Креземба капсулы 100мг 14шт

Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола

Препарат КРЕЗЕМБА показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• инвазивный аспергиллез;
• мукормикоз у пациентов, для которых не приемлемо применение амфотерицина В.

Следует принимать во внимание официальные инструкции по надлежащему применению противогрибковых средств.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Одновременный прием кетоконазола . Одновременный прием ритонавира в высокой дозе (>200 мг каждые 12 часов) Одновременный прием мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин . Пациенты с наследственным синдромом укороченного интервала QT .

T=+(02-25)C

Гиперчувствительность Гиперчувствительность к изавуканозолу может привести к развитию нежелательных реакций, которые включают анафилактическую реакцию, гипотензию, дыхательную недостаточность, одышку, лекарственную сыпь, зуд и сыпь . В случае анафилактической реакции прием изавуканозола следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение. Следует с осторожностью назначать препарат КРЕЗЕМБА пациентам с гиперчувствительностью к другим противогрибковым средствам из группы азолов. Тяжелые кожные нежелательные реакции Поступали сообщения о появлении тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, при терапии противогрибковыми средствами из группы азолов. При появлении тяжелой нежелательной реакции со стороны кожи следует отменить препарат КРЕЗЕМБА. Сердечно-сосудистая система Укорочение интервала QT Изавуконазол противопоказан пациентам с наследственным синдромом укорочения интервала QT . Необходимо соблюдать осторожность при назначении изавуканозола пациентам, принимающим препараты, которые приводят к укорочению интервала QT, таких как руфинамид. Повышение активности печеночных трансаминаз В клинических исследованиях сообщалось о повышении активности печеночных трансаминаз . Повышение активности печеночных трансаминаз редко требует прекращения применения изавуконазола. По клиническим показаниям следует осуществлять контроль печеночных ферментов. Сообщалось о случаях развития гепатита при применении противогрибковых препаратов из группы азолов, включая изавуконазол. Тяжелое нарушение функции печени Применение изавуконазола у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось. Применение у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает возможные риски. Следует проводить тщательный мониторинг состояния этих пациентов на предмет возможной токсичности препарата . Совместное применение с другими лекарственными препаратами Ингибиторы CYP3A4/5 Кетоконазол противопоказан . Для мощного ингибитора CYP3A4/5 лопинавира / ритонавира наблюдалось двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. В случае других мощных ингибиторов CYP3A4/5 можно ожидать менее выраженного эффекта. При одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5 коррекции дозы изавуконазола не требуется, однако рекомендуется соблюдать осторожность по причийе возможного увеличения частоты нежелательных реакций . Индукторы CYP3A4/5 Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному снижению концентрации изавуконазола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможные риски . Субстраты CYP3A4/5, включая иммунодепрессанты Изавуконазол можно считать умеренным ингибитором CYP3A4/5, и системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP3A4, может быть увеличено при совместном применении с изавуконазолом. Одновременное применение изавуконазола с субстратами CYP3A4, такими как иммунодепрессанты такролимус, сиролимус или циклоспорин, может увеличить системное воздействие этих лекарственных препаратов. При совместном применении может потребоваться осуществление соответствующего терапевтического лекарственного мониторинга и коррекция дозы . Субстраты CYP2B6 Изавуконазол является индуктором CYP2B6. Системное воздействие лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP2B6, может уменьшаться при совместном применении с изавуконазолом. Поэтому следует соблюдать осторожность, когда субстраты CYP2B6, особенно лекарственные средства с узким терапевтическим индексом, такие как циклофосфамид, применяются совместно с изавуконазолом. Применение эфавиренза, субстрата CYP2B6, с изавуконазолом противопоказано, поскольку эфавиренз является умеренным индуктором CYP3A4/5 . Субстраты P-gp Изавуконазол может увеличить воздействие препаратов, которые являются субстратами Р-gp. Может потребоваться коррекция дозы лекарственных препаратов, являющихся субстратами P-gp, особенно лекарственных препаратов с. узким терапевтическим индексом, таких как дигоксин, колхицин и дабигатрана этексилат, при одновременном применении с изавуконазолом . Ограниченность клинических данных Клинические данные по применению изавуконазола при лечении мукормикоза ограничены одним проспективным неконтролируемым клиническим исследованием, включавшем 37 пациентов с доказанным или вероятным мукормикозом, которые получали изавуконазол для первичного лечения или по причине того, что применение других противогрибковых препаратов (преимущественно амфотерицин В) было неприемлемым. Для отдельных видов Mucorales данные по клинической эффективности очень ограничены, часто доступны для одного или двух пациентов . Данные по чувствительности были доступны только в небольшом подмножестве случаев. Эти данные указывают на то, что концентрации изавуконазола, необходимые для in vitro ингибирования, сильно варьируют между родами / видами в пределах разновидностей Mucorales и, как правило, превышают концентрации, необходимые для ингибирования родов Aspergillus. Следует отметить, что при мукормикозе не было проведено исследования по определению дозы, и пациентам вводили такую же дозу изавуконазола, которая использовалась для лечения инвазивного аспергиллеза.

