Весаноид капсулы 10мг 100шт

Р.П.Шерер ГмбХ и Ко КГ/Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Германия, Индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе.

Препарат показан для индуцирования и поддержания (консолидации) ремиссии в случае:

- впервые диагностированного острого промиелоцитарного лейкоза (ОПМЛ) с низкой или умеренной степенью риска (количество лейкоцитов <10x103/мкл) в комбинации с триоксидом мышьяка у взрослых при наличии транслокации t (15; 17) и/или гена промиелоцитарного лейкоза/альфа-рецептора ретиноевой кислоты;

- рецидивируюгцего/рефрактерного к стандартной химиотерапии острого промиелоцитарного лейкоза (ОПМЛ) в комбинации с химиотерапией у взрослых и детей старше 3 лет.

Повышенная чувствительность к третиноину или любому другому компоненту препарата.Беременность и период кормления грудью. Одновременный прием витамина А.Пациенты с аллергической реакцией на арахис или сою. С осторожностью : одновременный прием тетрациклинов, антифибринолитических препаратов и таблетированных гестагенсодержащих контрацептивов (мини-пили). Непереносимость фруктозы.

T=+(02-25)C

Режимы лечения

Комбинация третиноина с химиотерапией или триоксидом мышьяка способна увеличивать гематологическую ремиссию у пациентов с генетически подтвержденным ОПМЛ, т.е. у пациентов, бластные клетки которых имеют транслокацию t(15; 17) при кариотипировании или FISH или слияния PML-RARa по результатам ПЦР. Таким образом, необходимо генетическое подтверждение диагноза. Было показано, что комбинированная терапия триоксидом мышьяка является эффективным вариантом терапии у пациентов с впервые диагностированным ОПМЛ с низкой или промежуточной степенью риска рецидива. Однако, поскольку для ОПМЛ характерен высокий риск ранней геморрагической смертности, современные рекомендации заявляют о необходимости раннего начала терапии третиноином в кратчайшие сроки после морфологического подозрения на данный диагноз.

Для подбора метода лечения необходимо учитывать риск рецидивов - определяемый по числу лейкоцитов (WBC) и тромбоцитов (показатель Санза) до начала терапии с высокой степенью риска (WBC > 10 х 109/л), промежуточной степенью риска (WBC < 10 х 109/л, число тромбоцитов < 40 х 109/л) и низкой степенью риска (WBC < 10 х 109/л, число тромбоцитов > 40 х 109/л).

Весаноид должен назначаться только пациентам с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПМЛ) под тщательным наблюдением гематолога или онколога.

У пациентов с ОПМЛ во время терапии третиноином следует проводить вспомогательную терапию, например, профилактику кровотечений и экстренную терапию инфекций. Гематологический профиль, профиль свертываемости крови, результаты анализа функции печени и уровни триглицеридов и холестерина необходимо регулярно контролировать.

Вспомогательные меры борьбы с ОПМЛ-индуцированной коагулопатией включают переливание тромбоцитарной массы для поддержания числа тромбоцитов >30-50 х 109/л и свежезамороженной плазмы или фибриногена для поддержания уровня фибриногена >100-150 мг/дл. Данные значения следует контролировать ежедневно и продолжать поддерживающую терапию на протяжении всей индукционной фазы до исчезновения клинических признаков коагулопатии.

Дифференцировочный синдром/синдром ретиноевой кислоты

В клинических исследованиях часто отмечался гиперлейкоцитоз, иногда связанный с "синдромом ретиноевой кислоты" (СРК). СРК был зарегистрирован у многих пациентов с ОПМЛ, получавших лечение третиноином (примерно у 26 % в клинических исследованиях), либо отмечался в связи с применением триоксида мышьяка и может приводить к смертельному исходу. СРК в настоящее время более известен как дифференцировочный синдром (ДС).

Для ДС характерны лихорадка, одышка, острое угнетение дыхания, легочные инфильтраты, плевральный и перикардиальный выпот, периферические отеки, артериальная гипотензия, увеличение массы тела, и данное состояние может прогрессировать до легочной, печеночной, почечной и полиорганной недостаточности. Резко выраженный ДС является угрожающим жизни состоянием. В связи с этим критическую роль имеет раннее распознавание и лечение ДС. ДС часто сопровождается гиперлейкоцитозом.

