Аторвастатин Велфарм таблетки п/о плен. 40мг 60шт

Аторвастатин снижает концентрацию общего холестерина (ХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП)

Гиперхолестеринемия
- В качестве дополнения к диете для снижения повышенного общего холестерина,
ХС-ЛПНП, апо-В и триглицеридов у взрослых, подростков и детей в возрасте 10 лет или старше с первичной гиперхолестеринемией, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант) или комбинированную (смешанный) гиперлипидемию (соответственно тип IIа и IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточны.
- Для снижения повышенного общего холестерина, ХС-ЛПНП у взрослых с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
- Профилактика сердечно-сосудистых событий у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития первичных сердечно-сосудистых событий, в качестве дополнения к коррекции других факторов риска.
- Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения смертности, инфарктов миокарда, инсультов, повторных госпитализаций по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации.

- Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
- Активное заболевание печени или повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови неясного генеза более, чем в три раза по сравнению с верхней границей нормы.
- Беременность.
- Период грудного вскармливания.
- Женщины детородного возраста, не имеющие адекватные методы контрацепции.
- Возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных по эффективности и безопасности препарата в данной возрастной группе), за исключением гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (применение противопоказано у детей в возрасте до 10 лет).
- Одновременное применение с фузидовой кислотой.
- Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

T=+(02-25)C

Во время лечения ингибиторами ГМГКоАредуктазы при одновременном применении циклоспорина, фибратов, никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) или ингибиторов изофермента СYР3А4/транспортного белка (например, эритромицина, кларитромицина, противогрибковых средств - производных азола) повышается риск миопатии (см. раздел "Особые указания").
Ингибиторы изофермента СYР3A4
Поскольку аторвастатин метаболизируется изоферментом СYР3А4, совместное применение аторвастатина с ингибиторами изофермента СYР3А4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. Степень взаимодействия и эффекта потенцирования определяются вариабельностью воздействия на изофермент СYР3А4.
Было установлено, что мощные ингибиторы изофермента СYР3А4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Следует по возможности избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента СYР3А4 (например, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, и др.). Если одновременный прием этих препаратов необходим, следует рассмотреть возможность начала терапии с минимальной дозы, а также следует оценить возможность снижения максимальной дозы аторвастатина.
Умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут приводить к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови. На фоне одновременного применения ингибиторов ГМГКоАредуктазы (статинов) и эритромицина отмечали повышенный риск развития миопатии. Исследования взаимодействия амиодарона или верапамила и аторвастатина не проводились. Известно, что и амиодарон, и верапамил ингибируют активность изофермента СYР3А4 и одновременное применение этих препаратов с аторвастатином может привести к повышению экспозиции аторвастатина. В связи с этим, рекомендуется снизить максимальную дозу аторвастатина и проводить соответствующий мониторинг состояния пациента при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента СYР3А4. Контроль следует осуществлять после начала терапии и на фоне изменения дозы ингибитора.

Гемфиброзил/фибраты
На фоне применения фибратов в монотерапии периодически отмечали нежелательные реакции, в том числе, рабдомиолиз, касающиеся скелетномышечной системы. Риск таких реакций возрастает при одновременном применении фибратов и аторвастатина. В случае, если одновременного применения этих препаратов невозможно избежать, то следует применять минимальную эффективную дозу аторвастатина, а также следует проводить регулярный контроль состояния пациентов.

Эзетимиб
Применение эзетимиба связано с развитием нежелательных реакций, в том числе рабдомиолиза, со стороны скелетномышечной системы. Риск таких реакций повышается при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина. Для таких пациентов рекомендуется тщательное наблюдение.

Эритромицин/кларитромицин
При одновременном применении аторвастатина и эритромицина (по 500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (по 500 мг 2 раза в сутки), ингибиторов изофермента СYР3А4, наблюдалось повышение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Ингибиторы протеаз
Одновременное применение аторвастатина с ингибиторами протеаз, известными как ингибиторы изофермента СYР3А4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем
Совместное применение аторвастатина в дозе 40 мг с дилтиаземом в дозе 240 мг, приводит к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин
Клинически значимого взаимодействия аторвастатина с циметидином не обнаружено (см. раздел "Фармакокинетика").