Механизм(ы) резистентности Развитие резистентности к противогрибковым средствам из группы триазолов связана с мутациями в кодировании грибковых генов сур51А и сур51В для белка-мишени ланостерол 14-альфа-деметилазы, вовлеченного в биосинтезе эргостерола. Были зарегистрированы изоляты грибков с пониженной in vitro чувствительностью к изавуконазолу, и перекрестная резистентность к вориконазолу и другим противогрибковым средствам из группы триазолов не может быть исключена. EUCAST пограничные значения

Роды Aspergillus	Пограничные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) (мг/л)
≤4 (Чувствительный)	>Р (Резистентный)
Aspergillus flavus	1	2
Aspergillus fumigatus	1	2
Aspergillus nidulans	0.25	0.25
Aspergillus terreus	1	1

В настоящее время не существует достаточных данных для расчёта клинических пограничных значений для других родов Aspergillus.

Препарат КРЕЗЕМБА предназначен для перорального приема или внутривенной инфузии, в зависимости от лекарственной формы. Способ применения препарата в капсулах Капсулы препарата КРЕЗЕМБА можно принимать независимо от приема пищи. Капсулы препарата КРЕЗЕМБА следует проглатывать целиком. Не разжевывайте, не разламывайте, не растворяйте и не вскрывайте капсулы. Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (98%; см. раздел "Фармакокинетика"), при наличии клинических показаний можно изменять способ применения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот. Взрослые пациенты Ранняя таргетная терапия (превентивная или диагностически опосредованная терапия) может быть начата до подтверждения заболевания с помощью специальных диагностических тестов. Однако, как только эти результаты станут доступны, противогрибковая терапия должна быть скорректирована соответствующим образом. Насыщающая доза Терапию следует начинать с применения указанной насыщающей дозы препарата КРЕЗЕМБА перорально. Режим дозирования препарата КРЕЗЕМБА

	Насыщающая доза	Поддерживающая дозаa
КРЕЗЕМБА, капсулы В 1 капсуле содержится 100 мг изавуконазола	По 2 капсулы принимать перорально каждые 8 часов 6 раз (в течение первых 48 часов)	По 2 капсулы принимать перорально один раз в сутки

a Переход на поддерживающие дозы происходит через 12-24 часа после применения последней насыщающей дозы. Продолжительность терапии Продолжительность лечения зависит от клинического ответа. Для продолжительной терапии, длительностью более 6 месяцев, следует тщательно учитывать соотношение пользы и риска. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность препарата КРЕЗЕМБА у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют. Пожилые пациенты Коррекция дозы у пожилых людей не требуется, тем не менее опыт клинического применения у пожилых пациентов ограничен. Нарушение функции почек У пациентов с нарушением функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности, коррекции дозы не требуется . Нарушение функции печени У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется . Препарат КРЕЗЕМБА не изучался у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Применение препарата у таких пациентов не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск .

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Симптомы Сверхтерапевтические дозы (эквивалентные приему изавуконазола в поддерживающей дозе 600 мг/сутки) оценивались в исследовании влияния препарата на интервал QT, где нежелательные явления, возникающие после начала терапии, в группе приема сверхтерапевтической дозы наблюдались чаще, чем в группе приема терапевтической дозы (эквивалентной приему изавуконазола в поддерживающей дозе 200 мг/сутки); среди этих нежелательных явлений были следующие: головная боль, головокружение, парестезия, сонливость, нарушения внимания, дисгевзия, сухость во рту, диарея, оральная гипестезия, рвота, приливы, тревога, беспокойство, ощущение сердцебиения, тахикардия, светобоязнь и артралгия. Лечение Изавуконазол не выводится путем гемодиализа. Специального антидота для изавуконазола не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом.

Список нежелательных реакций в виде таблицы В таблице 1 приведен перечень нежелательных реакций при применении изавуконазола при терапии инвазивных грибковых инфекций в зависимости от системно-органного класса и частоты. Частота нежелательных реакций определяется таким образом: очень частые явления (≥1/10); частые явления (от ≥1/100 до <1/10) и нечастые явления (от ≥1/1000 до <1/100); неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке понижения степени их серьезности. Таблица 1. Краткий обзор частоты возникновении нежелательных реакций но системно-органным классам словаря MedDRA

Системно-органный класс	Нежелательные лекарственные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	Нейтропения; тромбоцитопения⌃; панцитопения; лейкопения⌃; анемия⌃
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто	Гиперчувствительность⌃
Неизвестно	Анафилактическая реакция*
Нарушения обмена веществ и питания
Часто	Гипокалиемия; пониженный аппетит
Нечасто	Гипомагниемия; гипогликемия; гипоальбуминемия; недостаточность питания⌃
Нарушения со стороны психики
Часто	Бред⌃#
Нечасто	Депрессия; бессонница⌃
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головная боль; сонливость
Нечасто	Судороги⌃; обморок; головокружение; парестезия⌃; энцефалопатия; предобморочное состояние; периферическая нейропатия; дисгевзия
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Нечасто	Вертиго
Нарушения со стороны сердца
Нечасто	Фибрилляция предсердий; тахикардия; брадикардия⌃; ощущение сердцебиения; трепетание предсердий; уменьшение интервала QT на электрокардиограмме; наджелудочковая тахикардия; желудочковая экстрасистолия; наджелудочковая экстрасистолия
Нарушения со стороны сосудов
Часто	Тромбофлебит⌃
Нечасто	Сосудистый коллапс; гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	Одышка⌃; острая дыхательная недостаточность⌃
Нечасто	Бронхоспазм; тахипноэ; кровохарканье; носовое кровотечение
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто	Рвота; диарея; тошнота; боль в животе⌃
Нечасто	Диспепсия; запор; вздутие живота
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто	Повышение биохимических показателей функции печени⌃#
Нечасто	Гепатомегалия; гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто	Сыпь⌃ зуд
Нечасто	Петехии; алопеция; лекарственная сыпь; дерматит⌃
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соедини тельной ткани
Нечасто	Боль в спине
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто	Почечная недостаточность
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто	Боль в грудной клетке⌃; повышенная утомляемость
Нечасто	Периферический отек⌃, Недомогание; астения

⌃ Указывает на группирование соответствующих предпочтительных терминов в одно медицинское явление. * Побочное действие выявлено в пострегистрационном периоде. # См. раздел "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже. Описание отдельных нежелательных реакций Бред включает случаи спутанности сознания. К повышению биохимических показателей функции печени относятся повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности ферментов печени, нарушение функции печени, гипербилирубинемию, нарушение биохимических показателей функции печени и повышение активности трансаминаз. Влияние на результаты лабораторных анализов В двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании с активным контролем 516 пациентов с инвазивным грибковым заболеванием, вызванным видами Aspergillus или другими мицелиальными грибами, на момент окончания исследуемого лечения сообщалось о повышении трансаминаз печени (аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы) более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы (ВГН) у 4,4% пациентов, получивших препарат КРЕЗЕМБА. Отмечено повышение трансаминаз >10×ВГН у 1,2% пациентов, получавших изавуконазол.