Увеличение индекса массы тела (ИМТ) служит прогностическим фактором к развитию ДС. Таким образом, пациенты с увеличением ИМТ нуждаются в пристальном контроле во время лечения, особенно в отношении дыхательной функции, диуреза и уровней креатинина.

При возникновении самых ранних клинических признаков СРК необходимо начать курс лечения дексаметазоном (по 10 мг через каждые 12 часов в течение не менее 3 дней или до купирования СРК).

При тяжелом течении СРК необходимо рассмотреть вопрос о временном прерывании терапии Весаноидом.

Гиперлейкоцитоз

Пациенты с гиперлейкоцитозом должны получать химиотерапию антрациклинами в полной дозе.

Рекомендовано незамедлительное лечение пациентов с числом лейкоцитов (WBC) > 5 х 109/л с наличием диагноза или в любой момент времени в ходе терапии. Следует рассмотреть применение гидроксимочевины для лечения лейкоцитоза у пациентов, получавших комбинированную терапию третиноином с триоксидом мышьяка, для поддержания числа WBC <10 000/мкл.

Псевдоопухоль головного мозга

Третиноин может вызывать внутричерепную гипертензию/псевдоопухоль головного мозга. Псевдоопухоль головного мозга представляет собой доброкачественную внутричерепную гипертензию с отеком головного мозга и отсутствием опухоли, с клиническими проявлениями в виде головной боли, отека диска зрительного нерва, диплопии и, возможно, измененного состояния сознания.

Одновременное применение других препаратов, способных вызывать внутричерепную гипертензию/псевдоопухоль головного мозга, может повышать риск развития данного состояния.

При развитии внутричерепной гипертензии/псевдоопухоли головного мозга рекомендовано снижение дозы третиноина, а также применение диуретиков (ацетазоламида), кортикостероидов и/или анальгетиков.

Дети и подростки

Псевдоопухоль (см. раздел "Побочное действие") головного мозга чаще встречается у детей, чем у взрослых. Данные из клинических исследований показали снижение частоты развития псевдоопухоли головного мозга при применении более низкой дозы третиноина, без воздействия на результаты исхода. Таким образом, у детей с серьезными нежелательными реакциями, например, некупируемой головной болью, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до 25 мг/м2 поверхности тела.

Удлинение интервала QТс

Удлинение интервала QTc отмечалось на фоне комбинированной терапии третиноином и триоксидом мышьяка. Это может приводить к угрожающей жизни двунаправленной желудочковой тахикардии. Рекомендован мониторинг ЭКГ до и во время терапии для выявления удлинения интервала QTc, особенно у пациентов с уже имеющимися факторами риска.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность усиливается при комбинированной терапии третиноином и триоксидом мышьяка. Гепатотоксичность возникала преимущественно в первой фазе терапии (индукционная терапия) и проявлялась в основном в виде увеличения активности трансаминаз. Наблюдаемое поражение печени является обратимым после приостановления применения триоксида мышьяка и/или третиноина.

Нарушения психики

Депрессия, усугубление депрессии, тревожность и изменения настроения были выявлены у пациентов, получавших системные ретиноиды (включая третиноин). Следует обеспечить пристальный контроль за пациентами с наличием в анамнезе депрессии, и у всех пациентов необходимо отслеживать признаки депрессии с назначением соответствующего лечения в случае необходимости. Информирование семьи или друзей может быть полезно для выявления ухудшения психического здоровья.

Прочие

Случаи синдрома Свита или острого лихорадочного нейтрофильного дерматита демонстрировали выраженный ответ на терапию кортикостероидами.

Существует риск развития тромбоза (как венозного, так и артериального), который может возникать со стороны любой системы органов в первый месяц терапии. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов комбинацией препарата Весаноид и антифибринолитических препаратов, например, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты или апротинина.

Поскольку во время терапии возможно развитие гипокальциемии, следует контролировать уровни кальция в сыворотке крови.

