Зикадия капсулы 150мг 90шт

Противоопухолевое средство.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, положительный по киназе анапластической лимфомы (ALK).

Повышенная чувствительность к церитинибу или любому из вспомогательных веществ препарата. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана). Беременность и период грудного вскармливания. С осторожностью: следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, синдромом врожденного удлинения QT, удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, препараты, способные вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы ?медленных? кальциевых каналов, клонидин, дигоксин); у пациентов с гипергликемией, сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды; при одновременном применении с мощными ингибиторами и индукторами изофермента СУРЗА/Р-ГП; при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на уровень рН желудочного сока.

T=+(02-25)C

Гeпатотоксичность. В клинических исследованиях у 1,1% пациентов, принимавших препарат Зикадия?, наблюдались случаи развития гепатотоксичности. Повышение активности АЛТ и ACT тяжелой степени (3-й и 4-й степени тяжести) наблюдалось у 25% пациентов, принимавших препарат Зикадия?. По данным клинических исследований у <1% пациентов наблюдалось повышение активности АЛТ более чем в 3 раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации общего билирубина более чем в 2 раза выше ВГН при показателях активности щелочной фосфатазы в пределах нормы. В большинстве случаев данные изменения были обратимы при прерывании терапии и/или снижении дозы препарата. В нескольких случаях потребовалась отмена препарата Зикадия?. До начала лечения и ежемесячно во время терапии рекомендуется контролировать лабораторные показатели функции печени (включая активность ACT, АЛТ, концентрацию общего билирубина). По клиническим показаниям при повышении активности ?печеночных? трансаминаз следует проводить более частый контроль данных показателей. Интерстициальная болезнь легких / пневмонит. В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия?, наблюдались случаи развития тяжелой, жизнеугрожающей или приводящей к смертельному исходу интерстициальной болезни легких/пневмонита. Большинство случаев тяжелых, жизнеугрожающх состояний разрешалось, или же течение их улучшалось при отмене препарата Зикадия?. Следует контролировать состояние пациента с целью выявления симптомов, указывающих на развитие пневмонита. При выявлении пневмонита на фоне лечения следует исключить другие возможные причины развития пневмонита и прекратить применение препарата Зикадия?. Удлинение интервала QT. В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия?, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, которое может приводить к желудочковой тахиаритмии (например, к желудочковой тахикардии типа ?пируэт?) или внезапной смерти. При централизованном анализе данных ЭКГ впервые возникшее удлинение интервала QTc >500 мсек было выявлено у 12 пациентов (1,3%), у 6 из которых отмечалось увеличение интервала QTc >450 мсек от исходного значения. У 58 пациентов (6,3%) отмечалось удлинение интервала QTc на >60 мсек от исходного значения. Фармакокинетический/фармакодинамический анализ позволяет предположить, что церитиниб вызывает дозозависимое удлинение интервала QTc. Следует избегать применения препарата Зикадия? у пациентов с синдромом врожденного удлинения QT, а также соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT. Рекомендуется проводить периодический контроль ЭКГ и содержания электролитов (например, калия) у пациентов данной категории. По клиническим показаниям при возникновении у рвоты, диареи, дегидратации или нарушений функции почек следует проводить коррекцию водно-электролитного баланса. Следует прекратить применение препарата Зикадия? при удлинении интервала QTc >500 мсек или более чем на 60 мсек от исходного значения, а также при развитии желудочковой тахикардии типа ?пируэт? или полиморфной желудочковой аритмии или при наличии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени. Необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия? у пациентов с удлинением интервала QTc >500 мсек до восстановления исходных значений или до уменьшения длины интервала QTc <481 мсек по данным по крайней мере двух ЭКГ, а затем возобновить применение препарата Зикадия? в дозе, сниженной на 150 мг. Брадикардия. В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия?, наблюдались случаи развития брадикардии. Следует по возможности избегать одновременного применения препарата Зикадия? и других препаратов, способных вызывать брадикардию (в том числе бета-адреноблокаторы, недигидропиридиновые блокаторы ?