Каждая капсула содержит: Действующее вещество: изавуконазония сульфат 186,3 мг (соответствует 100 мг изавуконазола). Вспомогательные вещества: магния цитрат безводный 237 мг, целлюлоза микрокристаллическая РН-112 108,6 мг, тальк 40 мг, кремния диоксид коллоидный 5 мг, стеариновая кислота 10 мг. Состав капсулы: Корпус капсулы - гипромеллоза, вода очищенная, краситель железа оксид красный, титана диоксид, геллановая камедь, калия ацетат, динатрия эдетат, натрия лаурилсульфат; крышечка капсулы - гипромеллоза, вода очищенная, титана диоксид, геллановая камедь, калия ацетат, дипатрия эдетат, натрия лаурилсульфат. Состав чернил: шеллак, пропиленгликоль, аммиак водный, краситель железа оксид черный натрия гидроксид.

Способность лекарственных препаратов влиять на фармакокинетику изавуконазола Изавуконазол является субстратом цитохромов CYP3A4 и CYP3A5 . Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются ингибиторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к увеличению концентрации изавуконазола в плазме крови. Совместное применение с лекарственными препаратами, которые являются индукторами изоферментов CYP3A4 и/или CYP3A5 может приводить к уменьшению концентрации изавуконазола в плазме крови. Лекарственные препараты, которые ингибируют С YP3A4/5 Одновременное применение препарата КРЕЗЕМБА и кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4/5, противопоказано, поскольку этот лекарственный препарат может существенно повышать концентрацию изавуконазола в плазме крови . В случае совместного применения с мощным ингибитором CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром отмечено двукратное увеличение степени воздействия изавуконазола. Для других мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, таких как кларитромицин, индинавир и саквинавир, может ожидаться менее выраженный эффект, исходя из их относительной активности. Коррекции дозы препарата КРЕЗЕМБА не требуется при совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4/5, однако, рекомендуется проявлять осторожность, поскольку может наблюдаться увеличение частоты нежелательных реакций . Коррекции дозы препарата КРЕЗЕМБА не требуется в случае одновременного применения со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4/5. Лекарственные препараты, которые индуцируют СYP3A4/5 Одновременный прием препарата КРЕЗЕМБА и мощных индукторов CYP3A4/5, таких как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал), фенитоин, экстракт зверобоя продырявленного или умеренных индукторов CYP3A4/5, таких как эфавиренз, нафциллин и этравирин противопоказан, поскольку эти лекарственные препараты могут значимо снижать концентрации изавуконазола в плазме крови . Совместное применение со слабыми индукторами CYP3A4/5, такими как апрепитант, преднизон и пиоглитазон, может привести к легкому или умеренному уменьшению концентрации изавуконазола в плазме; совместного применения со слабыми индукторами CYP3A4/5 следует избегать, за исключением случаев, когда возможная польза от такого применения признана превышающей риск . Одновременное применение ритонавира в высокой дозе (>200 мг дважды в день) противопоказано, поскольку высокие дозы ритонавира могут индуцировать CYP3A4/5 и понижать концентрации изавуконазола в плазме крови . Способность изавуконазола влиять на фармакокинетику других лекарственных средств Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP3A4/5 Изавуконазол является умеренным ингибитором CYP3A4/5; одновременное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4/5 может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови. Лекарственные препараты, метаболизируемые CYP2B6 Изавуконазол является слабым индуктором CYP2B6; совместное применение с изавуконазолом может привести к понижению концентрации субстратов CYP2B6 в плазме крови. Лекарственные препараты, транспортируемые P-gp в кишечнике Изавуконазол является слабым ингибитором Р-гликопротеина (P-gp); совместное применение с изавуконазолом может привести к повышению концентрации субстратов Р-gp в плазме крови. Лекарственные препараты, транспортируемые белком устойчивости рака молочной железы (BCRP) Изавуконазол является ингибитором BCRP in vitro, поэтому концентрации субстратов BCRP в плазме крови могут повышаться. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении изавуконазола и субстратов BCRP. Лекарственные препараты, экскретируемые почками посредством белков переносчиков Изавуконазол является слабым ингибитором переносчиков органических катионов 2 (ОСТ 2). Совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами ОСТ 2 может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Субстраты уридиндифосфатглюкуронилтрансфераз (УГТ) Изавуконазол является слабым ингибитором УГТ; совместное применение изавуконазола с препаратами, которые являются субстратами УГТ может привести к небольшому повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Таблица взаимодействий Взаимодействия между изавуконазолом и совместно принимаемыми лекарственными препаратами в зависимости от их терапевтического класса приведены в таблице 2 (повышение указано знаком "↑", понижение - “↓”). Если не указано иное, исследования, описанные в таблице 2, были проведены с использованием рекомендованной дозы изавуконазола. Таблица 2 Взаимодействия

