыворотке кровиУ 1,3 % пациентов наблюдалось повышение концентрации общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение концентрации билирубина было бессимптомным, временным и обычно наблюдалось на ранней стадии лечения. Повышение концентрации билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было связано с повышением активности АЛТ. Прямая гипербилирубинемия наблюдалась у 0,3 % пациентов.Резюме профиля безопасностиОценка безопасности препарата Мавирет у пациентов с компенсированной функцией печени (с циррозом печени или без него) была проведена по результатам регистрационных исследований фазы 2 и 3, в которых участвовали около 2 300 взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1,2, 3, 4, 5 или 6, получавших Мавирет в течение 8, 12 или 16 недель.Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота ≥ 10 %) были головные боли и утомляемость. Менее чем у 0,1 % пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет, развились серьезные нежелательные реакции (транзиторная ишемическая атака). Доля пациентов, которые окончательно прекратили получать лечение препаратом Мавирет по причине развития нежелательных реакций, составила 0,1 %. Тип и тяжесть нежелательных реакций у пациентов с циррозом печени были сопоставимы с таковыми у пациентов без цирроза печени.Сводная таблица нежелательных реакцийСообщалось о развитии следующих нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение препаратом Мавирет. Ниже приведен список нежелательных реакций, сгруппированных согласно классу систем органов и по частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не поддается оценке на основании имеющихся данных).Таблица 7. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме препарата Мавирет

Частота	Нежелательные реакции
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто	Ангионевротический отек
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто	Головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Диарея, тошнота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Частота неизвестна	Зуд
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень часто	Утомляемость
Часто	Астения

Описание отдельных нежелательных реакцийНежелательные реакции у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, включая пациентов на диализеБезопасность препарата Мавирет у пациентов с хронической болезнью почек (включая пациентов на диализе) и хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6 с компенсированной печеночной недостаточностью (с циррозом печени или без него), была оценена у 104 взрослых пациентов в исследовании EXPEDITION-4 и 101 взрослого пациента в исследовании EXPEDITION-5. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью наиболее частыми нежелательными реакциями были кожный зуд (17 %) и утомляемость (12 %) в исследовании EXPEDITION-4 и кожный зуд (14,9 %) в исследовании EXPEDITION-5.Нежелательные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию печени или почкиБезопасность препарата Мавирет оценивали у 100 взрослых пациентов, перенесших трансплантацию печени или почки, с хронической инфекцией ВГС 1, 2, 3, 4 или 6-го генотипов без цирроза печени (исследование MAGELLAN-2). Общий профиль безопасности у пациентов, перенесших трансплантацию, был сопоставим с таковым у пациентов в исследованиях II и III фазы. Следующие нежелательные реакции наблюдались не менее чем у 5 % пациентов, получавших препарат Мавирет в течение 12 недель: головная боль (17 %), утомляемость (16 %), тошнота (8 %) и кожный зуд (7 %).Оценка безопасности у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВИЧ-1 Общий профиль безопасности у взрослых пациентов с сопутствующей инфекцией ВЕС/ВИЧ-1 (исследования ENDURANCE-1 и EXPEDITION-2) был сопоставим с таковым у взрослых пациентов с моноинфекцией ВГС.ДетиСведения по безопасности применения препарата Мавирет у подростков с ВГС 1-6-го генотипа основаны на данных открытого исследования II/III фазы с участием 47 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет, получавших лечение препаратом Мавирет, таблетки, в течение 8-16 недель (исследование DORA, часть 1). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у взрослых пациентов при применении препарата Мавирет.Сведения по безопасности применения препарата Мавирет у детей с ВГС 1-6-го генотипа в возрасте от 3 до 12 лет основаны на данных открытого исследования IMII фазы с участием 80 пациентов в возрасте от 3 до 12 лет, получавших лечение препаратом Мавирет, гранулы, покрытые оболочкой, для детей, в дозе, рассчитанной в зависимости от массы тела, в течение 8, 12 или 16 недель (исследование DORA, часть 2). Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе данного исследования, были сопоставимы с реакциями, наблюдаемыми у подростков и взрослых пациентов при применении препарата Мавирет, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 40 мг. Диарея, тошнота и рвота возникали несколько чаще у детей по сравнению с подростками (побочные реакции: 3,8% против 0%, 3,8% против 0% и 7,5% против 2,1% соответственно).Повышение уровня билирубина в сыворотке кровиУ 1,3 % пациентов наблюдалось повышение концентрации общего билирубина как минимум в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), что было связано с глекапревир-опосредованным ингибированием белков-переносчиков билирубина и метаболизма билирубина. Повышение концентрации билирубина было бессимптомным, временным и обычно наблюдалось на ранней стадии лечения. Повышение концентрации билирубина возникало преимущественно за счет непрямой фракции и не было связано с повышением активности АЛТ. Прямая гипербилирубинемия наблюдалась у 0,3 % пациентов.