Итраконазол
Одновременное применение аторвастатина в дозах от 20 мг до 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг приводило к увеличению значения AUC (площадь под кривой "концентрациявремя") аторвастатина (см. раздел "Фармакокинетика").

Грейпфрутовый сок
Поскольку грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент СYР3А4, его чрезмерное потребление (более 1,2 л в день) может вызвать увеличение концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика").

Ингибиторы транспортного белка
Аторвастатин представляет собой субстрат транспортеров ферментов печени (см. раздел "Фармакокинетика").
Совместное применение аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут приводило к повышению уровня воздействия аторвастатина (соотношение AUC: 8,7) (см. раздел "Фармакокинетика"). Циклоспорин является ингибитором транспортного полипептида органических анионов 1B1 (ОАТР1В1), ОАТР1В3, протеина, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью 1 (МЛУ1) и белка резистентности рака молочной железы, а также CYP3A4, следовательно, он повышает уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Способ применения и дозы").
Глекапревир и пибрентасвир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел "Способ применения и дозы").
Элбасвир и гразопревир являются ингибиторами ОАТР1В1, ОАТР1В3, МЛУ1 и белка резистентности рака молочной железы, следовательно, они повышают уровень воздействия аторвастатина. Следует применять с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе (см. раздел "Способ применения и дозы").

Индукторы изофермента СYР3А4
Совместное применение аторвастатина с индукторами изофермента СYР3А4 (например, эфавирензом, рифампицином или препаратами Зверобоя продырявленного) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Вследствие двойственного механизма взаимодействия с рифампицином (индуктором изофермента СYР3А4 и ингибитором транспортного белка гепатоцитов ОATP1B1), рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. раздел "Фармакокинетика"). Однако, влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно и в случае, если одновременного применения невозможно избежать, следует тщательно контролировать эффективность такой комбинации во время терапии.

Антациды
Одновременный прием внутрь суспензии, содержащей магния гидроксид и алюминия гидроксид, снижал концентрацию аторвастатина в плазме крови (изменение AUC: 0,66), однако степень снижения концентрации ХСЛПНП при этом не изменялась.

Феназон
Аторвастатин не влияет на фармакокинетику феназона, поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми же изоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол
При одновременном применении колестипола концентрация аторвастатина в плазме крови снижалась (изменение AUC: 0,74); однако гиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходил таковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин
При повторном приеме дигоксина и аторвастатина в дозе 10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако при применении дигоксина в комбинации с аторвастатином в дозе 80 мг/сут концентрация дигоксина увеличивалась (изменение AUC: 1,15). Пациенты, получающие дигоксин в сочетании с аторвастатином, требуют соответствующего наблюдения.

Азитромицин
При одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки и азитромицина в дозе 500 мг 1 раз в сутки концентрация аторвастатина в плазме крови не изменялась.
Пероральные контрацептивы
При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов, содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол, наблюдалось повышение концентрации норэтистерона (изменение AUС: 1,28) и этинилэстрадиола (изменение AUC: 1,19). Этот эффект следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей аторвастатин.

Терфенадин
При одновременном применении аторвастатина и терфенадина клинически значимых изменений фармакокинетики терфенадина не выявлено.

Варфарин
В клиническом исследовании у пациентов, регулярно получающих терапию варфарином при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг в сутки, приводило к небольшому увеличению протромбинового времени приблизительно на 1,7 с в течение первых 4 дней терапии. Показатель возвращался к норме в течение 15 дней терапии аторвастатином. Несмотря на то, что только в редких случаях отмечали значительное взаимодействие, затрагивающее антикоагулянтную функцию, следует определить протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих терапию кумариновыми антикоагулянтами, и достаточно часто в период терапии, чтобы предотвратить значительное изменение протромбинового времени. Как только отмечаются стабильные цифры протромбинового времени, его контроль можно проводить также, как рекомендуют для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы аторвастатина или прекращении терапии контроль протромбинового времени следует провести по тем же принципам, что были описаны выше. Терапия аторвастатином не была связана с развитием кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не получали лечение антикоагулянтами.

