Флутерио капсулы кишечнорастворимые 240мг 56шт

Иммунодепрессанты; другие иммунодепрессанты

Препарат Флутерио показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в разделе «Фармакодинамика»).

- Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.
- Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

T=+(02-25)C

Лабораторные показатели
Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента, включая подсчет числа лимфоцитов. Если количество лимфоцитов ниже нормального уровня, следует оценить возможные причины этого перед началом терапии препаратом Флутерио.
После начала терапии полный анализ крови, включая подсчет числа лимфоцитов, рекомендуется проводить каждые 3 месяца.
Необходимо рассмотреть целесообразности перерыва в приеме препарата Флутерио у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5 х 109/л, сохраняющимся на протяжении более 6 месяцев. Оценку польза/риск терапии следует пересмотреть в ходе обсуждения с пациентом в контексте других доступных вариантов лечения. Клинические факторы, оценка любых лабораторных и визуальных исследований могут быть включены в этот пересмотр. Если лечение продолжается, несмотря на постоянное количество лимфоцитов < 0,5 х 109/л, рекомендуется повышенная настороженность . Подсчет числа лимфоцитов следует проводить до восстановления нормального количества. После восстановления нормального количества лимфоцитов при отсутствии альтернативных вариантов лечения решение о том, следует ли возобновить прием препарата Флутерио, после прекращения лечения, должно основываться на клинической оценке.
Следует оценить соотношение польза/риск терапии у пациентов с количеством лимфоцитов от ≥ 0,5 х 109/л до < 0,8 х 109/л в течение более шести месяцев.
Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимающих диметилфумарат. Клиническая значимость этих изменений не известна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) до лечения и спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения, а затем - каждые 6-12 месяцев в зависимости от клинических показаний.
При применении диметилфумарата может развиваться лекарственно-опосредованное нарушение функции печени, которое может включать повышение активности печеночных ферментов (в 3 и более раз ВГН) и повышение концентрации общего билирубина (в 2 и более раз ВГН). Указанные побочные реакции могут развиться как сразу после приема препарата, так и через несколько недель и более после. Разрешение побочных реакций наблюдалось после прекращения лечения. Рекомендуется оценка сывороточных аминотрансфераз (например, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)) и концентрации общего билирубина до начала и во время лечения, в зависимости от клинических показаний.
Предшествующая терапия иммуносупрессорами или иммуномодуляторами
Исследований эффективности и безопасности препарата Флутерио при переводе с других препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), не проводилось. Влияние предшествующей иммуносупрессивной терапии на развитие ПМЛ у пациентов, применяющих диметилфумарат, неизвестно. При переводе пациентов с других ПИТРС на препарат Флутерио, следует учитывать период полувыведения и механизм действия другой терапии, чтобы избежать аддитивного эффекта на иммунную систему, в то же время снижая риск реактивации рассеянного склероза.
Рекомендуется оценка общего анализа крови перед началом терапии препаратом Флутерио и регулярно во время лечения .
В целом, терапию препаратом диметилфумарат можно начинать незамедлительно после прекращения приема интерферона или глатирамера ацетата.
Тяжелые нарушения функций почек и печени
В связи с тем, что препарат Флутерио не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.
Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения
В связи с тем, что препарат Флутерио не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.
«Приливы» крови
В клинических исследованиях 34 % пациентов, получающих препарат, содержащий диметилфумарат, отмечали «приливы» крови. В большинстве случаев интенсивность «приливов» оценивалась как легкая или умеренно тяжелая. В ходе исследований на здоровых добровольцах выяснено, что «приливы» крови, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландинам. Пациентам с нестерпимыми приливами может быть полезен короткий курс 75 мг не кишечнорастворимой формы ацетилсалициловой кислоты. В двух исследованиях на здоровых добровольцах частота возникновения и выраженность приливов снижалась во время приема ацетилсалициловой кислоты.
По данным клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, применявших диметилфумарат, симптомы «приливов» характеризовались как тяжелые. Возможно, они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающего характера, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов «приливов».
Анафилактические реакции
Сообщалось о случаях развития анафилактических и анафилактоидных реакций на препарат, содержащий диметилфумарат, в пост-маркетинговом периоде. Симптомы могут включать остановку дыхания, гипоксию, гипотензию, ангионевротический отек, сыпь или крапивницу. Механизм индуцированной диметилфумаратом анафилаксии неизвестен. Реакции обычно наблюдаются после первой дозы, но могут появляться в любой момент во время лечения, быть серьезными и жизнеугрожающими. В случае появления признаков или симптомов анафилактических реакций следует немедленно прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. Возобновлять лечение в таком случае запрещено.
