Зикадия капсулы 150мг 90шт

Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибитор

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK).

Повышенная чувствительность к церитинибу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана).
Беременность и период грудного вскармливания.

T=+(02-25)C

Гепатотоксичность
В клинических исследованиях у 1,1 % пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались случаи развития гепатотоксичности . Повышение активности АЛТ тяжелой степени (3-4 степеней тяжести) наблюдалось у 25 % пациентов, принимавших препарат Зикадия. По данным клинических исследований у < 1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ/АСТ более чем в 3 раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН при показателях активности щелочной фосфатазы в пределах нормы.
В большинстве случаев данные изменения были обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы препарата. В нескольких случаях потребовалась отмена препарата Зикадия.
До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности "печеночных" трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей .
Интерстициальная болезнь легких (ИЗЛ) /пневмонит
В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия наблюдались случаи развития тяжелой, жизнеугрожающей или приводящей к смертельному исходу интерстициальной болезни легких/пневмонита . Большинство случаев тяжелых, жизнеугрожающих состояний разрешалось или же течение их улучшалось при отмене препарата Зикадия.
Следует контролировать состояние пациента с целью выявления симптомов, указывающих на развитие ИЗЛ и/или пневмонита. При выявлении ИЗЛ и/или пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения следует исключить другие возможные причины развития ИЗЛ и/или пневмонита и прекратить применение препарата Зикадия .
Удлинение интервала QT
В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, которое может приводить к желудочковой тахиаритмии (например, к желудочковой тахикардии типа "пируэт") или внезапной смерти . При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc > 500 мсек было выявлено у 12 пациентов (1,3 %), у 6 из которых отмечалось увеличение интервала QTc > 450 мсек от исходного значения. У 58 пациентов (6,3 %) отмечалось удлинение интервала QTc на > 60 мсек от исходного значения. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб вызывает дозозависимое удлинение интервала QTc.
Следует избегать применения препарата Зикадия у пациентов с синдромом врожденного удлинения QT, а также соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов данной категории.
По клиническим показаниям при возникновении рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение препарата Зикадия при удлинении интервала QTc > 500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа "пируэт" или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия у пациентов с удлинением интервала QTc > 500 мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения длины интервала QTc < 481 мсек по данным по крайней мере двух ЭКГ, а затем возобновить применение препарата Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг.
Брадикардия
В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались случаи развития брадикардии .
Следует по возможности избегать одновременного применения препарата Зикадия и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы "медленных" кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление (АД). При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей) необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия до их исчезновения или до восстановления ЧСС до 60 уд/мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу препарата Зикадия. Следует прекратить применение препарата Зикадия в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены возобновить лечение препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг, с более частым контролем состояния.
Желудочно-кишечная токсичность
Диарея, тошнота и рвота были зарегистрированы в исследовании подбора дозы у 76,9 % из 108 пациентов, получавших препарат Зикадия в рекомендуемой дозе 450 мг при приеме совместно с пищей. Данные НЛР в 52,8 % случаях были событиями 1 степени тяжести и в 22,2 % - 2 степени. У двух пациентов (1,9 %) наблюдались НЛР 3 степени тяжести каждая (диарея и рвота). Девяти пациентам (8,3 %) потребовалось временное прекращение применения лекарственного препарата из-за развития диареи, тошноты или рвоты. Ни один пациент не нуждался в снижении дозы или приостановлении лечения препаратом Зикадия из-за диареи, тошноты или рвоты.
Необходимо контролировать состояние пациента и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно прекратить применение или снизить дозу препарата Зикадия. Если рвота возникла во время приема очередной дозы препарата, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием .
Гипергликемия
В клинических исследованиях менее чем у 10 % пациентов, принимавших препарат Зикадия, отмечались случаи развития гипергликемии (любой степени тяжести). У 5,4 % пациентов отмечалось развитие гипергликемии 3-й и 4-й степеней тяжести . Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды.
Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии препаратом Зикадия, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям.
При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию.
