Мадопар

Мадопар, инструкция по применению

1. Производитель
2. Страна происхождения
3. Группа препаратов
4. Действующее вещество
5. Формы выпуска
6. Упаковка
7. Состав
8. Дозировка
9. Показания к применению
10. Передозировка
11. Противопоказания
12. Побочные действия
13. Способ применения
14. Применение при беременности и кормлении грудью
15. Фармакологическое действие
16. Синонимы
17. Фармакокинетика
18. Взаимодействие с другими лекарствами
19. Лекарственная форма
20. Условия хранения
21. Срок годности
22. Особые условия
23. Условия отпуска из аптек

Мадопар — лекарственный препарат, содержащий в себе комбинацию предшественника дофамина (леводопа) и ингибитор периферической допадекарбоксилазы (бенсеразид), применяющйся для лечения болезни Паркинсона и синдрома «беспокойных ног» (СБН). Обладает многообразием лекарственных форм: таблетки, в том числе и быстродействующие (диспергируемые), а также капсулы — простые и с модифицированным высвобождением.

Производитель

Произведено Roche, S.p.A. (Италия), упаковано F.Hoffmann-La Roche, Ltd. (Швейцария).

Регистрационное удостоверение принадлежит F.Hoffmann-La Roche, Ltd.

Страна происхождения

Италия, Швейцария.

Группа препаратов

Принадлежит к фармакологической группе «Противопаркинсонические средства в комбинациях», «Дофаминомиметики в комбинациях».

Действующее вещество

Являясь комбинированным лекарственным средством, имеет два основных действующих вещества ‒ леводопа (Levodopum) и бенсеразид (Benserazidum). Леводопа (L-дофа, l-допа) является предшественником дофамина, на вид это кристаллический порошок белого цвета, слабо растворимый в воде и нерастворимый в спирте. Брутто-формула: C9H11NO4. Бенсеразид — это ингибитор периферической L-DOPA-декарбоксилазы, формула C10H15N3O5. Он блокирует образование дофамина в периферических тканях, что косвенно повышает количество леводопы в ЦНС, а, с другой стороны, предотвращает развитие негативных эффектов.

Формы выпуска

Выпускаются следующие виды препарата Мадопар:

• быстродействующие (образующие дисперсию в воде) таблетки 125 мг слегка мраморного белого цвета, в форме плоского цилиндра, со скошенным краем, имеют слабый запах, на одной стороне нанесена гравировка «ROCHE 125», а на другой находится линия разлома;
• плоские цилиндрические таблетки по 250 мг бледно-розового цвета с маленькими вкраплениями. Имеют скошенный край, гравировку «ROCHE» на одной стороне, а на другой крестообразную риску;
• твердые желатиновые капсулы 125 мг, размер №2, капсула состоит из двух частей: непрозрачного розовато-телесного корпуса и непрозрачной светло-голубой крышки. Также имеется черная маркировка «ROCHE». Внутри капсул находится гранулированный светло-бежевый порошок, который иногда может скомкаться;
• капсулы с модифицированным высвобождением «ГСС» (125 мг) имеют некоторые внешние отличия от простых капсул: меньший размер (№1), корпус светло-голубого цвета, а крышечка темно-зеленая с ржаво-красной надписью «ROCHE». Содержимое представлено мелким гранулированным порошком светло-желтого цвета.

Упаковка

Одна картонная упаковка содержит 30 или 100 штук таблеток/капсул во флаконе из темного стекла, а также инструкцию по применению, в которой подробно описаны показания к применению, состав, побочные эффекты и др.

Состав

Основное вещество	1 таблетка (125 мг), мг	1 таблетка (250 мг), мг	1 капсула (125 мг), мг	1 капсула «ГСС» (125 мг), мг
Леводопа	100	200	100
Бенсеразида гидрохлорид	28,5	57	28,5
Эквивалент содержанию бенсеразида	25	50	25
Вспомогательные вещества	Безводная лимонная кислота ‒ 20; крахмал кукурузный прежелатизированный ‒ 41,5; МКЦ ‒ 303; стеарат магния ‒ 7	Маннитол ‒ 103,2; гидрофосфат кальция ‒ 100; МКЦ ‒ 38,6; прежелатизированный кукурузный крахмал ‒ 20; кросповидон ‒ 20, этилцеллюлоза ‒ 3; оксид железа красный (краситель) ‒ 1,5; коллоидный безводный диоксид кремния ‒ 1; докузат натрия ‒ 0,2; стеарат магния ‒ 5,5	МКЦ ‒ 13,5; тальк ‒ 6,5; повидон ‒ 1; стеарат магния ‒ 0,5	Гидромеллоза ‒ 115; гидрогенизированное растительное масло ‒ 30; кальция гидрофосфат ‒ 27,5; маннитол ‒ 18; повидон ‒ 6; тальк ‒ 10; магния стеарат ‒ 5
Состав корпуса			E172 (краситель железа оксид красный) ‒ 0.03; E171 (титана диоксид) ‒ 1.12; желатин ‒ 31.2	E132 ‒ 0.02; E171 ‒ 0.92; желатин ‒ 38.3
Состав крышки			E132 (индигокармин) ‒ 0.01; E171 ‒ 0.5; желатин ‒ 21	E132 ‒ 0.09; E172 ‒ 0.53; E171 ‒ 0.31; желатин ‒ 25.3