Инфекции
Частота инфекционных заболеваний (60 % или 58 %) и инфекционных заболеваний тяжелого течения (2 % или 2 %), была сопоставима у пациентов, принимавших препарат, содержащий диметилфумарат, и плацебо, соответственно. Однако, в связи с иммуномодулирующими свойствами препарата Флутерио , при развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом Флутерио. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует повторно оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие препарат Флутерио, должны информировать врача о возникновении симптомов инфекций. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует начинать применять препарат Флутерио до его излечения.
Не наблюдалось повышения частоты развития тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови менее 0,8 х 109/л или менее 0,5 х 109/л . В случае продолжения терапии при наличии длительной лимфопении средней или тяжелой степени риск возникновения оппортунистических инфекций, включая ПМЛ, не может быть исключен .
Инфекция Herpes Zoster
При терапии препаратом, содержащим диметилфумарат, возникали случаи инфекции Herpes Zoster. Большинство случаев были несерьезными, однако, также сообщалось о серьезных случаях, включая диссеминированную инфекцию Herpes Zoster; инфекцию Herpes Zoster поражением глаз; синдром Рамсея-Ханта; инфекцию Herpes Zoster с поражением нервов; менингоэнцефалит, вызванный Herpes Zoster и менингомиелит, вызванный Herpes Zoster. Эти случаи могут возникать в любой момент при проведении терапии. Следует наблюдать за пациентами, принимающими препарат, содержащий диметилфумарат, на предмет признаков и симптомов инфекции Herpes Zoster, особенно если имеется информация о сопутствующей лимфоцитопении. В случае возникновения инфекции Herpes Zoster необходимо назначить соответствующее лечение. Следует рассмотреть возможность приостановки терапии препаратом, содержащим диметилфумарат, у пациентов с серьезными инфекциями до выздоровления .
Начало терапии
Терапию препаратом Флутерио следует начинать постепенно, чтобы снизить риск развития приливов и побочных реакций со стороны ЖКТ .
Синдром Фанкони
Сообщалось о случаях развития синдрома Фанкони при применении препарата, содержащего диметилфумарат в комбинации с другими эфирами фумаровой кислоты. Ранняя диагностика синдрома Фанкони и отмена терапии диметилфумаратом важны для предупреждения наступления почечной недостаточности и остеомаляции, т.к. синдром обычно является обратимым. Наиболее важными признаками являются: протеинурия, глюкозурия (при нормальной концентрации глюкозы в крови), гипераминоацидурия и фосфатурия (возможно, сопровождающаяся гипофосфатемией). При прогрессировании могут наблюдаться такие симптомы, как полиурия, полидипсия, и слабость проксимальных мышц. В редких случаях может возникать гипофосфатемическая остеомаляция с нелокализованной болью в костях, повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке и стрессовые переломы. Важно, что синдром Фанкони может возникнуть без повышения концентрации креатинина или снижения скорости клубочковой фильтрации. В случае возникновения неясных симптомов следует рассмотреть синдром Фанкони и провести соответствующие обследования.
МРТ
Перед началом терапии препаратом Флутерио, следует сделать базовую МРТ (обычно за 3 месяца) и использовать ее для дальнейшего сравнения. Следующие MPT-сканирования необходимо проводить в соответствии с национальными и локальными рекомендациями. МРТ можно рассматривать как часть мероприятий повышенной настороженности у пациентов с повышенным риском ПМЛ. В случае клинического подозрения на ПМЛ, для диагностических целей немедленно должна быть выполнена МРТ.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
Случаи ПМЛ регистрировались на фоне среднетяжелой или тяжелой лимфопении после применения препарата, содержащего диметилфумарат. ПМЛ - это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызываемая вирусом Джона Каннингема (JC-вирус), который может приводить к смерти или тяжелой инвалидизации.
ПМЛ наблюдается только на фоне инфекции, вызываемой JC-вирусом. В случае проведения анализа на JC-вирус необходимо учитывать, что у пациентов, получавших препарат, содержащий диметилфумарат, не изучалось влияние лимфопении на точность анализа на антитела к JC-вирусу. Кроме того, необходимо учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к JC-вирусу (у пациентов с нормальным количеством лимфоцитов) не исключает возможности дальнейшего инфицирования данным вирусом.