Повышение активности липазы и/или амилазы
В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат, зарегистрированы случаи увеличения активности липазы и/или амилазы . Следует контролировать активность липазы и амилазы до и во время терапии препаратом Зикадия в соответствии с клиническими показаниями .

Было показано, что церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK- опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и Н2228 (клеточная линия рака легкого). Церитиниб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток in vitro и приводит к регрессии опухоли in vivo у мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб подавляет активность киназы ALK приблизительно в 20 раз мощнее, чем кризотиниб: по данным ферментного анализа активность киназы ALK (50% ингибирующая концентрация (ИК50) при ингибировании ALK составляет 0,15 нмоль для церитиниба и 3 нмоль для кризотиниба). Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas 299 и рака легкого Н2228 было показано, что для достижения регресса опухоли необходимо подавить активность ALK на 60 % - 80 %.

Лечение препаратом Зикадия следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Перед применением препарата Зикадия у пациентов с НМРЛ следует определить наличие экспрессии ALK с использованием точного валидированного метода.
Препарат Зикадия следует принимать внутрь во время приема пищи один раз в день ежедневно в одно и то же время. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, их нельзя разжевывать или раздавливать.
Рекомендованная доза препарата Зикадия составляет 450 мг один раз в день.
В случае пропуска приема дозы, ее следует принять немедленно, в случае, если до очередного приема осталось более 12 часов.
В случае возникновения рвоты, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а только следующую по схеме дозу.
Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 450 мг. Лечение препаратом следует продолжать пока наблюдается клинический эффект.
Коррекция дозы
На основании индивидуальных показателей безопасности и переносимости, может потребоваться временное прекращение применения и/или снижение дозы препарата Зикадия. Если снижение дозы требуется в связи с развитием нежелательных лекарственных реакций (НЛР), не перечисленных в Таблице 1, ежедневную дозу препарата Зикадия необходимо снижать ступенчато на 150 мг. Следует применять стандартные методы диагностики и лечения для как можно более раннего выявления и купирования возможных НЛР.
Применение препарата Зикадия необходимо прекратить при непереносимости однократной дозы 150 мг, принятой вместе с пищей.
В Таблице 1 суммированы рекомендации по временному прекращению, снижению дозы или прекращению применения препарата Зикадия при выявлении отдельных НЛР.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Зикадия при выявлении отдельных НЛР

Критерий	Режим дозирования препарата Зикадия
Тяжелая или непереносимая тошнота, рвота или диарея, несмотря на оптимальную противорвотную или противодиарейную терапию	Временно прекратить применение препарата Зикадия до исчезновения симптомов, после чего возобновить лечение препаратом в дозе, сниженной на 150 мг.
Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) с одновременным повышением концентрации общего билирубина не более чем в 2 раза выше ВГН.	Временно прекратить применение препарата Зикадия до восстановления показателей АЛТ/АСТ до исходных значений или до значений, превышающих ВГН не более чем в 3 раза, после чего возобновить лечение препаратом в дозе, сниженной на 150 мг.
Повышение активности АЛТ и ACT более чем в 3 раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН (при отсутствии холестаза или гемолиза).	Прекратить применение препарата Зикадия.
Развитие интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) или пневмонита любой степени тяжести на фоне лечения препаратом.	Прекратить применение препарата Зикадия.
Удлинение интервала QTc > 500 мсек как минимум на двух отдельных записях электрокардиограммы (ЭКГ).	Временно прекратить применение препарата Зикадия до восстановления исходных показателей или продолжительности интервала QTc < 481 мсек, после чего возобновить лечение препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг.
Удлинение интервала QTc > 500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения и желудочковая тахикардия типа "пируэт" или полиморфная желудочковая тахикардия, или признаки/симптомы выраженной аритмии.	Прекратить применение препарата Зикадия.