Дозировка

Терапия начинается постепенно с малых доз, и постепенно подбирается та, которая обеспечивает лечебный эффект. Режим дозирования зависит от заболевания и типа терапии.

Начальная терапия болезни Паркинсона заключается в применении лекарства Мадопар в дозе 62,5 мг (50 мг леводопы и 12,5 бенсеразида 3-4 раза в день). Если пациент хорошо ее переносит, то следует проводить постепенное увеличение, учитывая реакцию организма.

Оптимальный эффект наступает при суточной дозе 300-800 мг леводопы + 75-200 мг бенсеразида, разделенных на 3 и более приемов за сутки. Для достижения подобного эффекта длительность терапии должна составлять 3-6 недель. Увеличение суточной дозы проводится с интервалами в 1 месяц.

Поддерживающая терапия обеспечивается средней дозой 125 мг (100 леводопы + 25 мг бенсеразида 3-6 раз в сутки) Мадопара. Такая кратность приема необходима для обеспечения оптимального эффекта. Возможно заменить капсулы Мадопар «125» в виде капсул и Мадопар «250» (таблетки) на быстродействующую форму.

Поддерживающая терапия при синдроме «беспокойных ног» и его сочетании с другими расстройствами:

• изолированный синдром «беспокойных ног» (СБН) требует приема за 1 час до сна, запивая достаточным количеством воды. Максимальная суточная доза составляет 500 мг Мадопара (эквивалентно 400 мг леводопы и 100 мг бенсеразида);
• идиопатический СБН и нарушения засыпания — назначаются капсулы «125» или таблетки «250». Начальная доза равняется 62.5-125 мг, ее можно увеличить до 250 мг (200 + 50 леводопы и бенсеразида). При присоединении проблем со сном начальная дозировка равняется 1 капсуле Мадопар «125»/ ГСС за 1 час до отхода ко сну. При необходимости допускается прием до 2-х капсул;
• идиопатический СБН с проблемами засыпания и сна, а также с нарушениями в течение дня: дополнительно ‒ 1 быстродействующая таблетка или капсула Мадопар «125» (суточная доза составляет 500 мг);
• СБН в сочетании с хронической почечной недостаточностью и диализом: за полчаса до диализа принимают 125 мг (капсула или быстродействующая таблетка).

Особые случаи

Для лечения болезни Паркинсона можно применять Мадопар в комбинации с другими противопаркинсоническими препаратами, однако следует прибегнуть к корректировке дозировок каждого лекарственного средства или отмены некоторых из них.

Диспергируемые таблетки Мадопар «125» являются особой лекарственной формой, предназначенной для больных с дисфагией/акинезией рано утром и вечером или для больных со следующими феноменами:

• «истощения» эффекта разовой дозы леводопы — ослабление эффекта от одномоментного приема вследствие утрачивания способности черной субстанции, находящейся в среднем мозге, накапливать и нерезко высвобождать дофамин. Происходит это при усилении степени тяжести болезни Паркинсона. Проявляется замедлением пациента и усилением моторных проявлений заболевания к моменту приема следующей дозы леводопы;
• «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата».

При усилении моторных флюктуаций (МФ — чередование периода нормальной физической активности и ее нарушений, выражающиеся снижением двигательной активности или полным ее отсутствием) рекомендуется увеличить кратность приема с одновременным снижением дозировки, либо переходить на Мадопар ГСС «125». Переход выполняется на следующий день, начиная с утреннего приема, схема и суточная доза остается той же (как при Мадопаре «125»/«250»).

Через каждые 2-3 суток постепенно увеличивается доза, подбор дозировки осуществляется очень тщательно и не спеша. Вследствие особенности лекарственной формы ГСС эффект от препарата появляется позже, из-за этого может произойти ухудшение состояния, о чем необходимо заранее предупредить пациента.

Если симптомы усиливаются в ночное время, то целесообразно увеличить вечернюю дозу ГСС формы за 1 час до сна до 250 мг (2 капсулы). При чрезмерном эффекте, выраженном дискинезией, эффективнее удлинение временного промежутка между приемами доз, чем их снижение. Рекомендуется возвращение к предыдущим формам приема, если ГСС не оказалась эффективной

При продолжительной терапии могут появиться эпизоды «застывания», феномен «истощения» и «включения-выключения». Для их преодоления прибегают к следующему:

• «застывание» и «истощение» — дробят дозы препарата (снижение однократного количества или уменьшение времени между приемами);
• феномен «включения-выключения» — увеличивают разовую дозу и сокращают число приемов.

Пациенты с почечной недостаточностью (легкая и средняя степень тяжести), а также тем, кому проводят гемодиализ, не требуют коррекции дозировки и хорошо переносят данный препарат.

Синдром «беспокойных ног»

Для предотвращения развития синдрома «беспокойных ног» не рекомендуется превышать максимальную дозу Мадопара 500 мг.

Показания к применению

• болезнь Паркинсона, в том числе с дисфагией, акинезией утром и днем, с феноменом «истощения эффекта однократной дозы» или «увеличения латентного периода до наступления клинического эффекта препарата», а также с любым типом колебания действия леводопы («дискинезии пика дозы» и «феномен конца дозы» и др.);
• синдром «беспокойных ног»: идиопатический и на фоне хронической почечной недостаточности.

Передозировка

При передозировке происходит усиление побочных эффектов: аритмия, бессонница, туманность сознания, тошнота/рвота, непроизвольные движения. Лечение заключается в применении симптоматической терапии — дыхательных аналептиков, антиаритмиков, нейролептиков, а также в контроле показателей жизненно важных функций организма.

Передозировка Мадопара с модифицированным высвобождением обладает особенностью — скорость появления симптомов ниже, и для остановки их развития следует предотвратить дальнейшее всасывание препарата.

Противопоказания

1. Декомпенсация заболеваний, нарушающих функции органов эндокринной и сердечно-сосудистой систем, печени и почек (кроме пациентов с СБН на диализе).
2. Психические заболевания с психотическими приступами.
3. Закрытоугольная глаукома.
4. Беременность и период грудного вскармливания, а также прием препарата женщинами фертильного возраста, не использующими надежные методы контрацепции.
5. Чувствительность к компонентам состава.
6. Сочетание вместе с неселективными ингибиторами МАО, в том числе сочетание с типами А и В.

Побочные действия

Нежелательные эффекты подразделяются в зависимости от системы органов, в которой они возникают.

Центральная и периферическая нервная система: беспричинная тревога, ажиотаж, бессонница, бред и галлюцинации, депрессия, непродолжительные приступы дезориентации (особенно у пожилых и если ранее в анамнезе были подобный приступ), головная боль и головокружение. На поздних стадиях лечения иногда возникают самопроизвольные движения, эпизоды сонливости, «застывания» и другие известные феномены («истощения», «включения-выключения», СБН).

Пищеварительная: тошнота/рвота, диарея, извращение или потеря вкуса, сухость во рту.

Сердечно-сосудистая: повышение давления, аритмии, ортостатическая гипотензия (становится менее выраженной после снижения дозы Мадопара).

Дыхательная: ринит и бронхит.

Система кроветворения: редко возникают гемолитическая анемия, снижение лейкоцитов и тромбоцитов.

Аллергические реакции проявляются редко в виде сыпи и зуда.

Изменение лабораторных показателей: повышение АЛТ/АСТ, ЩФ, ГГТ, азота мочевины крови, изменение цвета мочи на красный.

Со стороны всего организма отмечается анорексия. Среди прочих побочных эффектов возможна фебрильная инфекция.

Способ применения

Внутрь за 30 минут до еды или спустя 1 час после/ за 1 час до сна целиком, не разжевывая. Мадопар «250» можно измельчить для облегчения проглатывания. Быстродействующие таблетки Мадопар «125» нужно растворить в небольшом количестве воды (25-50 мл) и в течение 30 минут после растворения выпить, предварительно перемешав. После растворения образуется раствор молочно-белого цвета.

Применение при беременности и кормлении грудью

Крайне противопоказан прием данного лекарственного средства беременным и женщинам фертильного возраста, не использующим надежные методы контрацепции, так как Мадопар негативно влияет на внутриутробное развитие плода — существует риск нарушения закладки его скелета.