Сопутствующие лекарственные препараты по терапевтической области	Влияние на концентрации препаратов/Среднее геометрическое изменение (%) AUC, Сmах (Механизм действия)	Рекомендации относительно совместного применения
Противосудорожные препараты
Карбамзепин, фенобарбитал и фенитоин (мощные индукторы CYP3A4/5)	Концентрации изавуконазола в плазме крови могут понижаться (индукция CYP3A посредством карбамазепина, фенитоина и барбитуратов длительного действия, таких как фенобарбитал).	Совместное применение изавуконазола и карбамазепина, фенитоина и барбитуратов длительного действия, таких как фенобарбитал, противопоказано.
Антибактериальные препараты
Рифампицин (мощный индуктор CYP3A4/5)	Изавуконазол: AUCtau: ↓90% Сmах: ↓75% (индукция CYP3A4/5)	Совместное применение изавуконазола и рифампицина противопоказано.
Рифабутин (мощный индуктор CYP3A4/5)	Не изучено. Концентрации изавуконазола могут значительно снижаться. (индукция CYP3A4/5)	Совместное применение изавуконазола и рифабутина противопоказано.
Нафциллин (умеренный индуктор CY3A4/5)	Не изучено. Концентрации изавуконазола могут значительно снижаться. (индукция CYP3A4/5)	Совместное применение изавуконазола и нафциллина противопоказано.
Кларитромицин (мощный ингибитор CYP3A4/5)	Не изучено. Концентрации изавуконазола могут повышаться. (ингибирование CYP3A4/5)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется; рекомендуется проявлять осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных лекарственных реакций
Противогрибковые препараты
Кетоконазол (мощный ингибитор CYP3A4/5)	Изавуконазол: AUCtau: ↑422% Сmах: ↑9% (ингибирование CYP3A4/5)	Совместное применение изавуконазола и кетоконазола противопоказано.
Растительные препараты
Экстракт зверобоя продырявленного (мощный индуктор CYP3A4/5)	Не изучено. Концентрации изавуконазола могут значительно снижаться. (индукция CYP3A4).	Совместное применение изавуконазола и экстракта зверобоя продырявленного противопоказано.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин, сиролимус, такролимус (субстраты CYP3A4/5)	Циклоспорин: AUCinf: ↑29% Сmах: ↑6% Сиролимус: AUCinf: ↑84% Сmах: ↑65% Такролимус: AUCinf: ↑125% Сmах: ↑42% (ингибирование CYP3A4)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Циклоспорин, сиролимус, такролимус: мониторинг уровней в плазме крови и, в случае необходимости, соответствующая коррекция дозы.
Микофенолат мофетил (ММФ) (субстрат УДФ)	Микофеноловая кислота (МФК, активный метаболит): AUCinf: ↑35% Сmах: ↓11% (ингибирование УДФ)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. ММФ: рекомендуется мониторинг вызываемых МФК токсических реакций.
Преднизон (субстрат CYP3A4)	Преднизолон (активный метаболит): AUCinf: ↑8% Сmах: ↓4% (ингибирование CYP3A4) Концентрации изавуконазола могут снижаться. (индукция CYP3A4/5)	Следует избегать совместного применения, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможные риски.
Опиоиды
Опиоиды короткого действия (алфентанил, фентанил) (субстрат CYP3A4/5)	Не изучено. Концентрации опиатов короткого действия могут повышаться, (ингибирование CYP3A4/5).	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Опиаты короткого действия (алфентанил, фентанил): тщательный мониторинг для выявления любого случая лекарственной токсичности и, в случае необходимости, снижение дозы.