Брадикардия* (симптоматическая, тяжелой степени, клинически выраженная, требующая медицинского вмешательства).	Временно прекратить применение препарата Зикадия до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения частоты сердечных сокращений (ЧСС) 60 уд/мин или выше. Провести оценку одновременно применяемых лекарственных препаратов, которые могут вызывать брадикардию, а также антигипертензивных препаратов. Если установлено влияние другого одновременно применяемого препарата и его применение прекращено или произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или достижения ЧСС 60 уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом Зикадия в прежней дозе. Если влияние другого одновременно применяемого препарата на развитие брадикардии не установлено и его применение не прекращено или не произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или достижения ЧСС 60 уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг.
Брадикардия* (жизнеугрожающая, требующая неотложного медицинского вмешательства).	Прекратить применение препарата Зикадия, если влияние других одновременно применяемых лекарственных препаратов на развитие брадикардии не установлено. Если установлено влияние другого одновременно применяемого препарата и его применение прекращено или произведена коррекция дозы, то после исчезновения симптомов брадикардии или увеличения ЧСС до 60 уд/мин и выше следует возобновить терапию препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг, с более частым контролем состояния**.
Устойчивая гипергликемия > 250 мг/дл (13,9 ммоль/л), не поддающаяся коррекции оптимальной гипогликемической терапией.	Временно прекратить применение препарата Зикадия до достижения адекватного контроля гликемии, затем возобновить применение в дозе, сниженной на 150 мг. Если адекватного контроля гликемии достичь не удается, следует прекратить применение препарата Зикадия.
Повышение уровня липазы или амилазы до 3-ей степени и более (согласно стандартным терминологическим критериям оценки нежелательных явлений Национального института онкологии США, NCI СТСАЕ).	Временно прекратить применение препарата Зикадия до восстановления показателей активности липазы или амилазы до 1 степени и менее, после чего возобновить лечение препаратом Зикадия в дозе, сниженной на 150 мг.
* ЧСС менее 60 ударов в минуту (уд/мин) ** При возникновении рецидива прекратить прием препарата

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A
При применении препарата Зикадия следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Если одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A необходимо, дозу препарата Зикадия следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150 мг.
Следует тщательно контролировать пациентов с точки зрения безопасности в случае необходимости одновременного применения с такими препаратами.
Если необходима длительная одновременная терапия с мощным ингибитором СYР3А и пациент хорошо переносит сниженную дозу, то дозу можно увеличить снова при тщательном мониторинге безопасности для устранения возможной недостаточности терапии.
При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Зикадия следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.
Субстраты изофермента СYР3А
В случае применения церитиниба совместно с другими лекарственными препаратами, необходимо ознакомиться с инструкцией этих лекарственных препаратов для того, чтобы принять во внимание рекомендации относительно их совместного применения с ингибиторами изофермента СYР3А. Следует избегать совместное применение церитиниба с субстратами, которые в основном метаболизируются с помощью изофермента СYР3А, или с субстратами изофермента СYР3А, которые имеют узкие терапевтические диапазоны (например, алфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапины, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, альфентанил и сиролимус), и по возможности следует использовать альтернативные лекарственные препараты, которые менее чувствительны к ингибированию изоферментом СYР3А4. Но если это необходимо, следует рассмотреть возможность снижения дозы совместно принимаемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами изофермента СYР3А с узкими терапевтическими диапазонами. Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.
Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Зикадия у пациентов данной категории.
Пациенты с нарушением функции печени
Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) рекомендовано снижение дозы препарата Зикадия приблизительно на треть, округляя до ближайшего, кратного дозе 150 мг, значения. Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно).
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
Ограниченные данные по эффективности и безопасности применения препарата Зикадия у пациентов в возрасте 65 лет и старше позволяют предположить отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов данной категории. Отсутствуют доступные данные о применении препарата Зикадия у пациентов в возрасте старше 85 лет.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Имеются ограниченные данные о случаях передозировки препарата у человека. В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), описанные ниже, отражают применение препарата Зикадия в дозе 750 мг один раз в день натощак у 925 пациентов с ALK- положительным распространенным НМРЛ по данным 7 клинических исследований, включая 2 рандомизированных исследования III фазы с активным контролем.
