Дуаклир Дженуэйр порошок для ингаляций дозированный 340мкг+11,8мкг/доза 60 доз

Индустриас Фармасеутикас Алмиралл, С.А, Испания.
Препарат Дуаклир Дженуэйр показан в качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов хронической обструктивной болезни легких у взрослых.

В качестве поддерживающей бронходилатирующей терапии с целью облегчения симптомов ХОБЛ у взрослых.

• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к аклидиния бромиду, формотеролу или лактозе.

С осторожностью: инфаркт миокарда, перенесенный в течение предшествующих 6 месяцев; нестабильная стенокардия, впервые выявленная аритмия в течение предшествующих 3 месяцев; госпитализация в течение предшествующих 12 месяцев по поводу сердечной недостаточности III и IV ФК по классификации NYHA или другие тяжелые сердечно-сосудистые заболевания; интервал QTc (по методу Базетта) более 470 мс; сопутствующая терапия лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc; судорожные расстройства; тиреотоксикоз; феохромоцитома; симптоматическая гиперплазия предстательной железы; задержка мочи; закрытоугольная глаукома; гипокалиемия.

T=+(02-25)C

Препарат не следует применять при бронхиальной астме; клинические исследования препарата при бронхиальной астме не проводились.
Препарат не показан для лечения острых приступов бронхоспазма.
Парадоксальный бронхоспазм
В клинических исследованиях не отмечены случаи парадоксального бронхоспазма на фоне применения препарата в рекомендуемой дозе. Однако парадоксальный бронхоспазм наблюдали при проведении другой ингаляционной терапии. В случае его возникновения следует прекратить применение лекарственного препарата и рассмотреть возможность альтернативной терапии. Влияние на сердечно-сосудистую систему. У отдельных пациентов агонисты 2-адренорецепторов могут вызывать повышение частоты пульса и АД, изменения на ЭКГ в виде уплощения зубца Т, депрессии сегмента ST и удлинения интервала QTc. В случае развития данных эффектов может потребоваться досрочное прекращение терапии. Агонисты 2-адренорецепторов длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QTc в настоящее время или в анамнезе, либо получающих лекарственные препараты, влияющие на длительность интервала QTc.
Системные эффекты
При применении высоких доз агонистов 2-адренорецепторов возможно развитие метаболических эффектов в виде гипергликемии и гипокалиемии. В клинических исследованиях III фазы частота значимого повышения концентрации глюкозы в крови на фоне применения комбинированного препарата была низкой (0.1%) и схожей с группой плацебо. Гипокалиемия обычно транзиторная и не требует дополнительной терапии. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующей терапией. Гипокалиемия может увеличить риск развития аритмии. Вследствие антихолинергической активности препарат следует применять с осторожностью при симптоматической гиперплазии предстательной железы, задержке мочи или закрытоугольной глаукоме (несмотря на то, что непосредственный контакт препарата с глазами очень маловероятен). Сухость во рту, отмечавшаяся на фоне антихолинергической терапии, при сохранении в течение длительного времени может привести к кариесу зубов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Препарат не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Развитие нечеткости зрения или головокружения может оказать влияние на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