Колхицин
Несмотря на то, что исследования одновременного применения колхицина и аторвастатина не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при применении данной комбинации. При одновременном применении аторвастатина и колхицина следует соблюдать осторожность.

Амлодипин
В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых испытуемых, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг привело к клинически незначимому увеличению концентрации аторвастатина (изменение AUC: 1,18).

Фузидовая кислота
Во время постмаркетинговых исследований отмечали случаи развития рабдомиолиза у пациентов, принимающих одновременно статины, включая аторвастатин и фузидовую кислоту. Механизм данного взаимодействия неизвестен. У пациентов, для которых использование фузидовой кислоты считают необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных случаях, где необходима продолжительная системная терапия фузидовой кислотой, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного применения аторвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена в каждом конкретном случае и под строгим наблюдением врача. Пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов мышечной слабости, чувствительности или боли.

Другая сопутствующая терапия
В клинических исследованиях аторвастатин применяли в сочетании с гипотензивными средствами и эстрогенами в рамках заместительной гормональной терапии. Признаков клинически значимого нежелательного взаимодействия не отмечено; исследования взаимодействия со специфическими препаратами не проводились.
Кроме того, отмечалось повышение концентрации аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ (комбинации лопинавира и ритонавира, саквинавира и ритонавира, дарунавира и ритонавира, фосампренавир, фосампренавир с ритонавиром и нелфинавир), ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином и итраконазолом. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении этих препаратов, а также применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина.