медленных? кальциевых каналов, клонидин, дигоксин). Необходимо регулярно контролировать ЧСС и артериальное давление (АД). При возникновении симптомов брадикардии (не являющейся жизнеугрожающей) необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия? до их исчезновения или до восстановления ЧСС до 60 уд/мин и более, оценить влияние одновременно применяемых препаратов, способных вызывать брадикардию, и при необходимости снизить дозу препарата Зикадия?. Следует прекратить применение препарата Зикадия? в случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если влияние других препаратов на развитие брадикардии не установлено; однако если установлено влияние других одновременно применяемых препаратов на развитие брадикардии, необходимо временно прекратить применение препарата Зикадия? до исчезновения симптомов брадикардии или до достижения ЧСС 60 уд/мин и более, и после коррекции дозы одновременно применяемых препаратов или после их отмены, возобновить лечение препаратом Зикадия? в дозе, сниженной на 300 мг, с более частым контролем состояния. Желудочно-кишечная токсичность. В клинических исследованиях при применении препарата Зикадия? очень часто отмечалось возникновение диареи, тошноты и рвоты. У 12,5% пациентов отмечалось возникновение тяжелой (3-й и 4-й степени тяжести) диареи, тошноты и рвоты. Необходимо контролировать состояние пациента и при необходимости применять стандартные лечебные мероприятия, включая противодиарейные, противорвотные средства, а также инфузионную терапию. При необходимости следует временно прекратить применение или снизить дозу препарата Зикадия?, для приема с пищей. Если рвота возникла во время приема очередной дозы препарата, не следует принимать дополнительную дозу препарата, а следующую дозу принять в соответствии с предписанием. Гипергликемия. В клинических исследованиях менее чем у 10% пациентов, принимавших препарат Зикадия?, отмечались случаи развития гипергликемии (любой степени тяжести). У 5,4% пациентов отмечалось развитие гипергликемии 3-й и 4-й степени тяжести. Риск развития гипергликемии выше у пациентов с сахарным диабетом и/или принимающих глюкокортикостероиды. Следует контролировать концентрацию глюкозы в сыворотке крови натощак до начала терапии препаратом Зикадия?, а также периодически в процессе лечения по клиническим показаниям. При необходимости следует начать или скорректировать гипогликемическую терапию. Повышение активности липазы и/или амилазы. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат, зарегистрированы случаи увеличения активности липазы и/или амилазы. Следует контролировать активность липазы и амилазы до и во время терапии препаратом Зикадия? соответствии с клиническими показаниями. Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Препарат Зикадия? оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Учитывая возможность развития некоторых НЛР при применении препарата Зикадия? (повышенная утомляемость, нарушения зрения), пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами.

Противоопухолевое средство, протеинтирозинкиназы ингибиторы. Церитиниб - высокоселективный и мощный ингибитор киназы анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase - ALK) для применения внутрь. Церитиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK, ALK-опосредованное фосфорилирование сигнальных белков и пролиферацию ALK-зависимых опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo. Транслокация гена ALK определяет экспрессию образующегося гибридного белка и, как следствие, аберрации в сигнальной системе ALK при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). В большинстве случаев НМРЛ партнером транслокации ALK является ген EML4; это приводит к образованию гибридного белка EML4-ALK, содержащего домен протеинкиназы ALK, слитого с N-концевой частью EML4. Церитиниб демонстрирует эффективность в отношении активности EML4-ALK киназы в клеточной линии НМРЛ (Н2228), приводя к ингибированию клеточной пролиферации in vitro и регрессии опухолей клеточной линии Н2228, полученных ксенотрансплантацией у мышей и крыс. Было показано, что церитиниб дозозависимо ингибирует активность ALK-киназы и ALK-опосредованную передачу сигналов в линии клеток Karpas 299 (клеточная линия лимфомы) и Н2228 (клеточная линия рака легкого). Ингибирующий эффект церитиниба приводит к ингибированию пролиферации опухолевых клеток in vitro и регрессии опухоли in vivo у мышей и крыс на моделях ксенотрансплантата. Церитиниб ингибирует активность ALK-киназы приблизительно в 20 раз мощнее, чем кризотиниб, при оценке ферментативного ингибирования активности ALK-киназы (50% ингибирующая концентрация (ИК50) при ингибировании ALK составляет 0,15 нмоль для церитиниба и 3 нмоль для кризотиниба). Из киназной панели, состоящей из 36 ферментов, церитиниб ингибировал еще только 2 другие киназы с активностью приблизительно в 50 раз меньшей, чем при ингибировании ALK. Ко всем другим киназам из панели его активность была в 500 раз меньше по сравнению с таковой в отношении ALK, что демонстрирует высокую степень селективности. В фармакодинамическом исследовании применения однократной дозы и исследовании эффективности многократной дозы на опухолевых моделях лимфомы Karpas299 и рака легкого Н2228 было показано, что для достижения регресса опухоли может потребоваться снижение передачи сигнала ALK на 60% - 80%.