Механизм действия
Препарат содержит два бронходилататора: аклидиния бромид, антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, и формотерол, длительно действующий агонист beta2-адренорецепторов. Комбинация этих веществ с разными механизмами действия обеспечивает аддитивный эффект по сравнению с применением отдельных компонентов. Вследствие различия плотности мускариновых и beta2-адренорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях антагонисты мускариновых рецепторов более эффективны в расслаблении центральных дыхательных путей, а агонисты beta2-адренорецепторов - периферических дыхательных путей; таким образом, применение комбинированной терапии может усиливать благоприятное воздействие на функцию легких.
Аклидиния бромид является конкурентным, селективным антагонистом мускариновых рецепторов с более длительным временем связывания с М3-рецепторами, чем с М2-рецепторами. М3-рецепторы служат посредниками при сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей. Вдыхаемый аклидиния бромид действует местно в легких в качестве антагониста М3-рецепторов гладкой мускулатуры дыхательных путей и вызывает бронходилатацию. Применение аклидиния бромида у пациентов с ХОБЛ вызывает также снижение выраженности симптомов, улучшение связанного с заболеванием состояния здоровья, снижение частоты обострений и улучшение переносимости физической нагрузки. Поскольку аклидиния бромид быстро разрушается в плазме крови, количество системных антихолинергических побочных эффектов является низким.
Формотерол является мощным селективным агонистом beta2-адренорецепторов. Бронходилатация достигается за счет расслабления гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие повышения уровня циклического аденозинмонофосфата после активации аденилатциклазы. Помимо улучшения функции легких формотерол уменьшает выраженность симптомов и повышает качество жизни у пациентов с ХОБЛ.

Фармакодинамика
Клинические исследования показали, что препарат обеспечивает клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по объему форсированного выдоха за 1 секунду (OФВ1)) в течение более 12 ч после приема.
Препарат обладает быстрым началом действия - в течение 5 мин после первой ингаляции по сравнению с плацебо. Начало действия препарата было сравнимо с эффектом быстродействующего агониста beta2-адренорецепторов, формотерола, в дозе 12 мкг. Максимальная бронходилатация (максимальный ОФВ1) по сравнению с исходным уровнем достигалась с первого дня (304 мл) и поддерживалась в течение всего периода терапии длительностью более 6 месяцев (326 мл).

Электрофизиология сердца
Не было выявлено клинически значимого влияния препарата на параметры ЭКГ, включая интервал QT, по сравнению с аклидинием, формотеролом и плацебо, а также на сердечный ритм при проведении суточного мониторирования по Холтеру.

Клиническая эффективность
Программа клинических исследований III фазы с участием приблизительно 4000 пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ средней или тяжелой степени включала два 6-месячных рандомизированных исследования с плацебо и активным контролем (ACLIFORM-COPD и AUGMENT), 6-месячную продленную фазу исследования AUGMENT, а также дополнительное 12-месячное рандомизированное, контролируемое исследование.
В долгосрочных исследованиях безопасности препарат показал стойкую эффективность при длительности применения более 1 года, без признаков тахифилаксии.

Влияние на функцию легких
Препарат в дозе 340 мкг+11.8 мкг/доза 2 раза/сут обеспечивал клинически значимое улучшение функции легких (оцениваемое по ОФВ1, форсированной жизненной емкости легких и емкости вдоха) по сравнению с плацебо. Клинически значимый бронходилатирующий эффект достигался в течение 5 мин после приема первой дозы препарата и поддерживался в течение всего междозового интервала.
В исследовании ACLIFORM-COPD препарат обеспечивал улучшение OOB1 через 1 ч после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, на 299 мл и 125 мл, соответственно (р менее 0.0001 в обоих сравнениях), и улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом, на 143 мл и 85 мл. соответственно (р менее 0.0001 в обоих сравнениях). В исследовании AUGMENT улучшение ОФВ1 через 1 ч после приема дозы по сравнению с плацебо и аклидинием, составило 284 мл и 108 мл, соответственно (р менее 0.0001 в обоих сравнениях), а улучшение остаточного ОФВ1 по сравнению с плацебо и формотеролом составило 130 мл (р менее 0.0001) и 45 мл (р=0.01), соответственно.