Средняя длительность лечения препаратом Зикадия в дозе 750 мг натощак составила 44,9 недель (от 0,1 до 200,1 недель). Необходимость снижения дозы препарата возникла у 62,2 % пациентов, временное прекращение терапии - у 74,8% пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ), потребовавших отмены препарата Зикадия, составила 12,1 %. Среди НЯ, приводивших к отмене препарата Зикадия, чаще всего (> 0,5%) отмечались пневмония (0,6 %) и дыхательная недостаточность (0,6 %).
Следующие НЛР отмечались у пациентов, принимающих препарат Зикадия в дозе 750 мг натощак с частотой ≥ 10 %: диарея, тошнота, рвота, отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, боль в животе, снижение аппетита, снижение массы тела, запор, повышение концентрации креатинина в крови, кожная сыпь, анемия, эзофагеальные нарушения.
Тяжелые НЛР (3-4 степени тяжести) отмечались у пациентов принимающих препарат Зикадия в дозе 750 мг натощак с частотой ≥ 5 %: отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, рвота, гипергликемия, тошнота, диарея.
В исследовании по оптимизации дозы у пациентов с ALK-положительным распространенным НМРЛ, как получавших, так и не получавших лечение, общий профиль безопасности препарата Зикадия, в рекомендуемой дозе 450 мг при приеме совместно с пищей (N = 89) соответствовал профилю безопасности препарата Зикадия в дозе 750 мг при приеме натощак (N = 90), за исключением снижения желудочно-кишечных НЛР, при достижении сопоставимой эффективности. Частота и тяжесть НЛР желудочно-кишечного тракта (диарея 59,3 %, тошнота 42,6 %, рвота 38 %; 1,9 % - НЛР 3-4 степени тяжести) были снижены у пациентов, получавших препарат Зикадия в дозе 450 мг при приеме совместно с пищей, по сравнению с дозой 750 мг при приеме натощак (диарея 80 %, тошнота 60 %, рвота - 65,5 %; 17,3 % - НЛР 3-4 степеней тяжести). При приеме препарата Зикадия в дозе 450 мг совместно с пищей у 24,1 % пациентов было зарегистрировано как минимум одно неблагоприятное событие, требующее снижения дозы, и у 55,6 % пациентов было зарегистрировано как минимум одно неблагоприятное событие, которое требовало прерывания приема исследуемого препарата.
Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении препарата Зикадия в дозе 750 мг натощак в 7 клинических исследованиях (N = 925). Частота отдельных желудочно-кишечных НЛР (диарея, тошнота и рвота) основана на данных пациентов, получавших дозу 450 мг один раз в день совместно с пищей (N = 108).
НЛР перечислены в соответствии с классификацией MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения частоты. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - анемия (3-4 степени тяжести).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - гипергликемия, гипофосфатемия, снижение аппетита (3-4 степени тяжести).
Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения1.
Нарушения со стороны сердца: часто - перикардит2, брадикардия3.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит4.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - рвота14, боль в животе5, запор, эзофагеальные нарушения6; часто - диарея (3-4 степени тяжести)14, боль в животе5 (3-4 степени тяжести); нечасто - диарея, тошнота, панкреатит, запор (3-4 степени тяжести), эзофагеальные нарушения6 (3-4 степени тяжести).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения биохимических показателей функции печени от нормы7, гепатотоксичность8; нечасто - гепатотоксичность8 (3-4 степени тяжести).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь9; нечасто - кожная сыпь9 (3-4 степени тяжести).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность10, нарушение функции почек11; нечасто - почечная недостаточность10 (3-4 степени тяжести), нарушение функции почек11 (3-4 степени тяжести).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость12; часто - повышенная утомляемость12 (3-4 степени тяжести).
Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто - отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы13, снижение массы тела, повышение концентрации креатинина; часто - снижение массы тела (3-4 степени тяжести), удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности липазы, повышение активности амилазы; нечасто - повышение концентрации креатинина (3-4 степени тяжести).