Метадон (субстрат CYP3A4/5, 2В6 и 2С)	S-метадон (неактивный опиоидный изомер) AUCinf: ↓35% Сmах: ↑1% 40% понижение терминального значения периода полувыведения R- метадона (активный опиоидный изомер) AUCinf: ↓10% Сmах: ↑4% (индукция CYP2B6)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Коррекция дозы метадона не требуется.
Противоопухолевые препараты
Алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин) (субстраты Р-gp)	Не изучено. Концентрации алкалоидов барвинка могут повышаться. (ингибирование P-g)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Алкалоиды барвинка: тщательный мониторинг для выявления любого случая лекарственной токсичности и, в случае необходимости, снижение дозы.
Циклофосфамид (субстрат CYP2B6)	Не изучено. Концентрации циклофосфамида могут снижаться. (индукция CYP2B6)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Циклофосфамид: тщательный мониторинг для выявления любого случая неэффективности лекарственного препарата и, в случае необходимости, повышение дозы.
Метотрексат (субстрат BCRP, ОAT1, ОАТ3)	Метотрксат: AUCinf: ↓3% Сmах: ↓11% 7-гидроксиметаболит AUCinf: ↑29% Сmах: ↑15% (Механизм неизвестен)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Коррекция дозы метотрексата не требуется.
Другие противоопухолевые препараты (даунорубицин, доксорубицин, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, митоксантрон, топотекан) (субстраты BCRP)	Не изучено. Концентрации даунорубицина, доксорубицина, иматиниба, иринотекана, лапатиниба, митоксантрона, топотекана могут повышаться. (ингибирование BCRP)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Даунорубицин, доксорубицин, иматиниб, иринотекан, лапатиниб, митоксантрон, топотекан: тщательный мониторинг для выявления любого случая лекарственной токсичности и, в случае необходимости, снижение дозы.
Противорвотные препараты
Апрепитант (слабый индуктор CYP3A4/5)	Не изучено. Концентрации изавуконазола могут снижаться. (индукция CYP3A4/5)	Следует избегать совместного применения, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможные риски.
Противодиабетические препараты
Метформин (субстрат ОСТ1, ОСТ2 и МАТЕ1)	Метформин: AUCinf: ↑52% Сmах: ↑23% (ингибирование ОСТ2)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Метформин: может потребоваться снижение дозы.
Репаглинид (субстрат CYP2C8 и ОАТР1В1)	Репаглинид: AUCinf: ↓8% Cmax: ↓14%	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Коррекция дозы репаглинида не требуется.
Антикоагулянты
Дабигатрана этексилат (субстрат P-gp)	Не изучено. Концентрации дабигатрана этексилата могут повышаться. (ингибирование P-gp).	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Дабигатрана этексилат имеет узкий терапевтический индекс. Следует проводить мониторинг и, в случае необходимости, снижение дозы.
Варфарин (субстрат CYP2C9)	S варфарин AUCinf: ↑11% Сmах: ↓12% R-варфарин AUCinf: ↑20% Сmах: ↓7%	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Варфарин: коррекция дозы не требуется.
Антиретровирусные препараты
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг (мощные ингибиторы и субстраты CYP3A4/5)	Лопинавир: AUCinf: ↓27% Cmax: ↓23% Cmin,ss: ↓16% a) Ритонавир: AUCinf: ↓31% Сmах: ↓33% (Механизм не известен) Изовуконазол: AUCinf: ↑96% Сmах: ↑74% (ингибирование CYP3A4/5)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется: рекомендуется соблюдать осторожность, по причине возможного увеличения частоты нежелательных реакций. Лопинавир/ритонавир: коррекция дозы не требуется при применении лопинавира 400 мг/ритонавира 100 мг каждые 12 часов, но требуется тщательный мониторинг для выявления любого случая отсутствия противовирусной эффективности.
Ритонавир (в дозе >200 мг, применяемой каждые 12 часов). (мощный индуктор CYP3A4/5)	Не изучено. Ритонавир в высоких дозах может значительно понижать концентрации изавуконазола. (индукция CYP3A4/5)	Совместное применение изавуконазола и высоких доз ритонавира (>200 мг каждые 12 часов) противопоказано.
Эфавиренз (умеренный индуктор CYP3A4/5 и субстрат CYP2B6)	Не изучено. Концентрации эфавиренза могут снижаться. (индукция CYP2B6) Концентрации изавуконазола могут значительно снижаться. (индукция CYP3A4/5)	Совместное применение изавуконазола и эфавиренза противопоказано.
Этравирин (умеренный индуктор CYP3A4/5)	Не изучено. Концентрации изавуконазола могут значительно снижаться. (индукция CYP3A4/5)	Совместное применение изавуконазола и этравирина противопоказано.
Индинавир (мощный ингибитор и субстрат CYP3A4/5)	Индинавир:б) AUCinf: ↓36% Сmах: ↓52% (механизм не известен) Концентрации изавуконазаола могут повышаться. (Ингибирование CYP3A4/5)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется: рекомендуется соблюдать осторожность, по причине возможного увеличения частоты нежелательных реакций. Индинавир: требуется тщательный мониторинг для выявления любого случая отсутствия противовирусной эффективности и, и в случае необходимости, повышение дозы.
Саквинавир (мощный игибитор CYP3A4)	Не изучено. Концентрации саквинавира могут понижаться (как наблюдается при применении лопинавира/ритонавира) или повышаться. (ингибирование CYP3A4) Концентрации изавуконазола могут повышаться. (ингибирование CYP3A4/5).	Коррекция дозы изавуконазола не требуется: рекомендуется соблюдать осторожность по причине возможного увеличения частоты нежелательных реакций. Саквинавир: требуется тщательный мониторинг для выявления любого случая развития лекарственной токсичности/отсутствия противовирусной эффективности и, в случае необходимости, коррекция дозы.
Другие ингибиторы протеазы (например фосампренавир) (мощные или умеренные ингибиторы и субстраты CYP3A4/5)	Не изучено. Концентрации ингибиторов протеазы могут понижаться (как наблюдалось при применении лопинавира/ритонавира) или повышаться. (ингибирование CYP3A4) Концентрации изавуконазола могут повышаться. (ингибирование CYP3A4/5)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Ингибиторы протеазы: требуется тщательный мониторинг для выявления любого случая развития лекарственной токсичности и /или отсутствия противовирусной эффективности и, в случае необходимости, коррекция дозы.
Другие ННИОТ (например, невирапин) (индукторы и субстраты CYP3A4/5 и 2В6)	Не изучено. Концентрации ННИОТ могут понижаться (индуцирование CYP2B6 изавуконазолом) или увеличиваться. (ингибирование CYP3A4/5)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. ННИОТ: требуется тщательный мониторинг для выявления любого случая развития лекарственной токсичности/отсутствия противовирусной эффективности и, в случае необходимости, коррекция дозы.
Препараты, снижающие продукцию соляной кислоты
Эзомепразол (субстрат CYP2C19 и желудочный сок pH ↑)	Изавуконазол: AUCtau: ↑8% Сmах: ↑5%	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Эзомепразол: коррекция дозы не требуется.
