Для оценки частоты нежелательных реакций используются следующие критерии: очень часто более 10%; часто более 1%, но менее 10%; нечасто более 0,1%, но менее 1%. Опыт применения препарата при онкогематологических заболеваниях Профиль безопасности препарата Мабтера в лекарственной форме ?раствор для подкожного введения? сопоставим с профилем безопасности препарата Мабтера в лекарственной форме ?концентрат для приготовления раствора для инфузий?. При п/к введении местные реакции со стороны кожи, включая реакции в месте введения, наблюдались очень часто (у 23% пациентов с неходжкинской лимфомой и у 42% пациентов с хроническим лимфолейкозом). Чаще всего местные реакции со стороны кожи у пациентов с неходжкинской лимфомой включали эритему (13%), боль (8%), отечность (4%), а у пациентов с хроническим лимфолейкозом - эритему (26%), боль (16%), припухлость (5%). В большинстве случаев явления были легкой или умеренной степени тяжести, за исключением одного пациента с неходжкинской лимфомой и двух пациентов с хроническим лимфолейкозом, у которых отмечались местные реакции со стороны кожи 3 степени тяжести (сыпь и эритема, боль, припухлость, соответственно). Местные реакции со стороны кожи любой степени тяжести при введении препарата Мабтера в лекарственной форме ?раствор для подкожного введения? чаще всего возникали при первом введении препарата подкожно (цикл 2), затем при втором введении, частота возникновения снижалась с последующими инъекциями. Случаев анафилаксии и тяжелых реакций гиперчувствительности, синдрома высвобождения цитокинов или синдрома лизиса опухоли при применении препарата Мабтера в лекарственной форме ?раствор для подкожного введения? в клинических исследованиях не наблюдалось. Реакции, наблюдавшиеся при в/в введении препарата в лекарственной форме ?концентрат для приготовления раствора для инфузий? Мабтера в лекарственной форме для в/в введения при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия. Сообщения о нежелательных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии препаратом Мабтера в лекарственной форме для в/в введения. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей, пневмония, сепсис, опоясывающий герпес, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; нечасто - лимфаденопатия, нарушение свертываемости крови, транзиторная апластическая анемия, гемолитическая анемия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка, боли в грудной клетке; нечасто - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, бронхиальная астма. Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто - ангионевротический отек; часто - реакции гиперчувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, снижение веса, периферические отеки, отеки лица, повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипокальциемия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - головная боль, лихорадка, озноб, астения; часто - боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, ?приливы?, слабость; нечасто - боли в месте инъекции. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе, першение в горле; нечасто - увеличение живота. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - понижение артериального давления, повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий, инфаркт миокарда, кардиальная патология; нечасто - левожелудочковая сердечная недостаточность, желудочковая и наджелудочковая тахикардия, брадикардия, ишемия миокарда, стенокардия. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, парестезии, гипестезии, нарушение сна, тревога, возбуждение, вазодилатация; нечасто - извращение вкуса. Нарушения психики: нечасто - нервозность, депрессия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, боли в спине, боли в области шеи, боли. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд, сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция. Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - боль и шум в ушах. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG). Мабтера в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) при диффузной В-крупнокчеточной неходжкинской лимфоме и фолликулярной лимфоме, СУР (циклофосфамид, винкристин. преднизолон) при фолликулярной лимфоме и FC (флударабин, циклофосфамид) при ранее нелеченом или рецидивирующем/химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе: ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии и/или встречающиеся с более высокой частотой. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - бронхит; часто - острый бронхит, синусит, гепатит В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - кожные заболевания. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость, озноб. Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии препаратом Мабтера в лекарственной форме для в/в введения с одинаковой частотой (или реже) по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, легочная инфекция, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, гриппоподобное заболевание, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, пирексия, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета. Профиль безопасности препарата Мабтера в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP, CHOP или FC в соответствующих популяциях. Реакции, связанные с введением препарата: монотерапия препаратом Мабтера в лекарственной форме для в/в введения (в течение 4 недель). Более чем у 50% пациентов наблюдались явления, напоминающие инфузионные реакции, наиболее часто - при первых инфузиях. Инфузионные реакции включают озноб, дрожь, утомляемость, одышку, тошноту, ?