Включая случаи в пределах групповых терминов:
1 - Нарушение зрения (ухудшение зрения, нечеткость зрения, фотопсия, плавающие помутнения стекловидного тела, снижение остроты зрения, нарушение аккомодации, пресбиопия)
2 - Перикардит (выпот в полость перикарда, перикардит)
3 - Брадикардия (брадикардия, синусовая брадикардия)
4 - Пневмонит (интерстициальная болезнь легких, пневмонит)
5 - Боль в животе (боль в животе, боль в верхнем отделе живота, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области)
6 - Эзофагеальные нарушения (диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия)
7 - Отклонения биохимических показателей функции печени от нормы (нарушение функции печени, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови)
8 - Гепатотоксичность (лекарственное поражение печени, холестатический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени, гепатотоксичность)
9 - Кожная сыпь (сыпь, акнеформный дерматит, макуло-папулезная сыпь)
10 - Почечная недостаточность (острое повреждение почек, почечная недостаточность)
11 - Нарушение функции почек (азотемия, нарушение функции почек)
12 - Повышенная утомляемость (повышенная утомляемость, астения)
13 - Отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы (повышение активности АЛТ, ACT, гамма-глутамилтрансферазы, концентрации билирубина в крови, активности "печеночных" трансаминаз, активности "печеночных" ферментов, отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, повышение биохимических показателей функции печени, повышение активности щелочной фосфатазы)
14 - Частота данных желудочно-кишечных НЛР (диарея, тошнота и рвота) основана на пациентах, получавших рекомендуемую дозу 450 мг один раз в день совместно с пищей (N = 89) в исследовании А2112 (ASCEND-8).
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
168 пациентов (18,2%) из 925 в возрасте 65 лет и старше принимали препарат Зикадия в 7 клинических исследованиях. Профиль безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше был сходным с таковым у пациентов младше 65 лет. Отсутствуют данные по безопасности применения препарата у пациентов старше 85 лет.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

1 капсула содержит:
действующее вещество: церитиниб - 150,00 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный;
оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), чернила черные. В состав чернил черных входит: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммиак водный.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию церитиниба в плазме крови
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A
У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450 мг натощак церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента CYP3A/Р-ГП, приводило к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUCinf и Сmах церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг два раза в день в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба в монотерапии.
Следует избегать одновременного применения препарата Зикадия и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу препарата Зикадия следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Зикадия следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A .
Ингибиторы Р-гликопротеина
Основываясь на данных in vitro, церитиниб является субстратом переносчика Р-гликопротеина (Р-ГП). В случае применения препарата Зикадия с лекарственными средствами, ингибирующими Р-ГП, возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами Р-ГП и тщательно отслеживать развитие НЛР.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме крови
Мощные индукторы изофермента CYP3A и Р-гликопротеина
У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750 мг натощак церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента СУРЗА/Р-ГП, приводило к 70 % и 44 % снижению AUCinf и Сmах церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в монотерапии.
Одновременное применение препарата Зикадия с мощными индукторами изофермента СYРЗА/Р-ГП снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами Р-ГП.
Лекарственные средства, концентрацию которых может изменять церитиниб
Субстраты изоферментов CYP3A и CYP2C9
Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента СYР3А, и диклофенака, субстрата изофермента СYР2С9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента СYР3А.
Церитиниб был классифицирован in vivo как сильный ингибитор изофермента СYР3А4. Он обладает способностью взаимодействовать с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом СYР3А, что может привести к повышению концентрации других препаратов в сыворотке крови. Одновременное применение однократной дозы мидазолама (чувствительного субстрата из фермента СYР3А), с последующим назначением препарата Зикадия (750 мг/сутки натощак) в течение 3 недель, приводит к 5,4-кратному повышению AUCinf (90 % ДИ) церитиниба в сравнении с назначением только мидазолама. Следует избегать одновременного применения препарата Зикадия прежде всего с субстратами, метаболизирующимися изоферментом СYР3А, или известными субстратами изофермента СYР3А с узким терапевтическим индексом (например, алфузозин, амиодарон, цизаприд, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, пимозид, кветиапин, хинидин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам, такролимус, альфентанил и сиролимус), и по возможности следует использовать альтернативные лекарственные препараты, которые менее чувствительны к ингибированию изоферментом СYР3А4. Если же одновременное применение неизбежно, то рекомендуется снижение дозы субстратов изофермента СYР3А с узким терапевтическим индексом.