Фармакодинамика
Механизм действия и фармакодинамические эффекты
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА в мевалонат - предше-ственник стероидов, включая холестерин. Синтетическое гиполипидемическое средство.
У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несе-мейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией аторвастатин снижает концентрацию в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопро-теинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и аполипопротеина В (апо-В), а также холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ), вызывает повышение концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП).
Аторвастатин снижает концентрацию ХС и ХС-ЛПНП в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число "печеночных" рецеп-торов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ХС-ЛПНП.
Аторвастатин уменьшает образование ХС-ЛПНП и число частиц ЛПНП, вызывает выра-женное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприят-ными качественными изменениями ЛПНП-частиц, а также снижает концентрацию ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной семейной гиперхолестеринемией, устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.
Аторвастатин в дозах от 10 мг до 80 мг снижает концентрацию ХС на 30-46 %, ХС-ЛПНП - на 41-61 %, апо-В - на 34-50 % и ТГ - на 14-33 %. Результаты терапии сходны у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, в том числе, у пациентов с сахар-ным диабетом 2 типа.
У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин снижает концен-трацию общего холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, апо-В и ТГ и повышает концен-трацию ХС-ЛПВП. У пациентов с дисбеталипопротеинемией аторвастатин снижает кон-центрацию холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП).
У пациентов с гиперлипопротеинемией типа IIa и IIb по классификации Фредриксона среднее значение повышения концентрации ХС-ЛПВП при лечении аторвастатином (10-80 мг) по сравнению с исходным показателем составляет 5,1-8,7 % и не зависит от дозы. Имеется значительное дозозависимое снижение величины соотношений: общий холесте-рин/ХС-ЛПВП и ХС-ЛПНП / ХС-ЛПВП на 29-44 % и 37-55 %, соответственно. Аторва-статин в дозе 80 мг достоверно снижает риск развития ишемических осложнений и смертность на 16 % после 16-недельного курса, а риск повторной госпитализации по по-воду стенокардии, сопровождающейся признаками ишемии миокарда, на 26 % (исследо-вание уменьшения выраженности ишемии миокарда на фоне интенсивной гиполипиде-мической терапии (MIRACL)). У пациентов с различными исходными концентрациями ХС-ЛПНП аторвастатин вызывает снижение риска ишемических осложнений и смерт-ность (у пациентов с инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией у мужчин, женщин и у пациентов в возрасте моложе и старше 65 лет).
Снижение концентрации в плазме крови ХС-ЛПНП лучше коррелирует с дозой аторва-статина, чем с его концентрацией в плазме крови. Дозу подбирают с учетом терапевтиче-ского эффекта (см. раздел "Способ применения и дозы").
Терапевтический эффект достигается через 2 недели после начала терапии, достигает максимума через 4 недели и сохраняется в течение всего периода терапии.
Профилактика сердечно-сосудистых осложнений
Аторвастатин в дозе 10 мг снижает относительный риск развития коронарных осложне-ний
(ишемической болезни сердца (ИБС) с летальным исходом и нефатальный инфаркт мио-карда (ИМ) на 36 %, общие сердечно-сосудистые осложнения на 29 %, фатальный и нефа-тальный инсульт на 26 % (исследование аторвастатина у пациентов с АГ и факторами риска (ASCOT LLA)).
Сахарный диабет
У пациентов с сахарным диабетом терапия аторвастатином снижает относительный риск развития основных сердечно-сосудистых осложнений (фатальный и нефатальный ИМ, безболевая ишемия миокарда, летальный исход в результате обострения ИБС, нестабиль-ная стенокардия, шунтирование коронарной артерии, чрескожная транслюминальная ко-ронарная ангиопластика, процедуры реваскуляризации, инсульт) на 37 %, ИМ (фатальный и нефатальный) на 42 %, инсульт (фатальный и нефатальный) на 48 % вне зависимости от пола, возраста пациента или исходной концентрации ХС-ЛПНП (исследование аторва-статина при сахарном диабете 2 типа (CARDS)).
Атеросклероз
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг/сут приводит к уменьшению общего объема атеромы на 0,4 % за 1,8 месяца терапии (исследование обратного развития коронарного атеросклероза на фоне интенсивной гиполипидемической терапии (REVERSAL)).
Повторный инсульт
Аторвастатин в дозе 80 мг в сутки уменьшает риск повторного фатального или нефаталь-ного инсульта у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) без ИБС в анамнезе (исследование по профилактике инсульта при интенсивном снижении концентрации холестерина (SPARCL)), на 16 % по сравнению с плацебо. При этом значительно снижается риск основных сердечно-сосудистых осложнений и проце-дур реваскуляризации. Сокращение риска сердечно-сосудистых нарушений при терапии аторвастатином отмечается у всех групп пациентов, кроме той, куда вошли пациенты с первичным или повторным геморрагическим инсультом.
Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений
У пациентов с ИБС аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с 10 мг, достоверно снижает относительный риск развития больших сердечно-сосудистых событий на 22 %, нефаталь-ного ИМ (не связанного с процедурами реваскуляризации) на 22 %, фатального и нефа-тального инсульта на 25 % (сравнение высокоинтенсивной терапии аторвастатином и те-рапии умеренной интенсивности у пациентов с ИБС (по данным исследования TNT)).
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, время достижения его макси-мальной концентрации (ТСmах) в плазме крови составляет 1-2 ч. У женщин максимальная концентрация аторвастатина (Сmах) на 20 % выше, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - на 10 % ниже, чем у мужчин. Степень всасывания и концентрация в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Биодоступность аторвастатина в фор-ме таблеток составляет 95-99 % по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсо-лютная биодоступность - около 14 %, а системная биодоступность ингибирующей актив-ности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30 %. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при "первичном прохождении" через печень. Прием пищи несколько сни-жает скорость и степень абсорбции препарата (на 25 % и 9 %, соответственно, о чем сви-детельствуют результаты определения Сmах и AUC), однако снижение ХС-ЛПНП сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Несмотря на то, что после приема аторва-статина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Сmах и AUC, примерно, на 30 %), чем после приема в утреннее время, снижение концентрации ХС-ЛПНП не за-висит от времени суток, в которое принимают препарат.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98 %. Отношение содержания в эритроцитах/плазме крови со-ставляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и парагид-роксилированных производных и различных продуктов р-окисления. In vitro орто- и па-рагидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу, сопоставимое с таковым аторвастатина. Примерно 70 % снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболи-тов. Результаты исследований in vitro дают основания предположить, что изофермент СYР3А4 печени играет важную роль в метаболизме аторвастатина. В пользу этого факта свидетельствует повышение концентрации аторвастатина в плазме крови при одновре-менном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента. Ис-следования in vitro также показали, что аторвастатин является слабым ингибитором изо-фермента СYР3А4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния на кон-центрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главным образом, изоферментом СYР3А4, поэтому его существенное влияние на фармакокинетику других субстратов изофермента СYР3А4 маловероятно (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночно-го и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной ки-шечнопеченочной рециркуляции). Период полувыведения (Т½) составляет около 14 ч, при этом ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70 % определяется активностью циркулирующих метаболитов и сохраняется около 20-30 ч благодаря их наличию. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2 % от принятой дозы препарата.
Аторвастатин является субстратом для транспортеров ферментов печени, транспортером ОATPlBl и ОATPlB3. Метаболитами аторвастатина являются субстраты ОATPlB1. Ато-рвастатин также идентифицируется как субстрат транспортеров оттока МЛУ1 и белка ре-зистентности рака молочной железы, которые могут ограничивать кишечную абсорбцию и билиарный клиренс аторвастатина.
Почечная недостаточность
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его влияние на показатели липидного обмена, в связи с этим изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел "Способ применения и дозы"). Исследований применения аторвастатина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не проводилось. Аторвастатин не выводится в ходе гемодиализа вследствие интенсивного связывания с белками плазмы крови.
Печеночная недостаточность
Концентрация препарата значительно повышается (Сmах примерно в 16 раз, AUC пример-но в 11 раз) у пациентов с алкогольным циррозом печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел "Противопоказания").
Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, про-исходит с участием транспортера ОATPlBl. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCOlB1 имеется риск повышения экспозиции аторвастатина, что может привести к по-вышению риска развития рабдомиолиза. Полиморфизм гена, кодирующего ОATPlBl (SLCOlBl c.521CC) связан с повышением экспозиции (AUC) аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с пациентами без такого генотипического изменения (с.521ТТ). Нарушение захвата аторвастатина печенью, связанное с генетическими нарушениями, также может наблюдаться у таких пациентов.
Возможные последствия в отношении эффективности неизвестны.
Лица пожилого возраста
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов старше 65 лет выше (Сmах примерно на 40 %, AUC примерно на 30 %), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Различий в эффективности и безопасности препарата, или достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых пациентов по сравнению с общей популяцией не выявлено.
Пол
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от аналогичных показателей у мужчин (примерно на 20 % выше для Cmax и на 10 % ниже для AUC). Однако каких-либо клинически значимых различий в действии на липиды между мужчинами и женщинами не наблюдалось.
Дети
В 8-недельном открытом исследовании дети (в возрасте 6-17 лет) с гетерозиготной се-мейной гиперхолестеринемией и исходной концентрацией холестерина-ЛПНП
≥4 ммоль/л получали терапию аторвастатином в виде жевательных таблеток 5 мг или 10 мг или таблеток, покрытых оболочкой в дозе 10 мг или 20 мг один раз в сутки, соответ-ственно. Единственная значительная ковариата в фармакокинетической модели популя-ции, получающей аторвастатин, была масса тела. Кажущийся клиренс аторвастатина у детей не отличался от такового у взрослых пациентов при аллометрическом измерении по массе тела. В диапазоне действия аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина отмеча-лось последовательное снижение ХС-ЛПНП и ХС.

Внутрь. Принимать в любое время суток независимо от приема пищи.
Перед началом лечения препаратом АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ следует попытаться добиться контроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижения массы тела у пациентов с ожирением, а также терапией основного заболевания.
При назначении препарата пациенту необходимо рекомендовать стандартную гипохоле-стеринемическую диету, которой он должен придерживаться в течение всего периода те-рапии.
Режим дозирования
Доза препарата варьируется от 10 мг до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом концен-трации ХС-ЛПНП, цели терапии и индивидуального ответа на проводимую терапию.
Максимальная суточная доза препарата составляет 80 мг.
В начале лечения и/или во время повышения дозы препарата необходимо каждые 2- 4 не-дели контролировать концентрацию липидов плазмы крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия
Для большинства пациентов рекомендуемая доза препарата составляет 10 мг 1 раз в сут-ки; терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигает макси-мума через 4 недели. При длительном лечении эффект сохраняется.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
В большинстве случаев назначают по 80 мг 1 раз в сутки (снижение концентрации ХС-ЛПНП на 18- 45 %).
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия
Начальная доза составляет 10 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально и оце-нивать актуальность дозы каждые 4 недели с возможным повышением до 40 мг в сутки. Затем либо доза может быть увеличена до максимальной - 80 мг в сутки, либо возможно сочетать секвестранты желчных кислот с приемом аторвастатина в дозе 40 мг в сутки.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
В исследованиях первичной профилактики доза аторвастатина составляла 10 мг в сутки. Может понадобиться повышение дозы с целью достижения значений ХС-ЛПНП, соответ-ствующих современным рекомендациям.
Применение в комбинации с другими лекарственными средствами
При необходимости совместного применения с циклоспорином, телапревиром, комбина-цией типранавир/ритонавир или глекапревир/пибрентасвир доза аторвастатина не долж-на превышать 10 мг/сут.
Не рекомендуется применять аторвастатин пациентам, получающим терапию летермови-ром совместно с циклоспорином.
Фармакокинетические лекарственные взаимодействия, которые приводят к повышению системной концентрации аторвастатина в плазме крови, также были отмечены с другими ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (лопинави-ром/ритонавиром, саквиновиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, фосампрена-виром, фосампренавиром/ритонавиром и нельфонавиром), ингибиторами протеазы гепа-тита С (боцепревир, элбасвир/гразопревир, симепревир), кларитромицином, итраконазо-лом и летермовиром. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с аторвастатином. Рекомендуется провести соответствующую клиническую оценку и при-менять самую низкую эффективную дозу аторвастатина (см. разделы "Особые указания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Различий в терапевтической эффективности и безопасности препарата у пожилых паци-ентов по сравнению с общей популяцией не обнаружено, коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").
Пациенты с нарушением функции почек
Нарушение функции почек не влияет на концентрацию аторвастатина в плазме крови или степень снижения концентрации ХС-ЛПНП, поэтому коррекции дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
При недостаточности функции печени дозу препарата необходимо снижать, при регуляр-ном контроле активности "печеночных" трансаминаз: аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ).
Дети
Применение у детей с 10 до 18 лет при гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии Рекомендуемая начальная доза - 10 мг 1 раз в сутки. Доза может быть увеличена до 80 мг в сутки в зависимости от клинического эффекта и переносимости.
Дозу препарата необходимо титровать в зависимости от цели гиполипидемической тера-пии. Коррекция дозы должна проводиться с интервалами 1 раз в 4 недели или больше.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Специфического антидота для лечения передозировки аторвастатином нет. В случае пе-редозировки следует проводить симптоматическое лечение по мере необходимости. Сле-дует провести функциональные тесты печени и контролировать активность КФК. По-скольку препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ неэффекти-вен.

Аторвастатин обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и проходящие. Побочные реакции представлены в соответствии с поражением органов и систем
органов в последовательности медицинского словаря для нормативно-правовой деятель-ности (MedDRA). Частота возникновения определялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).
Инфекции и инвазии: часто - назофарингит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилаксия.
Нарушения метаболизма и питания: часто - гипергликемия; нечасто - гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия; частота неизвестна - сахарный диабет: частота развития зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы крови
натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).
Психические нарушения: нечасто - "кошмарные" сновидения, бессонница; частота неизвестна - депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, парестезия, гипестезия, нарушение вкусового восприятия, амнезия; редко - периферическая нейропатия; частота неизвестна - потеря или снижение памяти, миастения гравис.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - возникновение "пелены" перед глазами; редко - нарушение зрения; частота неизвестна - глазная миастения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто - "шум" в ушах; очень редко - потеря слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - боль в горле, носовое кровотечение; частота неизвестна - единичные случаи интерстициального заболевания легких (обычно при длительном применении).
Желудочно-кишечные нарушения: часто - запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто - рвота, боль в животе, отрыжка, панкреатит, дискомфорт в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит; редко - холестаз; очень редко - вторичная печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - крапивница, кожный зуд, сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек, буллезная сыпь, полиморфная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - миалгия, артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, припухлость суставов, боль в спине, мышечно-скелетные боли; нечасто - боль в шее, мышечная слабость; редко - миопатия, мио-зит, рабдомиолиз, тендопатия (в некоторых случаях с разрывом сухожилия); частота неизвестна - иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - импотенция, очень редко - гинекомастия.
Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто - недомогание, астеничный син-дром, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - отклонение от нормы результатов "печеночных" тестов (АСТ и АЛТ), повышение активности сывороточной креатинфос-фокиназы (КФК); нечасто - лейкоцитурия; частота неизвестна - повышение концентра-ции гликозилированного гемоглобина (HbAl).
Дети
Побочные реакции, связанные с приемом препарата, по количеству не отличались от ре-акций на фоне приема плацебо. Наиболее частыми реакциями, вне зависимости от частоты контроля, являлись инфекции.