Симптомы ПМЛ могут быть схожи с обострением рассеянного склероза. Типичные клинические проявления ПМЛ разнородны, для них характерно прогрессирование в течение нескольких дней или недель, они включают нарастающую слабость с одной стороны тела или неловкость движений конечностей, зрительные расстройства, нарушения памяти, мышления и ориентации, ведущие к спутанности сознания и личностным изменениям. При появлении первых симптомов или жалоб, характерных для ПМЛ, следует приостановить прием препарата, содержащего диметилфумарат, и провести надлежащее обследование.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2).
Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H дегидрогеназа, хинон 1; [NQO1]).
Влияние на иммунную систему
Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (Тн1, Тн17), и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (Тн2). Терапевтическая активность диметилфумарат подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарат может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30 % от исходного значения, с последующей его стабилизацией.
Клиническая эффективность
Эффективность и безопасность препарата, содержащего диметилфумарат, была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, CONFIRM) с участием, соответственно, 1234 пациентов и 1417 пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.
Основные усредненные характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст - 39 лет; продолжительность заболевания - 7,0 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизации (РШОИ) - 2,0. Кроме того, у 16 % пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была >3,5; у 28 % пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 42 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36 % пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) отмечали, по крайней мере, одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd+), В среднем, количество Gd+-очагов составляло 1,4.
В качестве «первичной» конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. «Вторичные» конечные точки включали: количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd+-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В исследовании 1 препарат, содержащий диметилфумарат, продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех «первичных» и «вторичных» конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения препарата, содержащего диметилфумарат, и плацебо, составляла, соответственно, 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49 %, р < 0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе препарата, содержащего диметилфумарат, и плацебо была, соответственно, 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53 %, р < 0,0001). Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена, соответственно, как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38 %, р = 0,005). Число новых или впервые увеличившихся Т2- очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения препарата, содержащего диметилфумарат, и 16,5 - в группе плацебо (снижение риска на 85 %, р < 0,0001), а количество Gd+-очагов было, соответственно, 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90 %, р < 0,0001).
Дизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения препарата, не знал каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших препарат сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА). Усредненные исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст 37 лет, длительность заболевания 6,0 лет, сумма баллов по шкале РШОИ 2,5. Кроме того, у 17 % пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была > 3,5, у 32 % пациентов было зарегистрировано ≥ 2 рецидивов за предыдущий год, а 30 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. «Первичной» конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве «вторичных» конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Т1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации.
Препарат, содержащий диметилфумарат, продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении «первичной» и большинства «вторичных» конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших препарат, содержащий диметилфумарат, 0,401 в группе плацебо (снижение риска на 44 % p<0,0001) и 0,268 в группе пациентов, получавших ГА. Доли пациентов с рецидивами заболевания составили 0,291 в группе препарата, содержащего диметилфумарат, 0,410 в группе плацебо (относительное снижение риска на 34%, р< 0,0001) и 0,321 в группе ГА. Доли пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией были определены как 0,128 в группе препарата, содержащего диметилфумарат, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21 %, р = 0,25) и 0,156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенеивных очагов за два года лечения составило 5,7 в группе пациентов, получавших диметилфумарат, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71%, р< 0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd+-очагов, соответственно, 0,5, 2,0 (относительное снижение рисков 74 %, р < 0,0001) и 0,7.
Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания
В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность препарата, содержащего диметилфумарат, в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.
Дети
Диметилфумарат изучался в проспективном, открытом, неконтролируемом исследовании у 22 детей в возрасте от 13 до 17 лет (4 пациента в возрасте 14 лет и младше) с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом. Пациенты получали препарат, содержащий диметилфумарат, по 120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем по 240 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель. Среднее число новых или впервые увеличивающихся Т2-гиперинтенсивных очагов изменилось с 2 в 8-недельный период оценки до лечения до 0 в последние 8 недель периода лечения (медианное изменение -2, n = 16). Принимая во внимание ограничения дизайна исследования (неконтролируемое, сравнение до и после принятия дозы), эти данные следует рассматривать с осторожностью.

Для приема внутрь.
Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении рассеянного склероза.
Капсулы следует проглатывать целиком. Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, так как кишечнорастворимая оболочка микротаблеток, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.
Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в день .
При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить прием препарата Флутерио в дозе 240 мг 2 раза в день. Препарат Флутерио следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности «приливов» крови и реакций со стороны ЖКТ.
При пропуске дозы запрещается прием двойной дозы препарата Флутерио. В случае, если до следующего планового приема препарата остается более 4 часов, разрешается прием пропущенной дозы. Если до следующего планового приема препарата остается менее 4 часов, следует принять препарат в запланированное время и не принимать пропущенную дозу.
Особенности применения у отдельных групп пациентов
Пожилые пациенты
В клинических исследованиях препарата, содержащего диметилфумарат, принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия активного вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения диметилфумарата, у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены. Проведенные исследования описывают побочные эффекты, фармакодинамику и фармакокинетику диметилфумарата, но на основании этих данных нельзя дать рекомендацию по режиму дозирования. Нет данных о лечении диметилфумаратом рассеянного склероза у детей младше 10 лет.
Применение у пациентов с нарушениями функций почек и/или печени
Специальных исследований диметилфумарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований изменение дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Зарегистрированы случаи передозировки диметилфумарата. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю нежелательных явлений диметилфумарата. В настоящее время не известно никаких терапевтических вмешательств, позволяющих ускорить элиминацию диметилфумарата, кроме того, для данного соединения неизвестно никакого антидота. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическую поддерживающую терапию по клиническим показаниям.

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у ≥ 10 % пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР), как «приливы» крови и НЛР со стороны ЖКТ (в том числе, диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). «Приливы» крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, «приливы» крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены препарата содержащего диметилфумарат (у > 1 % пациентов) были «приливы» крови (3 %) и НЛР со стороны ЖКТ (4 %).
НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости:
Очень часто: ≥ 1/10 (> 10 %);
Часто: от ≥ 1/100 до < 1/10 (от > 1 % до < 10 %);
Нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100 (от ≥ 0,1 % до < 1 %);
Редко: от ≥ 1/10 000 до < 1/1000 (от ≥ 0,01 % до < 0,1 %);
Очень редко: < 1/10 000 (< 0,01 %);
Частота неизвестна (частота не может быть оценена по имеющимся данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: гастроэнтерит
Частота неизвестна: прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)1, инфекция Herpes Zoster
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: лейкопения, лимфопения
Нечасто: тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: гиперчувствительность
Частота неизвестна: анафилактический шок1, затруднение дыхания1, гипоксия1, гипотензия1, ангионевротический отек1
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Частота неизвестна: отклонения биохимических показателей функции печени1
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: ощущение жжения.
Нарушения со стороны сосудов
Очень часто: «приливы» крови
Часто: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто: диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе
Часто: рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: зуд, сыпь, эритема
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: протеинурия
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: ощущение жара
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто: кетонурия
Часто: альбуминурия, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лейкопения
1 Нежелательные реакции, выявленные только в ходе пострегистрационного применения.
Постмаркетинговое наблюдение
Далее представлены нежелательные явления при применении диметилфумарата, которые наблюдались в период постмаркетингового наблюдения. Частота данных нежелательных явлений и/или причинно-следственная связь с применением диметилфумарата не может быть установлена, так как не известен размер популяции в виду добровольного характера сообщений.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: ринорея.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция.
Инфекции: другие серьезные оппортунистические инфекции.
Дополнительная информация
«Приливы » крови
«Приливы» описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов «приливов» крови (34 % по сравнению с 4 %) и ощущение жара (7 % по сравнению с 2 %), соответственно, у пациентов, получавших препарат, содержащий диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность «приливов» отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения «приливов», которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, принимавших препарат, содержащий диметилфумарат.
НЛР со стороны желудочно-кишечного тракта
У пациентов, получающих препарат, содержащий диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14 % по сравнению с 10 %], тошнота [12 % по сравнению с 9 %], боль в верхних отделах живота [10 % по сравнению с 6 %], боль в животе [9 % по сравнению с 4 %], рвота [8 % по сравнению с 5 %] и диспепсия [5 % по сравнению с 3 %]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые НЛР со стороны ЖКТ, в том числе, гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1 % случаев у пациентов, принимавших препарат, содержащий диметилфумарат.