Облегчение симптомов и улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием
Одышка и другие симптомы. Препарат обеспечивал клинически значимое улучшение в отношении одышки (оценивалось с помощью транзиторного индекса одышки (TDI)), с повышением индекса TDI через 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо на 1.29 единиц в исследовании ACLIFORM-COPD (р менее 0.0001) и на 1.44 единицы - в исследовании AUGMENT (р менее 0.0001).
Объединенный анализ этих двух исследований показал, что применение препарата ассоциируется со статистически значимым большим улучшением индекса TDI по сравнению с аклидинием (на 0.4 единицы; р=0,016) или формотеролом (на 0,5 единиц: р=0.009).
Препарат улучшал дневную симптоматику ХОБЛ, в частности одышку, симптомы со стороны грудной клетки, кашель и отделение мокроты (оценивалась с помощью общего индекса E-RS), а также общую выраженность ночных симптомов, ранних утренних симптомов и симптомов, ограничивающих активность в ранние утренние часы, по сравнению с плацебо, аклидинием и формотеролом, однако данное улучшение не всегда было статистически значимым. Комбинация аклидиния/формотерола не показала статистически значимого снижения среднего количества ночных пробуждений, обусловленных ХОБЛ, по сравнению с плацебо или формотеролом.
Качество жизни, обусловленное состоянием здоровья. В исследовании AUGMENT препарат обеспечивал статистически значимое улучшение состояния здоровья, обусловленного заболеванием (оценивалось с помощью Респираторного опросника больницы Святого Георгия (SGRQ)), с улучшением общего индекса SGRQ на -4.35 единицы по сравнению с плацебо (р менее 0.0001). В исследовании ACLIFORM-COPD наблюдалось лишь небольшое снижение общего индекса SGRQ по сравнению с плацебо вследствие неожиданно выраженного ответа на терапию плацебо (р=0.598), и процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения относительно исходного уровня, составил 55.3% в группе комбинированного препарата и 53.2% - в группе плацебо (р=0.669).
Объединенный анализ данных этих двух исследований показал большее улучшение общего индекса SGRQ при применении препарата по сравнению с формотеролом (-1.7 единиц; р=0.018) или аклидинием (-0.79 единиц; р=0.273).

Снижение частоты обострении ХОБЛ
В рамках объединенного анализа эффективности двух исследований длительностью 6 месяцев было продемонстрировано статистически значимое снижение на 29% частоты обострений средней или тяжелой степени (требующих терапии антибиотиками или кортикостероидами, или приводящих к госпитализации) на фоне терапии препаратом по сравнению с плацебо (частота на пациента в год: 0.29 против 0.42, соответственно; р=0.036), а также увеличение времени до первого обострения средней или тяжелой степени по сравнению с плацебо (соотношение рисков 0.70; р=0.027).

Применение препаратов экстренной терапии
Препарат снижал потребность в препарате экстренной терапии на протяжении более 6 месяцев по сравнению с плацебо (на 0.9 ингаляций/сут (p менее 0.0001)), аклидинием (на 0.4 ингаляции/сут (р менее 0.001)) и формотеролом (на 0.2 ингаляции/сут (р=0.062)).