Действующее вещество: аторвастатина кальция тригидрат 10,85 мг, 21,70 мг, 43,40 мг (в пересчете на аторвастатин - 10,0 мг, 20,0 мг, 40,0 мг).
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102), лактозы моно-гидрат, кальция карбонат, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, гипролоза, маг-ния стеарат.
Состав оболочки: [Сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая гипромеллозу, ги-пролозу, тальк, титана диоксид, или гипромеллоза, тальк, гипролоза, титана диоксид].

Влияние на печень
Как и при применении других гиполипидемических средств этого класса, при примене-нии аторвастатина отмечали умеренное повышение (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) активности "печеночных" трансаминаз АСТ и АЛТ. Стойкое повышение сывороточной активности "печеночных" трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) наблюдалось у 0,7 % пациентов, получавших ато-рвастатин. Частота подобных изменений при применении препарата в дозах 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг составляла 0,2 %, 0,2 %, 0,6 % и 2,3 %, соответственно. Повышение актив-ности "печеночных" трансаминаз обычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. При снижении дозы аторвастатина, временной или полной отмене препарата активность "печеночных" трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием аторвастатина в сниженной дозе без каких-либо клинических последствий.
До начала терапии, через 6 недель и 12 недель после начала применения препарата АТО-РВАСТАТИН ВЕЛФАРМ или после увеличения его дозы необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени следует контролировать также при появ-лении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности "пе-ченочных" трансаминаз, АЛТ и АСТ следует контролировать до тех пор, пока она не нормализуется. Если повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравне-нию с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ (см. раздел "Побочное действие").
Препарат АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ следует применять с осторожностью у пациен-тов, которые потребляют значительные количества алкоголя и/или имеют в анамнезе за-болевание печени. Активное заболевание печени или постоянно повышенная активность "печеночных" трансаминаз плазмы крови неясного генеза являются противопоказанием к применению препарата АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ (см. раздел "Противопоказания").
Действие на скелетные мышцы
У пациентов, получавших аторвастатин, отмечалась миалгия (см. раздел "Побочное дей-ствие"). Диагноз миопатии следует предполагать у пациентов с диффузной миалгией, бо-лезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы). Терапию препаратом АТО-РВАСТАТИН ВЕЛФАРМ следует прекратить в случае выраженного повышения актив-ности КФК, при наличии подтвержденной миопатии или подозрении на ее развитие. Риск миопатии повышался при одновременном применении лекарственных средств, по-вышающих системную концентрацию аторвастатина (см. разделы "Фармакокинетика" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP3А4, и/или транспорт ле-карственных веществ.
Известно, что изофермент CYP3А4 - основной изофермент печени, участвующий в био-трансформации аторвастатина. Применяя аторвастатин в сочетании с фибратами, эритро-мицином, иммунодепрессантами, азольными противогрибковыми средствами, ингибито-рами протеазы ВИЧ/ВГС, ингибиторами неструктурного белка вирусного гепатита С (NS5A/NS5B), летермовиром или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (бо-лее 1 г/сут), врач должен тщательно взвесить ожидаемую пользу лечения и возможный риск. Следует регулярно наблюдать пациентов с целью выявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев терапии и в период увеличения дозы любо-го из указанных средств. В случае необходимости комбинированной терапии следует рассматривать возможность применения более низких начальных и поддерживающих доз вышеперечисленных средств (см. раздел "Способ применения и дозы"). Не рекомендует-ся одновременное использование аторвастатина и фузидовой кислоты, поэтому во время лечения фузидовой кислотой рекомендована временная отмена аторвастатина. В подоб-ных ситуациях можно рекомендовать периодический контроль активности КФК, хотя та-кое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Зарегистрированы очень редкие сообщения о развитии иммуно-опосредованной некроти-зирующей миопатии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами (см. раздел "Побочное действие"). ИОНМ клинически характеризуется стойкой проксималь-ной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами, наличием антител к HMG CoA редуктазе и улучшением при применении иммунодепрессантов.
До начала лечения
Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, предраспола-гающими к развитию рабдомиолиза. Контроль активности КФК следует проводить в сле-дующих случаях до начала терапии аторвастатином:
- нарушение функции почек;
- гипотиреоз;
- наследственные мышечные нарушения у пациента в анамнезе или в семейном анамнезе;
- уже перенесенное токсическое влияние ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (стати-нов) или фибратов на мышечную ткань;
- заболевания печени в анамнезе и/или пациенты, употребляющие алкоголь в значи-тельных количествах;
- у пациентов в возрасте старше 70 лет следует оценить необходимость контроля КФК, учитывая то, что у этих пациентов уже имеются факторы, предрасполагающие к развитию рабдомиолиза;
- ситуации, в которых ожидается повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, такие как взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
В таких ситуациях следует оценить соотношение риск/польза и осуществлять медицин-ское наблюдение за состоянием пациента.
В случае значительного повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), не следует начинать терапию аторвастатином.
При применении аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, описа-ны редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Фактором риска развития рабдомиолиза может быть предшествующее нарушение функции почек. Таким пациентам следует обеспечить более тщательный кон-троль за состоянием скелетно-мышечной системы. При появлении симптомов возможной миопатии или наличии факторов риска развития почечной недостаточности на фоне раб-домиолиза (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, обширное хи-рургическое вмешательство, травмы, метаболические, эндокринные и водно-электролитные нарушения, неконтролируемые судороги) терапию препаратом АТОРВА-СТАТИН ВЕЛФАРМ следует временно прекратить или полностью отменить.
Внимание! Пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обра-титься к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Геморрагический инсульт
После специального анализа клинического исследования с участием 4 731 пациентов без ИБС, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) в течение предыдущих 6 месяцев, которым был назначен аторвастатин 80 мг/сут, выявили более высокую частоту геморрагических инсультов в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 в группе аторвастатина против 33 в группе плацебо). Пациенты с геморрагическим инсультом на момент включения в исследование имели более высокий риск для повторного геморрагического инсульта (7 в группе аторвастатина против 2-х в группе плацебо). Однако у пациентов, получавших аторвастатин 80 мг/сут было меньше инсультов любого типа (265 против 311) и меньше сердечно-сосудистых событий (123 против 204) (см. раздел "Фармакодинамика").
Сахарный диабет
Некоторые данные подтверждают, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), как класс, могут приводить к повышению концентрации глюкозы в плазме крови, а у отдель-ных пациентов с высоким риском развития сахарного диабета может развиться состояние гипергликемии, требующее коррекции как при сахарном диабете. Тем не менее, этот риск не превышает пользу от терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) с точки зрения сосудистых рисков, поэтому это не может являться причиной для отмены терапии.
Пациенты, относящиеся к группе риска (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов в плазме кро-ви, артериальная гипертензия), должны находиться под медицинским контролем, вклю-чая контроль биохимических параметров крови, в соответствии с местными рекоменда-циями.
Интерстициальное заболевание легких
На фоне терапии некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), особенно на фоне длительной терапии, отмечались единичные случаи интерстициального заболе-вания легких. Могут наблюдаться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае, если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, следует отменить тера-пию аторвастатином.
Эндокринная функция
При применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), в том числе и аторваста-тина, отмечались случаи повышения гликозилированного гемоглобина (HbA1) и концен-трации глюкозы в плазме крови натощак. Тем не менее, риск гипергликемии ниже, чем степень снижения риска сосудистых осложнений на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины).
Вспомогательные вещества
Препарат АТОРВАСТАТИН ВЕЛФАРМ содержит в своем составе лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.