Рекомендации для женщин, способных к деторождению

Третиноин является ретиноидом, и у людей, подвергавшихся воздействию ретиноидных препаратов, отмечались тератогенные эффекты. Следовательно, терапию третиноином следует начинать у женщин детородного возраста после ее информирования о рисках, связанных с беременностью во время терапии третиноином. Пациентки должны использовать надежные методы контрацепции и проводить тесты на беременность до начала лечения и ежемесячно во время лечения.

При одновременном приеме Весаноида и таблетированных гестагенсодержащих контрацептивов (мини-пили), последние не являются надежным методом контрацепции.

Весаноид обладает выраженным тератогенным действием.

Во время терапии Весаноидом и, как минимум, в течение 3-х месяцев после необходимо использовать надежные барьерные методы контрацепции.

Данный препарат содержит 1,93-2,94 мг сорбитола в каждой мягкой капсуле.

Третиноин (полностью транс-ретиноевая кислота) является природным метаболитом ретинола и принадлежит к классу ретиноидов, который включает природные и синтетические аналоги. Третиноин индуцирует дифференциацию и ингибирует пролиферацию трансформированных клеток гемопоэза, в том числе при миелолейкозах у человека. Механизм действия при остром промиелоцитарном лейкозе может заключаться в изменении связывания транс-ретиноевой кислоты с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты, причем --рецептор ретиноевой кислоты также изменяется вследствие слияния с белком PML.

Внутрь.Суточная доза составляет 45 мг/кв.м поверхности тела внутрь в два приема.
Для взрослых это равняется примерно 8 капсулам. Для детей рекомендуется та же доза, если не возникают тяжелые токсические явления.
Дозу необходимо снизить, если у ребенка появляются выраженные головные боли.Лечение нужно продолжать от 30 до 90 дней, до достижения полной ремиссии.
После этого следует немедленно перейти на стандартную схему консолидирующей химиотерапии, например, три курса даунорубидина и цитарабина с интервалом 5-6 недель.
Если ремиссия наступила при монотерапии Весаноидом, изменять его дозу при назначении химиотерапии не нужно.
Дозирование в особых случаях. В связи с отсутствием фармакокинетических данных Весаноида у больных с почечной и/или печеночной недостаточностью, дозу препарата для данной категории больных необходимо уменьшить до 25 мг/кв.м.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

При передозировке проявляются обратимые симптомы, характерные для гипервитаминоза А (головная боль, тошнота, рвота, признаки поражения кожи и слизистых оболочек). Доза, рекомендованная для больных острым промиелоцитарным лейкозом, составляет 1/4 от дозы, максимально переносимой пациентами с солидными опухолями, и является меньшей, чем максимально переносимая доза для детей. Специфического лечения передозировки нет, однако важно, чтобы пациент был помещен в гематологическое отделение.

При лечении рекомендованными дозами Весаноида наиболее частыми побочными дей ствиями были симптомы гипервитаминоза А, которые также возникают при терапии другими ретиноидами.
Со стороны кожи и ее придатков: сухость кожи, эритема, сыпь, зуд, усиленное пото отделение, алопеция, хейлит, сухость слизистых оболочек полости рта, носа, конъюнк тивы и других слизистых с признаками воспаления или без; редко: образование язв на слизистой оболочке половых органов, синдром Свита, узловатая эритема.
Со стороны центральной нервной системы: головная боль, внутричерепная гипертензия (в основном у детей), лихорадка, озноб, головокружение, спутанность сознания, тревога, возбуждение, депрессия, парестезии, бессонница, слабость.
Со стороны органов чувств: нарушения зрения и слуха.
Со стороны костно-мышечной системы: боли в костях, боли в грудной клетке; редко: миозит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запор, снижение аппетита, панкреатит.
Со стороны обмена веществ, печени и почек: повышение концентрации триглицеридов, холестерина, креатинина в сыворотке крови, повышение активности трансаминаз (AJIT, ACT); отдельные случаи гиперкальциемии.
Со стороны органов дыхания: плевральный выпот, одышка, дыхательная недостаточ ность, бронхоспазм.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма, приливы, отеки, от дельные случаи тромбоза (венозного и артериального).
Со стороны системы кроветворения: редкие случаи тромбоцитоза, выраженной базофилии с клинически проявляющейся гипергистаминемией или без нее, главным обра зом, у пациентов с редким вариантом ОПМЛ с базофильной дифференциацией.
Со стороны организма в целом: редкие случаи кожного васкулита. Синдром ретиноевой кислоты при ОПМЛ. У многих больных ОПМЛ (до 25%) на фоне лечения третиноином возникает синдром ретиноевой кислоты (СРК). СРК харак теризуется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс-синдромом, воз никновением легочных инфильтратов, артериальной гипотонии, плеврального и перикардиального выпота, отеков, увеличения массы тела, печеночной, почечной и полиор ганной недостаточности. GPK нередко сопровождается гиперлейкоцитозом и может привести к летальному исходу. Решение о прерывании или продолжении терапии должно основываться на оценке со отношения преимуществ лечения и степени тяжести побочных эффектов. Информация о применении третиноина у детей ограничена. Есть сообщения об учаще нии токсических явлений детей, получающих третиноин, в частности, внутричереп ной гипертензии.