Омепразол (субстрат CYP2C19 и желудочный сок pH ↑)	Омепразол: AUCinf: ↓11% Cmax: ↓23%	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Омепразол: коррекция дозы не требуется.
Препараты, понижающие уровень липидов в плазме крови
Аторвастатин и другие статины (субстраты CYP3A4, например, симвастатин, ловастатин, розувастатин) (субстраты CYP3A4/5 и/или BCRP))	Аторавастатин: AUCinf: ↑37% Сmах: ↑3% Другие статины не изучены. Концентрации статинов могут повышаться. (ингибирование CYP3A4/5 или BCRP)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. На основании результатов, полученных при применении аторвастатина, коррекция дозы статинов не требуется. Рекомендуется мониторинг нежелательных реакций, типичных для статинов.
Пиоглитазон (слабый индуктор CYP3A4/5)	Не изучено. Концентрации изавуконазола могут понижаться. (индукция CYP3A4/5)	Следует избегать совместного применения, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможные риски.
Антиаритмические препараты
Дигоксин (субстрат P-gp)	Дигоксин: AUCinf: ↑25% Сmах: ↑33% (ингибирование P-gp)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Дигоксин: следует наблюдать за концентрациями дигоксина в сыворотке и по результатам проводить титрование дозы дигоксина.
Пероральные комбинированные противозачаточные препараты
Этинилэстрадиол и норэтидрон (субстраты CYP3A4/5)	Этинилэстрадиол AUCinf: ↑8% Сmах: ↑14% Норэтидрон AUCinf: ↑16% Сmах: ↑6%	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Этинилэстрадиол и норэтидрон: коррекция дозы не требуется.
Противокашлевые препараты
Декстрометорфан (субстрат CYP2D6)	Декстрометорфан: AUCinf: ↑18% Сmах: ↑17% Декстрорфан (активный метаболит): AUCinf: ↑4% Сmах: ↓2%	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Декстрометорфан: коррекция дозы не требуется.
Бензодиазепины
Мидазолам (субстрат CYP3A4/5)	Мидазолам для приема внутрь: AUCinf: ↑103% Сmах: ↑72% (ингибирование CYP3A4)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Мидазолам: рекомендуется тщательный мониторинг клинических признаков и симптомов и, в случае необходимости, понижение дозы.
Противоподагрические средства
Колхицин (субстрат P-gp)	Не изучено. Концентрации колхицина могут повышаться. (ингибирование P-gp)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Колхицин имеет узкий терапевтический индекс, и следует проводить мониторинг и, в случае необходимости, снижать дозу.
Натуральные продукты
Кофеин (субстрат CYP1А2)	Кофеин: AUCinf: ↑4% Сmах: ↓1%	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Кофеин: коррекция дозы не требуется.
Средства против курения
Бупропион (субстрат CYP2B6)	Бупропион: AUCinf: ↓42% Сmах: ↓31% (индукция CYP2B6)	Коррекция дозы изавуконазола не требуется. Бупропион: повышение дозы, если требуется

ННИОТ, ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; P-gp, Р-гликопротеин. а) % уменьшение среднего значения минимального уровня, %. b) Применение индинавира было изучено только после однократной дозы изавуконазола, равной 400 мг. AUCinf = значение площади под кривой зависимости «концентрация-время» в плазме крови, экстраполированное к бесконечности; AUCtau = значение площади под кривой зависимости «концентрация-время» в плазме кров в течение 24 часового интервала в равновесном состоянии; Сmax = пиковая концентрация в плазме крови; Cmin,ss = минимальные уровни в равновесном состоянии.