При возникновении беременности на фоне приема Мадопара следует незамедлительно сообщить об этом лечащему врачу и прекратить прием.

Нет достаточных данных о том, что попадает один из действующих веществ в грудное молоко (бенсеразид), поэтому терапия на период лактации отменяется, чтобы предотвратить возможные нарушения развития скелета у ребенка.

Фармакологическое действие

Относится к комбинированным препаратам, в своем составе содержит предшественник допамина — леводопу и ингибитор периферических декарбоксилаз — бенсеразид. При болезни Паркинсона допамин образуется в недостаточном количестве. Для его восполнения используется L-изомер этого нейромедиатора леводопа, который хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), в отличие от дофамина. L-дофа посредством декарбоксилазы превращается в дофамин в церебральных и экстрацеребральных тканях. Для купирования нежелательных эффектов нахождения леводопы в периферических тканях используется бенсеразид, ингибирующий периферическую декарбоксилазу. Мадопар содержит оптимальную комбинацию этих двух веществ в соотношении 4:1, что позволяет достигать такой же эффективности, если использовать высокие дозы леводопы.

Быстродействующие таблетки обладают некоторой особенностью: быстрое начало действия по сравнению с остальными лекарственными формами, поэтому они показаны больным с дисфагией и тем, кому необходим наиболее быстрый эффект.

Капсулы ГСС обладают замедленным действием вследствие медленного высвобождения активных компонентов в желудке.

Синдром «беспокойных ног» изучен недостаточно, но известно, что допамин играет важную роль в его патогенезе.

Синонимы

Среди аналогов известен только один препарат Леводопа/Бенсеразид-Тева. Однако данный препарат не обладает таким выбором лекарственных форм, как Мадопар.

Фармакокинетика

Всасывание отличается в зависимости от лекарственной формы:

1. Капсулы 125 мг и таблетки 250 мг: всасывание основных компонентов происходит в тонкой кишке, в ее верхних отделах. Максимальная концентрация (Cmax ) леводопы в крови наступает примерно в течение 1 часа (возрастание макс. концентрации происходит пропорционально увеличению однократной дозы). Ее биодоступность достигает высоких значений (в среднем 98%). Капсулы и таблетки Мадопара эквивалентны. Прием пищи влияет на скорость и степень всасывания —‒ происходит уменьшение данных параметров на 30 и 15% соответственно.
2. Таблетки с быстрым действием (диспергируемые), 125 мг: фармакокинетический профиль схож с предыдущими формами, однако время достижения максимальной концентрации меньше. Параметры всасывания менее вариабельны.
3. Капсулы ГСС с модифицированным высвобождением, 125 мг: основные действующие вещества выделяются намного медленнее, максимальная концентрация в плазме меньше примерно на 25%, чем у остальных форм и наступает примерно через 3 часа после приема. Отмечен более продолжительный период полувыведения. Биодоступность ГСС формы составляет 50-70% от биодоступности первых двух форм и не зависит от приема еды (также нет влияния на Cmax леводопы, время ее наступления — через 5 часов).

Распределение

С помощью транспортной системы, леводопа проникает через ГЭБ, не связываясь с белками крови. Объем распределения равен 57 л. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC ) L-дофа в ликворе составляет 12% от таковой в плазме.

Бенсеразид не проникает через ГЭБ, а накапливается в печени, почках, легких и тонкой кишке.

Метаболизм леводопы осуществляется несколькими путями:

• основным, в который входят декарбоксилирование и о-метилирование;
• побочным, включающим трансаминирование и окисление.

Превращение L-изомера в дофамин происходит за счет декарбоксилазы ароматических кислот. Конечными продуктами являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты.

Катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) осуществляет метилирование леводопы с получением 3-о-метилдопы, период полувыведения которого составляет 15-17 часов, поэтому употребление Мадопара в терапевтических дозах способствует его накоплению.

Применение леводопы и бенсеразида позволяет уменьшить экстрацеребральное декарбоксилирование, повысить плазменную концентрацию L-допы и 3-о-метилдопы, снизить концентрацию катехоламинов и фенолкарбоксильных кислот в плазме.

В слизистой печени и кишечника происходит гидроксилирование бенсеразида с получением тригидроксибензилгидразина, являющегося сильным ингибитором декарбоксилазы.

Период полувыведения периферической декарбоксилазы равен 1,5 ч. Плазменный клиренс леводопы — 430 мл. Бенсеразид выводится полностью в виде метаболитов с мочой 64%, а с калом — 24%.