Одна капсула содержит действующее вещество: третиноин - 10 мг; вспомогательные вещества: соевых бобов масло, воск пчелиный желтый, соевых бобов масло гидрированное, соевых бобов масло частично гид рированное. Оболочка капсулы: глицерол 85%, желатин, Карион 83 (крахмал кукурузный гидролизованный, маннитол, сорбитол), титана диоксид (Е171), краситель железа оксид жел тый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172).

Противопоказанные комбинации:

• Другие ретиноиды: повышен риск возникновения симптомов, свидетельствующих о гипервитаминозе А.
• Витамин А: Повышен риск возникновения симптомов, свидетельствующих о гипервитаминозе А. при суточных дозах >10 000 ME.
• Тетрациклины: повышен риск развития внутричерепной гипертензии (псевдоопухоли головного мозга).

Влияние приема пищи на биодоступность третиноина не изучали. Поскольку биодоступность ретиноидов как класса препаратов может повышаться в присутствии пищи, рекомендуется применять третиноин во время приема пищи или вскоре после него.

Поскольку Весаноид метаболизируется печеночной системой цитохрома Р450, существует возможность изменения фармакокинетики при одновременном приеме препаратов, являющихся индукторами или ингибиторами этой ферментной системы.

К лекарственным средствам, стимулирующим активность печеночных ферментов системы цитохрома Р450, относятся рифампицин, глюкокортикостероиды, фенобарбитал и пентобарбитал. Лекарственные средства, подавляющие активность печеночных ферментов системы Р450, включают кетоконазол, циметидин, эритромицин, верапамил, дилтиазем и циклоспорин. Данных, которые бы свидетельствовали об изменении эффективности или токсичности этих препаратов при одновременном применении с третиноином, нет.

Сведения о возможных фармакокинетических взаимодействиях между третиноином и даунорубицином и цитарабином отсутствуют.

При применении азольных противогрибковых препаратов (например, флуконазол, вориконазол, позаконазол) была зарегистрирована повышенная токсичность третиноина (например, псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия). По-видимому, это обусловлено фармакокинетическим взаимодействием с участием преимущественно CYP3A4.

Комбинация с сильными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеазы или макролидами, например, кларитромицином), также может способствовать развитию интоксикации третиноином. При необходимости следует рассмотреть вопрос о снижении дозы третиноина.

Антифибринолитические средства, такие как транексамовая кислота, аминокапроновая кислота и апротинин: у пациентов, одновременно получающих третиноин и антифибринолитические препараты, описаны редкие случаи тромботических осложнений с летальным исходом. При назначении третиноина вместе с этими препаратами необходимо соблюдать осторожность.

Микродозированные препараты прогестагена (мини-таблетки) являются неадекватным методом контрацепции во время лечения третиноином, поскольку третиноин может снизить противозачаточную эффективность. Во время терапии третиноином рекомендуется использование других эффективных форм контрацепции.