СОСТАВ 1 саше содержит: Гранулы глекапревира, покрытые оболочкой Действующее вещество: глекапревир 50,00 мг. Вспомогательные вещества: коповидон К 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, кремния диоксид коллоидный, кроскармеллоза натрия, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II розовый (Ораdrу Д 32F240023): гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350, краситель железа оксид красный. Гранулы пибрентасвира, покрытые оболочкой Действующее вещество: пибрентасвир 20,00 мг. Вспомогательные вещества: коповидон К 28, D-альфа-токоферола макрогола сукцинат, пропиленгликоля монокаприлат тип II, кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II желтый (Opadry II, 32F220006): гипромеллоза 2910, лактозы моногидрат, титана диоксид, макрогол 3350, краситель железа оксид желтый.

Потенциальное влияние препарата Мавирет на другие лекарственные препараты Глекапревир и пибрентасвир - это ингибиторы P-gp. белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) и полипептида, транспортирующего органические анионы (ОАТР) 1В1/3. Одновременное применение с препаратом Мавирет может привести к повышению в плазме концентрации препаратов, являющихся субстратами P-gp (например, дабигатрана этексилат, дигоксин), BCRP (например, розувастатин) или ОАТР1В1/3 (например, аторвастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин). Рекомендации по лекарственному взаимодействию с чувствительными субстратами P-gp. BCRP и ОАТР1В1/3 см. в таблице 8. Для других субстратов P-gp, BCRP или ОАТР 1В1/3 может потребоваться корректировка дозы. Глекапревир и пибрентасвир - это слабые ингибиторы изоферментов системы цитохрома Р450 CYP3A и уридин-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1А1 in vivo. Клинически значимого увеличения системного воздействия чувствительных субстратов CYP3A (мидазолам, фелодипин) или UGT1A1 (ралтегравир) при одновременном приеме с препаратом Мавирет не наблюдалось. Применение глекапревира и пибрентасвира ингибирует помпу, выводящую желчные кислоты (BSEP) in vitro. Не ожидается клинически значимого ингибирования субстратов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, ОСИ, ОСТ2, ОАТ1, ОАТ3, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Пациенты, которые применяют антагонисты витамина К На фоне лечения препаратом Мавирет может произойти изменение функции печени, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на препарат Мавирет Совместный прием с мощными индукторами Pgp/CYP3A Лекарственные препараты, являющиеся мощными индукторами P-gp и CYP3A (например, рифампицин, карбамазепин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), фенобарбитал, Фенитоин и примидон), могут вызвать существенное снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови, привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и утрате вирусологического ответа. Применение таких препаратов одновременно с препаратом Мавирет противопоказано . Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются умеренными индукторами P-gp и CYP3A, может вызвать снижение концентрации глекапревира и пибрентасвира в плазме крови (например, окскарбазепин, эсликарбазепин, лумакафтор, кризотиниб). Одновременное применение с умеренными индукторами не рекомендуется . Глекапревир и пибрентасвир являются субстратами эффлюксных переносчиков P-gp и (или) BCRP. Глекапревир также является субстратом белков-переносчиков печеночного захвата ОАТР1В1/3. Применение препарата Мавирет одновременно с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами P-gp и BCRP (например, циклоспорин, кобицистат, дронедарон, итраконазол, кетоконазол, ритонавир), может замедлить выведение глекапревира и пибрентасвира и вызвать тем самым повышение экспозиции противовирусных препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, являющиеся ингибиторами ОАТР1В1/3 (например, элвитегравир, циклоспорин, дарунавир, лопинавир), могут вызвать повышение концентрации глекапревира в системном кровотоке. Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия В таблице 8 ниже приведено вычисленное методом наименьших квадратов (90 % доверительный интервал) среднее отношение влияния на концентрацию препарата Мавирет и некоторых наиболее часто применяемых сопутствующих лекарственных препаратов. Направление стрелки указывает направление изменения в величине экспозиции (Сmах, AUC и Cmin) глекапревира, пибрентасвира и сопутствующего лекарственного препарата (↑ = увеличение более чем на 25 %, ↓ = снижение более чем на 20 %, ↔ = отсутствие изменения (снижение не более чем на 20 % или увеличение не более чем на 25 %)). Список не является полным. Все исследования лекарственных взаимодействий проводились с участием взрослых пациентов. Таблица 8. Взаимодействие препарата Мавирет с другими лекарственными препаратами

Лекарственные препараты по терапевтическим областям / возможным механизмам взаимодействия	Влияние на концентрацию лекарственного препарата	Сmах	AUC	Сmin	Клинически значимые комментарии
БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II
Лозартан 50 мг однократно	↑ лозартан	2,51 (2,00, 3,15)	1,56 (1,28, 1,89)	-	Коррекция дозы не требуется.
↑ лозартан карбоновая кислота	2,18 (1,88, 2,53)	↔	-
Валсартан 80 мг однократно (ингибирование ОАТР1В1/3)	↑ валсартан	1,36 (1,17, 1,58)	1,31 (1,16, 1,49)	-	Коррекция дозы не требуется.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Дигоксин 0,5 мг однократно (ингибирование Р-гликопротеина)	↑ дигоксин	1,72 (1,45, 2,04)	1,48 (1,40, 1,57)	-	Рекомендуется соблюдать осторожность и контролировать терапевтическую концентрацию дигоксина.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат 150 мг однократно (ингибирование Р- гликопротеина)	↑ дабигатран	2,05 (1,72, 2,44)	2,38 (2,11, 2,70)	-	Одновременное применение противопоказано .
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки (индукция Р- гликопротеина /CYP3A)	↓ глекапревир	0,33 (0,27, 0,41)	0,34 (0,28, 0,40)	-	Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет, и поэтому оно противопоказано .
↓ пибрентасвир	0,50 (0,42, 0,59)	0,49 (0,43, 0,55)	-
Фенитоин, фенобарбитал, примидон	Не изучено. Ожидается: ↓ глекапревир и ↓ пибрентасвир
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин 600 мг однократно (ингибирование ОАТР1В1/3)	↑ глекапревир	6,52 (5,06, 8,41)	8,55 (7,01, 10,4)	-	Одновременное применение противопоказано .
↔ пибрентасвир	↔	↔	-
Рифампицин 600 мг один раз в суткиа (индукция Р- гликопротеина/CYP3A)	↓ глекапревир	0,14 (0,11, 0,19)	0,12 (0,09, 0,15)	-
↓ пибрентасвир	0,17 (0,14, 0,20)	0,13 (0,11, 0,15)	-
ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕЭТИНИЛЭСТРАДИОЛ
Этинилэстрадиол (ЭЭ)/норгестимат 35 мкг / 250 мкг один раз в сутки	↑ ЭЭ	1,31 (1,24, 1,38)	1,28 (1,23, 1,32)	1,38 (1,25, 1,52)	Одновременное применение препарата Мавирет с препаратами с содержанием этинилэстрадиола
↑ норэлгестромин	↔	1,44 (1,34, 1,54)	1,45 (1,33, 1,58)
↑ норгестрел	1,54 (1,34, 1,76)	1,63 (1,50, 1,76)	1,75 (1,62, 1,89)	противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ . При применении левоноргестрела, норэтиндрона или норгестимата в качестве контрацептивного средства на основе прогестагена коррекция дозы не требуется.