Лечение препаратом Зикадия? следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Перед применением препарата Зикадия? у пациентов с НМРЛ следует определить наличие экспрессии ALK с использованием точного валидированного метода. Препарат Зикадия? следует принимать внутрь натощак один раз в день ежедневно в одно и то же время. Следует воздержаться от приема пищи по крайней мере за 2 часа до и в течение 1 часа после применения препарата Зикадия?. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, их нельзя разжевывать или раздавливать. Рекомендованная доза препарата Зикадия? составляет 750 мг один раз в день. При возникновении НЛР со стороны желудочно-кишечного трактата (ЖКТ) следует рассмотреть вопрос о снижении дозы препарата Зикадия? и приеме с пищей. В случае пропуска приема дозы, ее следует принять немедленно в случае, если до очередного приема осталось более 12 часов; в случае, если до очередного приема остается менее 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Не следует принимать двойную дозу с целью восполнения пропущенной. Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 750 мг. Лечение препаратом следует продолжать, пока наблюдается клинический эффект. Коррекция дозы. На основании индивидуальных показателей безопасности и переносимости, может потребоваться временное прекращение применения и/или снижение дозы препарата Зикадия?. Применение препарата Зикадия? необходимо прекратить при непереносимости суточной дозы 300 мг натощак или суточной дозы 150 мг, принятой вместе с пищей. НЛР со стороны ЖКТ. У пациентов, принимающих препарат Зикадия? в суточной дозе 750 мг натощак, с признаками НЛР со стороны ЖКТ необходимо снижение суточной дозы до 450 мг, принимаемой вместе с пищей, с целью уменьшения раздражающего действия на слизистую оболочку ЖКТ и поддержания уровня экспозиции церитиниба. При развитии НРЛ со стороны ЖКТ одновременно с другими, следует придерживаться рекомендаций по контролю данных НРЛ для уменьшения экспозиции церитиниба. При применении препарата Зикадия? следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Если одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A необходимо, дозу препарата Зикадия? следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Зикадия? следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного тингибитора изофермента CYP3A. Особые группы пациентов. Применение у пациентов с нарушением функции почек. Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Зикадия? у пациентов данной категории. Применение у пациентов с нарушением функции печени Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Зикадия? у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени. Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Ограниченные данные по эффективности и безопасности применения препарата Зикадия? у пациентов в возрасте 65 лет и старше позволяют предположить отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов данной категории. Отсутствуют доступные о применении препарата Зикадия? у пациентов в возрасте старше 85 лет. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зикадия? и в течение 3 месяцев после прекращения лечения. Беременность. Отсутствуют данные по применению препарата Зикадия? у беременных женщин. Исследования репродуктивной токсичности (в т.ч. исследования влияния на эмбриофетальное развитие) у животных показали отсутствие фетотоксического или тератогенного действия церитиниба в период органогенеза; однако экспозиция церитиниба в плазме крови матери была несколько ниже экспозиции, наблюдаемой при применении у пациенток вне беременности в дозе 750 мг в клинических исследованиях. Потенциальный риск у человека неизвестен. Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли церитиниб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко у человека и вследствие возможного развития серьезных нежелательных лекарственных реакций у новорожденных детей/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует отказаться от грудного вскармливания, либо воздержаться от лечения препаратом Зикадия?, принимая во внимание значимость его применения для матери. Фертильность. Потенциальное влияние препарата Зикадия? на фертильность мужчин и женщин неизвестно.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

О случаях передозировки препаратом у человека не сообщалось. В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

НЛР, описанные ниже, отражают применение препарата Зикадия? у 925 пациентов с ALK- положительным распространенным НМРЛ в стартовой дозе 750 мг внутрь один раз в день по данным 7 клинических исследований, включая 2 рандомизированных, активно контролируемых, III фазы. Средняя длительность лечения препаратом Зикадия? составила 44,9 недель (от 0,1 до 200,1 недель). Необходимость снижения дозы препарата возникла у 62,2% пациентов, а во временном прерывании терапии - у 74,8% пациентов. Частота нежелательных явлений (НЯ), потребовавших отмены препарата, составила 12,1%. Среди НЯ, приводивших к отмене препарата, чаще всего (>0,5%) отмечались пневмония (0,6%) и дыхательная недостаточность (0,6%). Следующие НЛР отмечались с частотой >10%: диарея, тошнота, рвота, отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, боль в животе, снижение аппетита, снижение массы тела, запор, повышение концентрации креатинина в крови, кожная сыпь, анемия, эзофагеальные нарушения. Тяжелые НЛР (3-4 степени тяжести) с частотой >5%: отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, повышенная утомляемость, рвота, гипергликемия, тошнота, диарея. Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении препарата Зикадия? в рекомендуемой дозе 750 мг в 7 клинических исследованиях (N=925). НЛР перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЛР распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения частоты. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10); часто (от > 1/100 до <1/10); нечасто (от > 1/1000 до <1/100); редко (от > 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия; часто - анемия (3-4 степени тяжести). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; часто - гипергликемия, гипофосфатемия, снижение аппетита (3-4 степени тяжести). Нарушения со стороны органа зрения: часто - нарушение зрения. Нарушения со стороны сердца: часто - перикардит, брадикардия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - пневмонит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, эзофагеальные нарушения6; часто - диарея (3-4 степени тяжести), тошнота (3-4 степени тяжести), рвота (3-4 степени тяжести), боль в животе5 (3-4 степени тяжести); нечасто - панкреатит, запор (3-4 степени тяжести), эзофагеальные нарушения6 (3-4 степени тяжести). Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения биохимических показателей функции печени от нормы, гепатотоксичность; нечасто - гепатотоксичность (3-4 степени тяжести). Нарушения со стороны колеи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; нечасто - кожная сыпь (3-4 степени тяжести). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность, нарушение функции почек; нечасто - почечная недостаточность (3-4 степени тяжести), нарушение функции почек (3-4 степени тяжести). Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; часто - повышенная утомляемость (3-4 степени тяжести). Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто - отклонение лабораторных показателей функции печени от нормы, снижение массы тела, повышение концентрации креатинина; часто - снижение массы тела (3-4 степени тяжести), удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности липазы, повышение активности амилазы; нечасто -повышение концентрации креатинина (3-4 степени тяжести). НЛР со стороны ЖКТ. Сравнение частоты возникновения НЛР со стороны ЖКТ (диарея, тошнота и рвота всех степеней тяжести) в клиническом исследовании при применении препарата Зикадия? с пищей в суточной дозе 450 мг или 600 мг (N=44, N=46) и в суточной дозе 750 мг натощак (N=45) продемонстрировало снижение частоты перечисленных НЛР в группе пациентов, применяющих препарат Зикадия? с пищей в суточной дозе 450 мг (47,7%, 45,5% и 22,7% соответственно). В группе пациентов, получавших препарат Зикадия? в суточной дозе 750 мг натощак, отмечалось развитие НЛР (диарея, тошнота и рвота) с частотой 64,4%, 62,2% и 42,2% соответственно. НЛР 1 степени тяжести (диарея, тошнота и рвота) возникали с частотой 43,2%, 29,5% и 18,2% соответственно у пациентов, получавших препарат Зикадия? с пищей в дозе 450 мг, и с частотой 51,1%, 40,0% и 33,3% соответственно у пациентов, получавших препарат Зикадия? в дозе 750 мг натощак. НЛР 2 степени тяжести (диарея, тошнота и рвота) возникали с частотой 4,5 %, 15,9% и 4,5% соответственно у пациентов, получавших препарат Зикадия? с пищей в дозе 450 мг, и с частотой 13,3%, 15,6% и 2,2% соответственно у пациентов, получавших препарат Зикадия? в дозе 750 мг натощак. Не отмечалось случаев возникновения НЛР 3 или 4 степени тяжести (диарея, тошнота и рвота) у пациентов, получавших препарат Зикадия? с пищей в дозе 450 мг, в то время как у пациентов, получавших препарат Зикадия? в дозе 750 мг натощак частота возникновения составляла 0%, 6,7% и 6,7% соответственно. Общий профиль безопасности препарата Зикадия? по результатам данного клинического исследования соответствовал установленному. Пациенты в возрасте 65 лет и старше. 168 пациентов (18,2%) из 925 в возрасте 65 лет и старше принимали препарат Зикадия? в 7 клинических исследованиях. Профиль безопасности препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше был сходным с таковым у пациентов младше 65 лет. Отсутствуют данные по безопасности применения препарата у пациентов старше 85 лет. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

1 капсула содержит действующее вещество: церитиниб - 150,00 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза, карбоксиметилкрахмал натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный. Оболочка капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), чернила черные. В состав чернил черных входит: шеллак, краситель железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, аммиак водный.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию церитиниба в плазме крови. У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 450 мг церитиниба с кетоконазолом (200 мг 2 раза в день в течение 14 дней), мощного ингибитора изофермента СУРЗА/Р-ГП, приводило к 2,9 и 1,2-кратному повышению AUCinr и Стах церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Согласно результатам моделирования, равновесная AUC церитиниба в более низких дозах при одновременном применении с кетоконазолом 200 мг два раза в день в течение 14 дней не отличается от таковой при применении церитиниба в монотерапии. При невозможности избежать одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол и нефазодон, дозу церитиниба следует снизить примерно на одну треть, округлив её до ближайшей, кратной 150 мг. При прекращении применения мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу церитиниба следует вернуть к исходной, применявшейся до начала применения мощного ингибитора изофермента CYP3A. Основываясь на данных in vitro, церитиниб является субстратом переносчика Р-ГП. В случае применения церитиниба с лекарственными средствами, ингибирующими Р-ГП, возможно повышение концентрации церитиниба. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами Р-ГП и тщательно отслеживать развитие НЛР. Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию церитиниба в плазме крови. У здоровых добровольцев одновременное однократное применение 750 мг церитиниба с рифампицином (600 мг в день в течение 14 дней), мощным индуктором изофермента CYP3A/P-rn, приводило к 70% и 44% снижению AUCinf и Cmax церитиниба соответственно по сравнению с применением церитиниба в монотерапии. Одновременное применение церитиниба с мощными индукторами изофермента СУРЗА/Р-ГП снижает плазменную концентрацию церитиниба. Следует избегать одновременного приема с мощными индукторами изофермента CYP3A, включая, но не ограничиваясь такими лекарственными средствами как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с индукторами Р-ГП. Лекарственные средства, концентрацию которых может изменять церитиниб. Основываясь на данных in vitro, церитиниб конкурентно ингибирует метаболизм мидазолама, субстрата изофермента CYP3A, и диклофенака, субстрата изофермента CYP2C9. Наблюдалось также зависящее от времени ингибирование изофермента CYP3A. Стах церитиниба в равновесном состоянии при его применении в рекомендуемой дозе 750 мг ежедневно может превышать константу ингибирования для изоферментов CYP3A и CYP2C9, что позволяет предположить способность церитиниба ингибировать клиренс других лекарственных средств, в клинически значимых концентрациях метаболизирующихся этими изоферментами. Может потребоваться снижение дозы лекарственных средств, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP3A и CYP2C9. Следует избегать одновременного применения церитиниба с известными субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом (в т.ч. астемизол, цизаприд, циклоспорин, эрготамин, фентанил, пимозид, хинидин, такролимус, алфентанил и сиролимус) и известными субстратами изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом (в т.ч. фенитоин и варфарин). Основываясь на данных in vitro, церитиниб также ингибирует изоферменты CYP2A6 и CYP2E1 в клинически значимых концентрациях, поэтому церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме одновременно применяемых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно этими изоферментами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изоферментов CYP2A6 и CYP2E1 и тщательно контролировать возникновение НЛР. Эффективность контрацептивных средств, принимаемых внутрь, может быть снижена при одновременном применении с церитинибом. Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков. Основываясь на данных in vitro, церитиниб не ингибирует апикальный эффлюксный переносчик MRP2, трансмембранные переносчики в печени ОАТР1В1 или ОАТР1ВЗ, трансмембранные переносчики органических анионов в почках ОАТ1 и ОАТЗ, или трансмембранные переносчики органических катионов ОСТ1 или ОСТ2 в клинически значимых концентрациях, поэтому клинически значимое ингибирование церитинибом субстратов данных переносчиков в результате лекарственного взаимодействия маловероятно. Также, основываясь на данных in vitro, предполагается, что в клинически значимых концентрациях церитиниб может ингибировать BCRP и Р-ГП в стенке кишечника. В связи с тем, что церитиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови лекарственных средств, являющихся субстратами BCRP и Р-ГП, следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств, являющимися субстратами BCRP (розувастатин, топотекан, сульфасалазин) и Р-ГП (дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), и тщательно контролировать возникновение НЛР. Фармакодинамическое взаимодействие. В клинических исследованиях у пациентов, принимавших препарат Зикадия?, наблюдались случаи удлинения интервала QTc, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с удлинением интервала QT, в том числе в анамнезе, или предрасположенностью к удлинению интервала QT, а также у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса I (хинидин, прокаинамид, дизопирамид) или класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид) или другие препараты, удлиняющие интервал QT, такие как астемизол, домперидон, дроперидол, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, цизаприд и моксифлоксацин. Следует тщательно контролировать продолжительность интервала QT у пациентов данной категории. Лекарственные средства, влияющие на уровень рН желудочного сока. Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного сока (например, ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2 - гистаминовых рецепторов, антацидные средства) могут изменять растворимость цсритиниба и снижать его биодоступность, т.к. отмечалась зависимость растворимости от уровня рН, при этом происходит уменьшение растворимости церитиниба с увеличением рН in vitro. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев (N=22) при одновременном применении 750 мг церитиниба однократно и эзомепразола (ингибитора протонного насоса) в дозе 40 мг ежедневно в течение 6 дней отмечалось снижение экспозиции церитиниба (AUCinf и Сmax снижались до 76% и 79%, соответственно). Однако одновременное применение 750 мг церитиниба однократно с ингибитором протонного насоса в течение 6 дней в подгруппе пациентов клинического исследования предполагает меньшее влияние на экспозицию церитиниба в сравнении со здоровыми добровольцами. Так, было отмечено снижение AUC (90% ДИ) на 30% (0%, 52%) и Сmax (90% ДИ) на 25% (5%, 41%). При этом не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию церитиниба в равновесном состоянии при его приеме один раз в сутки. Это также подтверждает анализ в подгруппах, основанный на данных трех клинических исследований (N>400) с участием пациентов как получавших ингибиторы протонного насоса, так и не получавших, продемонстрировавший схожую экспозицию в равновесном состоянии, а также клиническую эффективность и безопасность. Взаимодействие с пищей/напитками. Биодоступность церитиниба повышается при одновременном приеме препарата с пищей в зависимости от жирности употребляемых продуктов. Церитиниб следует принимать натощак. Следует воздержаться от приема пищи по крайней мере за 2 часа до и в течение 1 часа после приема препарата Зикадия?. Для пациентов с признаками НЛР со стороны ЖКТ следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Зикадия? при приеме с пищей. Следует предупредить пациента о необходимости избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, поскольку вследствие ингибирования активности изофермента. CYP3A в стенке кишечника, возможно повышение биодоступности церитиниба.