Активность «печеночных» трансаминаз
На основании данных плацебо-контролируемых исследований, у большинства пациентов активность «печеночных» трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получавших лечение препаратом, содержащим диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 месяцев терапии. Повышение активности АЛТ и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечены, соответственно, у 5 % и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % и 2 % пациентов, получавших препарат, содержащий диметилфумарат. Повышение активности «печеночных» трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1 % пациентов как в группе пациентов, принимавших препарат, содержащий диметилфумарат, так и плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения трансаминаз в ≥ 3 раза выше верхней границы нормы с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы.
В ходе постмаркетингового применения диметилфумарата, сообщалось об отклонениях биохимических показателей функции печени (повышения трансаминаз в ≥ 3 раза выше верхней границы нормы с сочетанным повышением общего билирубина более чем в 2 раза выше верхней границы нормы), которые разрешались после отмены данного препарата.
Инфекции
При применении препарата, содержащего диметилфумарат, сообщалось о развитии инфекции Herpes Zoster. В продолжающемся долгосрочном дополнительном исследовании, в котором 1736 пациентов с рассеянным склерозом применяли препарат Текфидера, приблизительно у 5% наблюдался 1 или более случаев развития инфекции Herpes Zoster, большинство из которых были легкой или средней степени тяжести. У большинства субъектов, включая тех, у кого наблюдалось развитие инфекции Herpes Zoster тяжелой степени, количество лимфоцитов было выше нижней границы нормы. Лимфопения степени 2 и 3 была распространена у субъектов с сопутствующей лимфоцитопенией. В пострегистрационном периоде большинство случаев инфекции Herpes Zoster были несерьезными и разрешались при проведении терапии. Имеются ограниченные данные по абсолютному количеству лимфоцитов у пациентов с инфекцией Herpes Zoster в пострегистрационном периоде. Однако, в случае репортирования, у большинства пациентов наблюдалась лимфопения степени 2 (от < 0,8 х 10°/л до 0,5 х 10°/л) или степени 3 (от < 0,5 х 109/л до 0,2 х 109/л, см. раздел «Особые указания»).
Лимфопения
У большинства пациентов (> 98 %) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения препарата, содержащего диметилфумарат в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения препаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30 % от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов < 0,5 х 109/л наблюдалось менее, чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % - получавших препарат, содержащий диметилфумарат. Количество лимфоцитов < 0,2 х 109/л отмечено у 1 пациента, принимавшего препарат, содержащий диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 9 % пациентов количество лимфоцитов находилось в диапазоне от ≥ 0,5 х 109/л до < 0,8 х 109/л в течение как минимум 6 месяцев; у 2 % пациентов число лимфоцитов снизилось до значений < 0,5 х 109/л на период длительностью не менее 6 месяцев, и у большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне (< 0,5 х 109/л) при продолжении терапии. Отмечены случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне выраженной и длительной лимфопении .
Другие изменения лабораторных показателей
В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали препарат, содержащий диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялась чаще (45 %), чем в группе плацебо (10 %). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.
Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших препарат, содержащий диметилфумарат, или плацебо, соответственно, в среднем на 25 % и 15 % от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась, соответственно, в среднем на 29 % и 15 %. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.
В первые 2 месяца терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.
Дети
Безопасность диметилфумарата у детей с рассеянным склерозом младше 18 лет не была изучена. В небольшом 24-недельном открытом неконтролируемом исследовании у детей с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом в возрасте от 13 до 17 лет (120 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, затем 240 мг 2 раза в сутки до окончания лечения; выборка для оценки безопасности, n = 22), профиль безопасности был схожим с таковым у взрослых пациентов.

Состав на одну капсулу
Одна капсула 120 мг содержит:
Действующее вещество: диметилфумарат - 120 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH-112) - 29,600 мг, кроскармеллоза натрия - 7,000 мг, целлюлоза силиконизированная микрокристаллическая - 10,000 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 2,800 мг, тальк - 2,800 мг, магния стеарат - 2,800 мг, метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1] - 5,875 мг, метакриловой кислоты сополимер - 27,100 мг, триэтилцитрат - 3,303 мг, полисорбат 80 - 0,645 мг, натрия лаурилсульфат - 0,197 мг, симетикона эмульсия 30 % - 0,080 мг.
Оболочка капсулы
Корпус капсулы: желатин - q.s до 100%, вода очищенная – 14-15%, метилпарагидроксибензоат - 0,8 %, пропилпарагидроксибензоат - 0,2 %, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,180%, краситель бриллиантовый голубой (Е133) - 0,027 %.