Церитиниб был классифицирован in vivo как слабый ингибитор изофермента СYР2С9. Одновременное применение однократной дозы варфарина (субстрата изофермента СYР2С9), с последующим назначением препарата Зикадия (750 мг/сутки натощак) в течение 3 недель, приводит к повышению AUCinf S-варфарина(90 % ДИ) на 54 % (36 %, 75 %) в сравнении с назначением только варфарина. Следует избегать одновременного применения препарата Зикадия прежде всего с субстратами, метаболизирующимися изоферментом СYР2С9, или известными субстратами изофермента СYР2С9 c узким терапевтическим индексом (в т.ч. фенитоином и варфарином). Если же одновременное применение неизбежно, то рекомендуется снижение дозы субстратов изофермента СYР2С9 с узким терапевтическим индексом. Необходимо чаще контролировать МНО (международное нормализованное отношение) при неизбежном назначении препарата Зикадия и варфарина, т.к. отмечается повышение антикоагулянтных свойств последнего.
Субстраты изоферментов СYР2А6 и СYР2Е1
Основываясь на данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты СYР2А6 и СYР2Е1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. Необходимо соблюдать осnорожность при одновременном применении с лекарствtнными средствами, являющимися субстратами изоферментов СYР2А6 и СYР2Е1 и тщательно контролировать возникновение НЛР.
Эффективность контрацептивных средств, принимаемых внутрь, может быть снижена при одновременном применении с церитинибом.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков
Основываясь на данных in vitro, церитиниб не ингибирует апикальные эффлюксные переносчики МRР2, трансмембранные переносчики в печени OATP1B1, трансмембранные переносчики OATP1B3, трансмембранные переносчики органических катионов ОСТ1 или ОСТ2 в клинически значимых концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование церитинибом субстратов данных переносчиков в результате лекарственного взаимодействия маловероятно. Также, основываясь на данных in vitro, предполагается, что в клинически значимых концентрациях церитиниб может ингибировать BCRP и Р-ГП в стенке кишечника. В связи с тем, что церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами BCRP и Р-ГП, следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств, являющимися субстратами BCRP (розувастатин, топотекан, сульфасалазин) и Р-ГП (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), и тщательно контролировать возникновение НЛР.
Фармакодинамическое взаимодействие
В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или другие препараты, удлиняющие интервал QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Следует тщательно контролировать продолжительность интервала QT у пациентов данной категории.
Лекарственные средства, влияющие на уровень pН желудочного сока
Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, антацидные средства) могут изменять растворимость церитиниба и снижать его биодоступность, т.к. отмечалась зависимость растворимости от уровня рН, при этом происходит уменьшение растворимости церитиниба с увеличением pН in vitro. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (N = 22) при одновременном применении 750 мг церитиниба однократно натощак и эзомепразола (ингибитора протонного насоса) в дозе 40 мг ежедневно в течение 6 дней отмечалось снижение экспозиции церитинибa (AUCinf Сmах снижались до 76 % и 79 %, соответственно). Однако одновременное применение 70 мг церитиниба однократно натощак с ингибитором протонного насоса в течение 6 дней подгруппе пациентов клинического исследования предполагает меньшее влияние на экспозицию церитиниба в сравнении со здоровыми добровольцами. Так было отмечено снижение AUC (90 % ДИ) на 30 % (0 %, 52 %) и Сmах (90 % ДИ) на 25 % (5 %, 41 %). При этом не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба в равновесном состоянии при его приеме один раз в сутки. Полученные данные также подтверждает анализ в подгруппах, основанный на результатах трех клинических исследований (N > 400) с участием пациентов как получавших ингибиторы протонного насоса, так и не получавших, продемонстрировавший схожую экспозицию в равновесном состоянии, а также клиническую эффективность и безопасность.
Взаимодействие с пищей/напитками
Препарат Зикадия следует принимать внутрь во время приема пищи. Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей.
Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку вследствие ингибирования активности изофермента СYР3А в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниб.