Карбоплатин-Лэнс концентрат для приг. раствора для инфузий 10мг/мл 15мл

Противоопухолевые средства; другие противоопухолевые средства; соединения платины

- Рак яичника - Герминогенные опухоли мужчин и женщин - Злокачественные опухоли головы и шеи - Рак легкого - Рак шейки и тела матки - Переходно-клеточный рак мочевого пузыря

- Гиперчувствительность к карбоплатину и другим платиносодержащим соединениям или к любому из вспомогательных веществ - Выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина равен или ниже 15 мл/мин) - Выраженная миелосупрессия - Кровоточащие опухоли - Одновременное применение с вакциной от желтой лихорадки - Беременность - Период грудного вскармливания - Детский возраст (безопасность и эффективность изучена недостаточно)

T=+(02-25)C

Регулярно (раз в неделю) следует проводить контроль содержания форменных элементов в периферической крови и показателей функции почек (наиболее чувствительным показателем является клиренс креатинина) и печени. Прием препарата следует прекратить, если наблюдаются выраженные гематотоксичность, нефротоксичность или гепатотоксичность. Гематологическая токсичность Выраженность лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении дозозависимая, дозолимитирующая и обычно возникает на 5 или 21 день после применения препарата Карбоплатин-ЛЭНС при комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами или в монотерапии соответственно. Лечение препаратом не следует возобновлять до тех пор, пока количество нейтрофилов будет не менее 2 000 клеток/мм3 , тромбоцитов - не менее 100 000 клеток/мм3 . Анемия является частой и кумулятивной и очень редко требует переливания крови, Степень тяжести миелосупрессии увеличивается у пациентов, получавших лечение (в частности, цисплатином) ранее, и (или) у пациентов с нарушением функции почек. Начальные дозы препарата Карбоплатин-ЛЭНС в этих группах пациентов должны быть соответствующим образом снижены , и эффекты следует тщательно контролировать путем регулярного определения числа форменных элементов крови между курсами. При комбинированной терапии с другими цитотоксическими препаратами доза препарата Карбоплатин-ЛЭНС должна быть тщательно откорректирована (уменьшена) для того, чтобы свести к минимуму эффект суммирования. Пациенты с миелосупрессией тяжелой степени и незатухающей миелосупрессией входят в группу с высоким риском инфекционных осложнений, включая летальные исходы . Если возникают какие-либо из этих эффектов, следует прекратить прием карбоплатина. Тошнота и рвота Тошнота и рвота развиваются через 6-12 часов после введения препарата Карбоплатин-ЛЭНС и продолжаются в течение 24 ч (необходимо применение противорвотных средств). Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром - это угрожающий жизни побочный эффект. Применение карбоплатина следует прекратить при первых признаках любых проявлений микроангиопатической гемолитической анемии, таких как, быстрое снижение гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может оказаться необратимой после отмены терапии, и может потребоваться диализ. Аллергические реакции Как и при применении других препаратов, содержащих платину, аллергические реакции наиболее часто возникают во время инфузии препарата, иногда требующие ее прекращения. Имеются сообщения о возникновении перекрестной реакции на препараты с соединениями платины, иногда с развитием летального исхода. Нефротоксичность У пациентов с нарушением функции почек влияние препарата Карбоплатин-ЛЭНС на кроветворную систему является более выраженным и длительным, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Нейротоксичность Нейротоксичность вследствие применения препарата Карбоплатин- ЛЭНС, как правило, легкой степени, и проявляется парестезией и снижением сухожильных рефлексов. Во время лечения препаратом Карбоплатин-ЛЭНС, особенно у пожилых пациентов (старше 65 лет) и/или ранее проходивших терапию препаратами, содержащими платину, следует периодически проводить неврологические осмотры. Нарушение зрения Нарушение зрения, включая потерю зрения, было зарегистрировано у пациентов с почечной недостаточностью после применения препарата Карбоплатин-ЛЭНС в дозах выше рекомендованных. Зрение восстанавливается практически полностью или в значительной степени в течение нескольких недель после отмены высоких доз препарата. Нарушение слуха Так как препарат Карбоплатин-ЛЭНС может вызывать ототоксические эффекты (проявляется снижением порога слышимости на верхних частотах), пациентам рекомендуется проводить аудиографические исследования до начала и в течение лечения. В случае клинически значимого нарушения функции слуха может потребоваться соответствующее изменение дозы препарата Карбоплатин-ЛЭНС или прекращение лечения. Пожилые пациенты (старше 65 лет) При комбинированной терапии препарата Карбоплатин-ЛЭНС и циклофосфамида у
пожилых пациентов возникала более тяжелая тромбоцитопения, чем у более молодых пациентов. Поскольку функция почек часто снижена у пациентов пожилого возраста, это должно учитываться при определении дозы и режима применения препарата . Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии (СЗОЛ) Сообщалось о СЗОЛ у пациентов, получавших карбоплатин в комбинированной химиотерапии. СЗОЛ является редким, и обратимым после прекращения лечения, быстро развивающимся неврологическим состоянием, которое может включать судороги, гипертонию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие нарушения зрения, а также неврологические расстройства . Диагностика СЗОЛ основана на подтверждении с использованием методов визуализации мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографии. Вакцинация Применение живых вакцин или аттенуированных живых вакцин пациентам, иммунная защита которых ослаблена химиотерапевтическими препаратами, включая карбоплатин, может привести к серьезным или смертельным инфекциям. Пациентам, получающим карбоплатин, следует избегать вакцинации живой вакциной. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, но ответ на такие вакцины может быть снижен.

Карбоплатин представляет собой неорганическое комплексное соединение, включающее тяжелый металл платину.

Полагают, что основной механизм действия карбоплатина основан на образовании ковалентных связей с ДНК клеток, преимущественно с атомом азота в седьмом положении гуанина и аденина. Одна молекула карбоплатина соединяется с двумя нуклеотидами, образуя сшивку, обычно в пределах одной цепи ДНК (90 %), реже - между цепями (5 %). В результате указанного взаимодействия изменяется структура ДНК и подавляется ее синтез. Данный эффект проявляется вне зависимости от фазы клеточного цикла. Гидратация карбоплатина, в результате которой образуется активная форма препарата, происходит медленнее, чем гидратация цисплатина.

Препарат Карбоплатин-ЛЭНС может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Препарат вводится внутривенно в следующих дозовых режимах: - 300-400 мг/м2 внутривенно капельно в течение 15-60 минут 1 раз в 4 недели; - 100 мг/м2 внутривенно капельно в течение 15-60 минут ежедневно в течение 5 дней с повторением курса каждые 4-5 недель. Введение карбоплатина повторяют с интервалом не менее 4-х недель при показателях тромбоцитов не менее 100 000 клеток/мкл крови и нейтрофилов не менее 2 000 клеток/мкл крови на момент следующего введения. Введение жидкости до или после применения препарата Карбоплатин-ЛЭНС, а также форсированного диуреза не требуется. В зависимости от состояния костного мозга или функции почек терапевтическая доза карбоплатина может корригироваться следующим образом: - для пациентов, у которых наблюдаются симптомы средней степени или тяжелой гематологической токсичности (т.е. количество тромбоцитов и нейтрофильных лейкоцитов меньше 50 000 и 500/мкл соответственно), следует рассмотреть возможность снижения дозы - как в случаях монотерапии, так и в комбинированных схемах лечения - на 25 %; - у пациентов с симптомами нарушения функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) возрастает риск развития токси карбоплатина следует снизить следующим образом:

Клиренс креатинина	Рекомендуемая доза карбоплатина
41-59 мл/мин	250 мг/м2
16-40 мл/мин	200 мг/м2

При наличии факторов риска, таких как, например, проводимые ранее курсы миелосупрессивной терапии и/или возраст более 65 лет, рекомендуется снижение дозы на 20-25 %; осторожное применение карбоплатина рекомендуется также в случае, если пациент ранее проходил лечение нефротоксическими препаратами, такими как цисплатин. Определение дозы по формуле Определить исходную дозу препарата в миллиграммах можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости клубочковой фильтрации (СКФ в мл/мин) и желаемую концентрацию карбоплатина от времени (AUC в мг/мл х мин): Общая доза (мг) = AUC х (СКФ + 25)

Желательное значение AUC	Режим химиотерапии препаратом Карбоплатин-ЛЭНС	Статус пациента в отношении лечения
5-7 мг/мл х мин	Монотерапия	Ранее нелеченный
4-6 мг/мл х мин	Монотерапия	Ранее леченный
4-6 мг/мл х мин	В комбинации с циклофосфамидом	Ранее нелеченный

Правила приготовления раствора для инфузий Содержимое флакона следует растворять непосредственно перед употреблением в стерильной воде для инъекций, 5 % растворе декстрозы или 0,9 % растворе натрия хлорида до конечной концентрации 1,0-0,5 мг/мл. Приготовленный раствор необходимо использовать в течение 8 часов.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Симптомы Выраженное проявление вышеперечисленных побочных эффектов, особенно миелосупрессии, нарушения со стороны печени, почек и слуха. При применении высоких доз карбоплатина возможна потеря зрения. Лечение Антидот не известен. Лечение симптоматическое. В первые 3 часа после введения препарата возможно применение гемодиализа.

Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <l/10), нечасто (≥l/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <l/1 000), очень редко (<l/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В пределах каждой группы по частоте встречаемости нежелательные реакции даны в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии: часто - инфекционные заболевания; частота неизвестна - пневмония. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - связанное с лечением вторичное злокачественное новообразование. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия; часто - кровотечение*; частота неизвестна - недостаточность костного мозга, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность, анафилактоидные реакции. Нарушения метаболизма и питания: частота неизвестна - дегидратация, анорексия, гипонатриемия. Нарушения со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия (парестезии, снижение глубоких сухожильных рефлексов, что более вероятно для пациентов старше 65 лет), дисгевзия, сенсорное расстройство; частота неизвестна - острое нарушение мозгового кровообращения (в т.ч. инсульт ), синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии** Нарушения со стороны органа зрения: часто - снижение остроты зрения вплоть до потери способности различать цвета; редко - полная потеря зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто - ототоксичность (шум в ушах, ухудшение слуха); очень редко - потеря слуха. Нарушения со стороны сердца: часто - сердечно-сосудистые осложнения (например, инфаркт миокарда, остановка сердца, стенокардия, ишемия миокарда)*; частота неизвестна - сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна - тромбоэмболия*, повышение артериального давления, снижение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - нарушение дыхания, интерстициальные заболевания легких; бронхоспазм. Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - тошнота, рвота, боль в животе; часто - диарея, запор, воспаление слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - стоматит, панкреатит**

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, заболевание кожи; частота неизвестна - крапивница, сыпь, эритема, зуд кожных покровов. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - нарушение опорно-двигательного аппарата. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - мочеполовые расстройства; частота неизвестна - повышение концентраций креатинина и мочевины в сыворотке крови. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна - азооспермия, аменорея. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения; частота неизвестна - аллергические реакции, покраснение, боль, отек непосредственно в месте введения препарата, некроз тканей при экстравазации. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - снижение почечного клиренса креатинина, повышение мочевины в плазме крови, повышение активности щелочной фосфатазы и «печеночных» трансаминаз, снижение содержания натрия, калия, кальция, магния в плазме крови; часто - увеличение концентрации билирубина, повышение креатинина и мочевой кислоты в плазме крови. * Летальность в < 1 %, явления с летальным исходом со стороны сердечно-сосудистой системы у < 1 % включали совокупно сердечную недостаточность, эмболию и острое нарушение мозгового кровообращения. ** Основано на опыте пострегистрационного применения лекарственного препарата. Описание отдельных нежелательных реакций Гематологические Основным токсическим фактором, ограничивающим дозу карбоплатина, является подавление функции костномозгового кроветворения.

Миелосупрессия носит дозозависимый характер. Максимально низкое содержание тромбоцитов и лейкоцитов/гранулоцитов, как правило, достигается через две-три недели после начала приема препарата, при этом тромбоцитопения встречается чаще. Адекватное восстановление кроветворения до значений, позволяющих введение следующей дозы карбоплатина, как правило, занимает не менее 4-х недель. У достаточно большого числа пациентов могут также проявляться симптомы анемии (содержание гемоглобина менее 110 г/л), интенсивность которой зависит от суммарной дозы препарата. Может возникнуть необходимость в проведении трансфузионной терапии, особенно у пациентов, проходящих длительное лечение (например, более 6 циклов приема препарата). Существует также вероятность развития таких осложнений как лихорадка, инфекционные заболевания, сепсис/септический шок и кровотечение. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Описаны редкие случаи развития острой миелогенной лейкемии и миелодиспластического синдрома у пациентов, получавших карбоплатин, преимущественно при его применении в комбинации с другими потенциально лейкозогенными препаратами. Желудочно-кишечные Рвота наблюдается у 65 % пациентов, у трети из которых она тяжелая. Тошнота возникает еще у 15 %. Ранее леченные пациенты (в частности, пациенты, ранее лечившиеся цисплатином), по-видимому, более подвержены рвоте. Эти эффекты обычно исчезают в течение 24 часов после лечения и, как правило, предотвращаются применением противорвотных препаратов. Рвота более вероятна в случаях, когда инъекция карбоплатина проводится в сочетании с другими способными вызывать рвоту веществами. Другими желудочно-кишечными нарушениями были диарея у 8 % пациентов и запор, возникавший у 6 % пациентов. Неврологические Длительная терапия препаратом может привести к кумулятивной нейротоксичности. Периферическая нейропатия (в основном парестезии и снижение сухожильных рефлексов) наблюдалась у 4 % пациентов, которым вводили инъекцию карбоплатина. Пациенты старше 65 лет и пациенты, ранее получавшие цисплатин, а также пациенты, получавшие длительное лечение инъекцией карбоплатина, по-видимому, подвержены повышенному риску периферических нейропатий. Клинически значимые сенсорные нарушения (т. е. нарушения зрения и изменения вкуса) имели место у 1 % пациентов. Общая частота неврологических побочных эффектов увеличивается у пациентов, получающих инъекцию карбоплатина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Это также может быть связано с более длительным проведением комбинированной химиотерапии. Нарушение зрения Улучшение или полное восстановление зрения, как правило, происходит в течение нескольких недель после прекращения приема препарата; у пациентов с нарушением функции почек, проходивших лечение высокими дозами карбоплатина, наблюдалась корковая слепота. Ототоксичность Слуховые дефекты вне речевого диапазона с нарушениями в высокочастотном диапазоне (4 000-8 000 Гц) были обнаружены с частотой 15 % при серийных аудиометрических исследованиях. Сообщалось об весьма редких случаях гипоакузии. У пациентов с поврежденным слуховым аппаратом вследствие применения цисплатина дальнейшее обострение функции слуха иногда происходит во время лечения карбоплатином. Нарушения со стороны почек При введении в терапевтических дозах развитие нарушений функции почек было редким, несмотря на то что инъекция карбоплатина вводилась без гидратации большим объемом жидкости и/или форсированного диуреза. Повышение креатинина в сыворотке крови наблюдается у 6 % пациентов, повышение концентрации азота мочевины в крови у 14 % и мочевой кислоты у 5 % пациентов. Обычно они умеренные и обратимые примерно у половины пациентов. КК оказался наиболее чувствительным показателем состояния почечной функции у пациентов, получающих инъекцию карбоплатина. У 27 % пациентов, у которых базовое значение составляет 60 мл/мин или выше, наблюдается снижение КК при проведении инъекционной терапии карбоплатином. Нарушения со стороны печени Наблюдалось изменение функции печени у пациентов с нормальными исходными значениями, включая повышение общего билирубина у 5 %, аспартатаминотрансферазы у 15 % и щелочной фосфатазы у 24 % пациентов. Эти модификации были обычно умеренными и обратимыми примерно у половины пациентов. У ограниченной группы пациентов, получавших очень высокие дозы инъекций карбоплатина и аутологичной трансплантации костного мозга, наблюдалось серьезное повышение функциональных проб печени. Случаи острого, «молниеносного» некроза печени произошли после высокодозированного введения карбоплатина. Электролиты Снижение концентрации натрия, калия, кальция и магния в сыворотке крови у 29 %, 20 %, 22 % и 29 % пациентов, соответственно. В частности, сообщалось о случаях ранней гипонатриемии. Потери электролитов являются несущественными и в основном протекают без каких-либо клинических симптомов.

Аллергические реакции Реакции анафилактического типа, которые, могут возникать в течение нескольких минут после введения препарата (иногда с летальным исходом): отек лица, одышка, тахикардия, снижение артериального давления, крапивница, анафилактический шок, бронхоспазм. Заболевания кожи и подкожной клетчатки Наблюдались эритематозная сыпь, лихорадка и кожный зуд. Это были реакции, аналогичные тем, которые наблюдались после терапии цисплатином, но в некоторых случаях перекрестная реактивность отсутствовала. Иное побочное действие Сообщалось о вторичных острых злокачественных новообразованиях после цитостатических сочетанных терапий, включающих карбоплатин. Периодически наблюдались алопеция, лихорадка и озноб, воспаление слизистой оболочки полости рта, астения, чувство общего недомогания, а также дисгевзия. В отдельных случаях возникал гемолитико-уремический синдром (синдром Гассера - острая почечная недостаточность с олигурией, гемолитической анемией и тромбоцитопенией). Сообщалось об отдельных случаях сердечно-сосудистых явлений (сердечная недостаточность, эмболия), а также об отдельных случаях острого нарушения мозгового кровообращения. Сообщалось о случаях гипертонии. Реакции в месте введения Сообщалось о реакциях в месте инъекции (жжение, боль, покраснение, опухание, крапивница, некроз в связи с экстравазацией).

Действующее вещество: Карбоплатин в пересчете на 100 % вещество 10,0 мг Вспомогательные вещества: Натрия гидроксид 0,1 М или 1 М раствор до рН 6,0 или Лимонная кислота Вода для инъекций до 1 мл

Применение карбоплатина в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами или лучевой терапией может повысить риск возникновения гематологической токсичности. В связи с увеличением риска тромбоза при терапии опухолей часто применяются антикоагулянты. Вследствие высокой межиндивидуальной вариабельности ответа на антикоагулянтную терапию, а также возможного взаимодействия противоопухолевых препаратов и антикоагулянтов при комбинированном их применении, следует регулярно оценивать свертываемость крови, а именно Международное нормализованное отношение (МНО). Противопоказано одновременное применение с: - вакциной против желтой лихорадки вследствие возможного риска потенциально летальной генерализации инфекции . Не рекомендуется одновременное применение с: - живыми аттенуированными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) из-за повышения риска развития системных заболеваний с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией. При необходимости следует применять инактивированную вакцину, если это возможно (например, при полиомиелите); - фенитоином из-за повышения риска развития судорог в результате снижения всасывания фенитоина в пищеварительном тракте цитотоксическим лекарственным препаратом или вследствие повышения токсичности или потери эффективности цитотоксического препарата в связи усиленного фенитоином печеночного метаболизма. Одновременное применение, которое следует принимать во внимание - Циклоспорин (и, методом экстраполяции, такролимус и сиролимус), возможно развитие выраженной миелосупрессии увеличением риска формирования лимфопролиферативных заболеваний. - Аминогликозиды, одновременное применение карбоплатина с аминогликозидными антибиотиками должно приниматься во внимание по причине кумулятивной нефротоксичности и ототоксичности, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. - Петлевые диуретики, одновременное применение карбоплатина с петлевым диуретиком должно приниматься во внимание по причине кумулятивной нефротоксичности и ототоксичности. Карбоплатин может взаимодействовать с алюминием с образованием черного осадка. Не следует применять для приготовления и введения препарата иглы, шприцы, катетеры и инфузионные системы, содержащие алюминий, который может реагировать с карбоплатином, приводя к образованию осадка или потере активности препарата.