Крышечка капсулы: краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,180%, краситель бриллиантовый голубой (Е133) - 0,027 %, титана диоксид (Е171) - 1,755 %.
Одна капсула 240 мг содержит:
Действующее вещество: диметилфумарат - 240 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH-112) - 59,200 мг, кроскармеллоза натрия - 14,000 мг, целлюлоза силиконизированная микрокристаллическая - 20,000 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 5,600 мг, тальк - 5,600 мг, магния стеарат - 5,600 мг, метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1] - 11,749 мг, метакриловой кислоты сополимер - 54,200 мг, триэтилцитрат - 6,606 мг, полисорбат 80 - 1,290 мг, натрия лаурилсульфат - 0,395 мг, симетикона эмульсия 30 % - 0,160 мг.
Оболочка капсулы
Корпус капсулы: желатин - q.s до 100%, вода очищенная - 14-15%, метилпарагидроксибензоат - 0,8 %, пропилпарагидроксибензоат - 0,2 %, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,180%, краситель бриллиантовый голубой (Е133) - 0,027 %.
Крышечка капсулы: краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,180%, краситель бриллиантовый голубой (Е133) - 0,027 %, титана диоксид (Е171) - 1,755 %.

Не проводилось исследований диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при одновременном применении данных лекарственных препаратов следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное применение глюкокортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований препарата, содержащего диметилфумарат, не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.
Во время терапии препаратом Флутерио может быть рассмотрено использование инактивированных вакцин в соответствии с национальными графиками вакцинации. В исследовании с участием 71 пациента с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом пациенты, принимавшие препарат, содержащий диметилфумарат, по 240 мг 2 раза в сутки не менее 6 месяцев (n = 38) или непэгилированный интерферон не менее 3 месяцев (n = 33), достигли сопоставимого иммунного ответа (определявшегося как двухкратное или более повышение титра до и после вакцинации) на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую С-полисахаридную вакцину (неоантиген), в то время как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (независимый антиген Т-клеток) варьировал в обеих группах. Положительный иммунный ответ, определявшийся четырехкратным и более увеличением титра антител к трем вакцинам, был достигнут у меньшего количества пациентов в обеих группах. В группе непэгилированного интерферона были отмечены небольшие числовые различия в ответе на столбнячный анатоксин и пневмококковый полисахарид серотипа 3. Исследования эффективности и безопасности применения препарата Флутерио совместно с живыми ослабленными вакцинами не проводились.
Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих препарат Флутерио, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.
Во время терапии препаратом Флутерио следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и для системного применения).
Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови. Было проведено исследование фармакокинетики, в котором изучалось совместное применение комбинированного перорального контрацептивного препарата с диметилфумаратом. Диметилфумарат не оказывал значимого влияния на профиль фармакокинетики норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для пероральных контрацептивных средств, содержащих другие прогестагены, не проводилось никаких исследований взаимодействия; тем не менее, никакого влияния диметилфумарата на их уровень не ожидается.
Установлено, что интерферон бета-1а для внутримышечного введения и глатирамера ацетат, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.
В ходе исследований на здоровых добровольцах выяснено, что «приливы» крови, связанные с приемом препарата, содержащего диметилфумарат, вероятно, опосредованы простагландином. В ходе двух исследований на здоровых добровольцах прием 325 мг не кишечнорастворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (или аналога) за 30 минут до приема препарата, содержащего диметилфумарат, в течение 4 дней или 4 недель не оказывал влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата. Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом, у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом. Длительное применение (более 4 недель) ацетилсалициловой кислоты в комбинации с диметилфумаратом не изучалось.
Одновременное применение диметилфумарата, с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные средства [НПВС] или препараты лития) может повышать риск НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей (например, вызывать протеинурию см. «Побочное действие», «Особые указания», подраздел «Лабораторные показатели»).
Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты НЛР. Потребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 об %) следует избегать как минимум в течение 1 часа после применения препарата, содержащего диметилфумарат, т.к. алкоголь может приводить к повышению частоты НЛР со стороны ЖКТ.
Результаты исследований in vitro возможной индукции изоферментов системы цитохрома Р450 не обнаружили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. Исследования in vivo по изучению взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Несмотря на то, что взаимодействие между диметилфумаратом, и пероральными контрацептивами маловероятно, следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств на фоне лечения препаратом Флутерио.