Фармакокинетика L-допы у пациентов, страдающих почечной/печеночной недостаточностью, достаточно не изучена.

У пожилых с паркинсонизмом период полувыведения и AUC увеличиваются примерно на четверть, что не требует корректировки дозы.

Взаимодействие с другими препаратами

Прием с другими лекарственными средствами влияет на фармакокинетику леводопы:

• при совместном применении с тригексифенидилом происходит изолированное уменьшение скорости абсорбции, но при назначении данного препарата с ГСС формой нет влияния на фармакокинетику;
• антациды негативно влияют на всасывание (снижение всасывания на 32%);
• сульфат железа уменьшает Cmax и AUC на 30-40%;
• метоклопрамид увеличивает скорость всасывания;

Нет фармакокинетических взаимодействий с бромокриптином, селегилином, амантадином и домперидоном.

Есть данные о подавлении эффектов Мадопара нейролептиками, опиатами и препаратами, снижающими артериальное давление.

Следует соблюдать 2 недельное окно между завершением приема неселективного ингибитора МАО и началом терапии Мадопаром. Однако одновременный прием селективного ингибитора МАО типа А или В (только один вариант, совмещение эквивалентно неселективному ингибитору) разрешен, требуется коррекция дозы леводопы.

Мадопар может усиливать действие симпатомиметиков (адреналин, амфетамин и др.). Допустимо комбинирование с другими противопаркинсоническими препаратами. Одновременный прием с КОМТ требует уменьшения дозировки Мадопара.

Требуется отмена препарата за 12-48 часов до операции с использованием галотанового наркоза, так как могут быть колебания АД и аритмии.

Следует помнить о том, что леводопа может влиять на лабораторные результаты уровня катехоламинов, креатинина, мочевой кислоты и сахара, а также привести к ложноположительному результату пробы Кумбса.

Лекарственная форма

Выпускается в виде таблеток 250 мг и быстродействующих таблеток (диспергруемые), а также в виде капсул, в том числе с модифицированным высвобождением 125 мг.

Условия хранения

Следует хранить в сухом и недоступном для детей месте при температурном режиме от 25 до 30°С.

Срок годности

Срок годности капсул и быстродействующих таблеток равен 3 годам, а таблеток «250» — 4 года.

Особые условия

Возможно развитие аллергических реакций. Можно избежать негативных эффектов со стороны ЖКТ на начальном этапе лечения благодаря медленному увеличению дозы при совместном употреблении с небольшим количеством еды или воды. Леводопа может повысить уровень внутриглазного давления, поэтому необходимо регулярное измерение данных показателей, а также мониторирование функции печени, почек и формулы крови.

Рекомендуется частое измерение уровня глюкозы в плазме крови и готовность корригировать дозы сахароснижающих препаратов больным сахарным диабетом, принимающим Мадопар.

Перед хирургическим вмешательством, во время которого будет использован галотановый наркоз, следует отменить Мадопар за 12-48 часов перед операцией во избежание колебаний давления и нарушений ритма. После хирургического лечения терапия возобновляется с постепенным повышением дозировки до прежнего уровня. Использование других видов наркоза не требует временной отмены противопаркинсонического средства.

Запрещено внезапно прерывать терапию, так как резкая отмена может стать причиной возникновения злокачественного нейролептического синдрома, проявляющегося подъемом температуры, повышением тонуса мышц (регидность), изменениями психики и подъемом креатинкиназы в крови. Данное состояние может перейти в опасную для жизни форму, поэтому при возникновении любого из перечисленных симптомов нужно срочно сообщить об этом своему лечащему врачу для осуществления наблюдения или госпитализации и получения симптоматической терапии.

При терапии Мадопаром следует внимательно следить за психическим состоянием больного, возможно возникновении депрессии, хотя следует отличать данную депрессию от той, которая является клиническим проявлением основного заболевания («беспокойные ноги», паркинсонизм).

Рекомендуется строгий контроль соблюдения режима дозирования у пациентов с болезнью Паркинсона, отмечены случаи неконтролируемого приема высоких доз в результате поведенческих и когнитивных расстройств несмотря на рекомендации.

Пациент должен отказаться от управления механическим транспортом и работы, требующей быстроты реакции и повышенного внимания в случаях возникновения сонливости. Возможно снижение дозы или отмена терапии после консультации с лечащим врачом.

Условия отпуска из аптек

Является рецептурным препаратом, поэтому Мадопар в аптеке можно приобрести строго при наличии рецепта.