ЭЭ/левоноргестрел 20 мкг /100 мкг один раз в сутки	↑ ЭЭ	1,30 (1,18, 1,44)	1,40 (1,33, 1,48)	1,56 (1,41, 1,72)
↑ норгестрел	1,37 (1,23, 1,52)	1,68 (1,57, 1,80)	1,77 (1,58, 1,98)
ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (индукция Р- гликопротеина /CYP3A)	Не изучено. Ожидается: ↓ глекапревир и ↓ пибрентасвир	Одновременное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет, и поэтому оно противопоказано .
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Атазанавир + ритонавир 300/100 мг один раз в суткиb	↑ глекапревир	≥4,06 (3,15, 5,23)	≥6,53 (5,24, 8,14)	≥ 14,3 (9,85, 20,7)	Одновременное применение препарата Мавирет с атазанавиром противопоказано из-за риска увеличения уровня АЛТ .
↑ пибрентасвир	≥ 1,29 (1,15, 1,45)	≥ 1,64 (1,48, 1,82)	≥2,29 (1,95,2,68)
Дарунавир + ритонавир 800/100 мг один раз в сутки	↑ глекапревир	3,09 (2,26,4,20)	4,97 (3,62, 6,84)	8,24 (4,40, 15,4)	Одновременное применение с дарунавиром не рекомендуется.
↔ пибрентасвир	↔	↔	1,66 (1,25, 2,21)
Эфавиренз / эмтрицитабин / тенофовир дизопроксилфумарат 600 / 300 / 200 мг один раз в сутки	↑ тенофовир	↔	1,29 (1,23, 1,35)	1,38 (1,31, 1,46)	Одновременное применение с эфавирензом может привести к снижению терапевтического эффекта препарата Мавирет и не рекомендуется. Не ожидается клинически значимого взаимодействия препарата Мавирет с тенофовира дизопроксила фумаратом.
Влияние эфавиренза/эмтрицитабина/ТДФ на глекапревир и пибрентасвир не оценивалось в данном исследовании, но воздействие глекапревира и пибрентасвира было значительно ниже, чем в других исследованиях подобных доз.
Элвитегравир / кобицистат / эмтрицитабин / тенофовира алафенамид (bнгибирование Р- гликопротеина, BCRP и ОАТР кобицистатом, ингибирование ОАТР элвитегравиром)	↔ тенофовир	↔	↔	↔	Коррекция дозы не требуется.
↑ глекапревир	2,50 (2,08, 3,00)	3,05 (2,55, 3,64)	4,58 (3,15, 6,65)
↑ пибрентасвир	↔	1,57 (1,39, 1,76)	1,89 (1,63,2,19)
Лопинавир / ритонавир 400 / 100 мг 2 раза в сутки	↑ глекапревир	2,55 (1,84, 3,52)	4,38 (3,02, 6,36)	18,6 (10,4, 33,5)	Одновременное применение не рекомендуется.
↑ пибрентасвир	1,40 (1,17, 1,67)	2,46 (2,07, 2,92)	5,24 (4,18, 6,58)
Ралтегравир 400 мг 2 раза в день (ингибирование UGT1A1)	↑ ралтегравир	1,34 (0,89, 1,98)	1,47 (1,15, 1,87)	2,64 (1,42,4,91)	Коррекция дозы не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Софосбувир 400 мг однократно (ингибирование Р- гликопротеина /BCRP)	↑ софосбувир	1,66 (1,23, 2,22)	2,25 (1,86, 2,72)	-	Коррекция дозы не требуется.
↑ GS-331007	↔	↔	1,85 (1,67, 2,04)
↔ глекапревир	↔	↔	↔
↔ пибрентасвир	↔	↔	↔
ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА РЕДУКТАЗЫ
Аторвастатин 10 мг один раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3, Р-гликопротеина, BCRP, CYP3A)	↑ аторвастатин	22,0 (16,4, 29,5)	8,28 (6,06, 11,3)	-	Одновременное применение препарата Мавирет и симвастатина противопоказано
Симвастатин 5 мг один раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3, Р- гликопротеина, BCRP)	↑ симвастатин	1,99 (1,60, 2,48)	2,32 (1,93, 2,79)	-
↑ симвастатиновая кислота	10,7 (7,88, 14,6)	4,48 (3,11,6,46)	-
Ловастатин 10 мг один раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3, Р- гликопротеина, BCRP)	↑ ловастатин	↔	1,70 (1,40,2,06)	-	Одновременное применение не рекомендуется. При применении ловастатина доза не должна превышать 20 мг в день, а пациенты должны находиться под наблюдением.