Для ингаляционного применения.
Рекомендуемая доза - 1 ингаляция препарата (340 мкг+11.8 мкг/доза) 2 раза/сут.
В случае пропуска приема дозы пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, а следующую дозу принять в обычное время.
Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной. Коррекции дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.
Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек и печени не требуется.
Препарат не предназначен для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет при ХОБЛ.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Представленные ниже сведения по безопасности основаны на опыте применения препарата (в рекомендуемой терапевтической дозе до 12 месяцев) и его отдельных компонентов.
Нежелательные реакции, связанные с применением препарата, схожи с наблюдавшимися при применении его отдельных компонентов. Поскольку препарат содержит аклидиния бромид и формотерол, на фоне его применения можно ожидать нежелательные реакции, описанные для этих компонентов.
Наиболее часто отмечавшимися нежелательными реакциями при применении препарата являлись назофарингит (7.9%) и головная боль (6.8%).
Частота нежелательных реакций основана на оценке общих коэффициентов возникновения реакций, наблюдаемых при применении препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза в рамках объединенного анализа рандомизированных, плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы длительностью не менее 6 месяцев.
Частота нежелательных реакций представлена с использованием следующих обозначений: очень часто (более или равно 1/10); часто (более или равно 1/100 до менее 1/10); нечасто (более или равно 1/1000 до менее 1/100); редко (более или равно 1/10 000 до менее 1/1000); очень редко (менее 1/10 000) и неуточненной частоты (невозможно оценить по доступным данным).
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит3, инфекция мочевыводящих путей1, синусит2, абсцесс зуба1.
Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность4; неуточненной частоты - ангионевротический отек4, анафилактическая реакция4.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипокалиемия3, гипергликемия3.
Нарушения психики: часто - бессонница2, тревожность2; нечасто - возбуждение3.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль3, головокружение3, тремор2; нечасто - нарушение вкуса3.
Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения2.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - повышение АД3, тахикардия2, удлинение интервала QTc на ЭКГ2, ощущение сердцебиения3; неуточненной частоты - стенокардия4.
Со стороны дыхательной системы: часто - кашель3; нечасто - дисфония2, раздражение глотки3; редко - бронхоспазм, в т.ч. парадоксальный4.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея3, тошнота3, сухость во рту2; нечасто - стоматит3.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь3, зуд3.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия2, мышечные спазмы2.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи3.
Прочие: часто - периферический отек3.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности КФК1.
1 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, но не указанные в инструкциях на его отдельные компоненты.
2 Нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, указанные в инструкции хотя бы одного из его отдельных компонентов.
3 Нежелательные реакции, указанные в инструкции хотя бы одного из отдельных компонентов, но при применении комбинированного препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза наблюдавшиеся с более низкой или сопоставимой частотой, чем при применении плацебо.
4 Нежелательные реакции, указанные в инструкции хотя бы одного из отдельных компонентов, но не наблюдавшиеся при применении комбинированного препарата 340 мкг+11.8 мкг/доза.

Порошок для ингаляций дозированный белый или почти белый, мелкодисперсный, легкосыпучий, не содержащий видимых конгломератов или посторонних частиц.

	1 доза
аклидиния бромид микронизированный	0.4 мг,
что соответствует содержанию аклидиния	0.343 мг*
формотерола фумарата дигидрат микронизированный	0.012 мг**

* доставленная доза аклидиния бромида - 396 мкг, что соответствует 340 мкг аклидиния.
** доставленная доза формотерола фумарата дигидрата - 11.8 мкг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 11.588 мг.
60 доз - ингаляторы (1) - пакеты из ламинированной алюминиевой фольги (1) с пакетиком-саше с десикантом - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

Совместное применение препарата с другими антихолинергическими средствами и/или агонистами 2-адренорецепторов длительного действия не рекомендуется. Препарат применялся одновременно с другими лекарственными средствами для терапии ХОБЛ, включая агонисты 2-адренорецепторов короткого действия, метилксантины, а также пероральные и ингаляционные ГКС, без клинических признаков лекарственного взаимодействия. В исследованиях in vitro было установлено, что не ожидается взаимодействия аклидиния бромида в терапевтической дозе или его метаболитов с субстратами Р-гликопротеина (P-gp) и лекарственными средствами, метаболизируемыми изоферментами цитохрома Р450 (CYP450), и эстеразами. В терапевтически значимых концентрациях формотерол не ингибирует изоферменты CYP450.
Сопутствующее применение производных метилксантина, стероидов или калийнесберегающих диуретиков может усиливать возможный гипокалиемический эффект агонистов 2-адренорецепторов, поэтому следует соблюдать осторожность при совместном применении с этими препаратами. Блокаторы 2-адренорецепторов могут ослаблять или нивелировать эффект агонистов 2-адренорецепторов.
При необходимости применения бета-адреноблокаторов (в т.ч. в виде глазных капель) предпочтительнее назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, получающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QTc, такие как ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, антигистаминные средства или макролиды, поскольку они могут потенцировать влияние формотерола на сердечно-сосудистую систему. Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QTc, повышают риск развития желудочковой аритмии.