приливы?, понижение артериального давления, лихорадку, зуд, крапивницу, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвоту, боли в очагах опухоли, головную боль, бронхоспазм. Сообщалось о развитии признаков синдрома лизиса опухоли. Мабтера в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон) при неходжкинской лимфоме; R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC (ритуксимаб, Флударабин, циклофосфамид) при хроническом лимфолейкозе: инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24ч после инфузии препарата Мабтера в лекарственной форме для в/в введения отмечались во время первого цикла химиотерапии у 12% больных. Частота инфузионных реакций уменьшалась с каждым последующим циклом, и к 8 циклу химиотерапии частота инфузионных реакций составляла менее 1%. Инфузионные реакции, дополнительно к указанным выше (при монотерапии препаратом в лекарственной форме для в/в введения), включали: диспепсию, сыпь, повышение артериального давления, тахикардию и признаки синдрома лизиса опухоли, в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляцию предсердий, отек легких и острую обратимую тромбоцитопению. Мабтера в лекарственной форме для п/к введения: риск развития острых реакций, связанных с введением препарата при использовании лекарственной формы для подкожного введения, оценивали в трех клинических исследованиях. В одном исследовании у пациентов с неходжкинской лимфомой тяжелые реакции, связанные с введением препарата, не зарегистрированы. В другом исследовании у пациентов с неходжкинской лимфомой тяжелые реакции, связанные с введением препарата (более 3 степени тяжести), были зарегистрированы у двух пациентов (1%) после п/к введения препарата и включали сыпь в месте инъекции и сухость во рту 3 степени тяжести. В исследовании у пациентов с хроническим лимфолейкозом тяжелые реакции, связанные с введением препарата (более 3 степени тяжести), были зарегистрированы у четырех пациентов (5%) после п/к введения препарата (тромбоцитопения 4 степени тяжести и тревожность, эритема в месте инъекции и крапивница 3 степени тяжести). Инфекции: монотерапия препаратом Мабтера в лекарственной форме для в/в введения (в течение 4 недель): Мабтера в лекарственной форме для в/в введения вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Бактериальные, вирусные, грибковые инфекции и инфекции неуточненной этиологии (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов. Тяжелые инфекции (3 или 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3,9% пациентов. Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет: при терапии препаратом в лекарственной форме для в/в введения наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3 и 4 степени тяжести. Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года. Зарегистрированы случаи прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (PML) с фатальным исходом у пациентов с неходжкинской лимфомой после прогрессирования заболевания и повторного лечения. Мабтера в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе: при терапии препаратом в лекарственной форме для в/в введения по схеме R- CVP не наблюдалось увеличения частоты инфекций или инвазий. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12,3% в группе R-CVP). Серьезные инфекции наблюдались у 4,3% пациентов, получавших химиотерапию по схеме R-CVP; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55,4%. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45,5%. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP, за счет более высокой частоты локальных кандидозов и составила 4,5%. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести была выше в группе R-CHOP по сравнению с группой CHOP и составила 4,5%. У пациентов с хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3 и 4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%. Со стороны системы крови: монотерапия препаратом Мабтера в лекарственной форме для в/в введения (в течение 4 недель): тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения - у 4,2% больных, анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести) - у 1,1% больных. Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет: лейкопения (3 и 4 степени тяжести) наблюдалась у 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) - у 10% пациентов, получавших препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в введения. Частота возникновения тромбоцитопении (3 и 4 степени тяжести) при терапии препаратом Мабтера в лекарственной форме для в/в введения была низкой и составила менее 1%. Приблизительно 50% пациентов, в отношении которых имелись данные по восстановлению числа В-клеток, после завершения индукционной терапии препаратом Мабтера в лекарственной форме для в/в введения потребовалось 12 и более месяцев для восстановления числа В-клеток до нормального уровня.