↑ ловастатиновая кислота	5,73 (4,65, 7,07)	4,10 (3,45, 4,87)	-
Правастатин 10 мг один раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3)	↑ правастатин	2,23 (1,87, 2,65)	2,30 (1,91, 2,76)	-	Рекомендуется соблюдать осторожность. Доза правастатина не должна превышать 20 мг в сутки, а доза розувастатина не должна превышать 5 мг в сутки.
Розувастатин 5 мг один раз в сутки (ингибирование ОАТР1В1/3, BCRP)	↑ розувастатин	5,62 (4,80, 6,59)	2,15 (1,88, 2,46)	-
Флувастатин, питавастатин	Не изучено. Ожидается: ↑ флувастатин и ↑ питавастатин	Возможно взаимодействие с флувастатином и питавастатином, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении. Рекомендуется применение статина в низкой дозе при начале лечения ПППД.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин 100 мг однократно	↑ глекапревирс	1,30 (0,95, 1,78)	1,37 (1,13, 1,66)	1,34 (1,12, 1,60)	Препарат Мавирет не рекомендуется для лечения пациентов, которым требуется прием стабильной дозы циклоспорина > 100 мг в сутки.
↑ пибрентасвир	↔	↔	1,26 (1,15, 1,37)
Циклоспорин 400 мг однократно	↑ глекапревир	4,51 (3,63, 6,05)	5,08 (4,11,6,29)	-
↑ пибрентасвир	↔	1,93 (1,78,2,09)	-
Такролимус 1 мг однократно (ингибирование CYP3A4/P- гликопротеина)	↑ такролимус	1,50 (1,24, 1,82)	1,45 (1,24, 1,70)	-	Препарат Мавирет в сочетании с такролимусом следует принимать с осторожностью. Возможно увеличение концентрации такролимуса. Следовательно, рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса и соответствующая коррекция дозы.
↔ глекапревир	↔	↔	↔
↔ пибрентасвир	↔	↔	↔
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОГО НАСОСА
Омепразол 20 мг один раз в сутки (повышает значение pH в желудке)	↓ глекапревир	0,78 (0,60, 1,00)	0,71 (0,58, 0,86)	-	Коррекции дозы не требуется.
↔ пибрентасвир	↔	↔	-
Омепразол 40 мг один раз в сутки (за час до приема пищи)	↓ глекапревир	0,36 (0,21,0,59)	0,49 (0,35, 0,68)	-
↔ пибрентасвир	↔	↔	-
Омепразол 40 мг один раз в сутки ежедневно (вечером, отдельно от приема пищи)	↓ глекапревир	0,54 (0,44, 0,65)	0,51 (0,45, 0,59)	-
↔ пибрентасвир	↔	↔	-
АНТАГОНИСТЫ ВИТАМИНА К
Антагонисты витамина К	Не изучено.	Со всеми антагонистами витамина К рекомендуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменениями функции печени во время терапии препаратом Мавирет.

ПППД - противовирусный препарат прямого действия a. Влияние рифампицина на глекапревир и пибрентасвир через 24 часа после приема последней дозы рифампицина. b. Сообщалось о влиянии атазанавира и ритонавира на первую дозу глекапревира и пибрентасвира. c. У инфицированных ВГС пациентов после трансплантации, получавших циклоспорин в медианной дозе 100 мг в сутки, величина экспозиции глекапревира была в 2,4 раза выше, чем у пациентов, не получавших циклоспорин. Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия проводились со следующими лекарственными препаратами: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, эмтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотриджин, метадон, мидазолам, налоксон, норэтиндрон или другие контрацептивные средства, содержащие прогестин, рилпивирин, Тенофовир алафенамид и толбутамид. Клинически значимого взаимодействия не выявлено.