Тофара таблетки п/о плен. банка 5мг 56шт

Селективные иммунодепрессанты

Ревматоидный артрит
Препарат Тофара (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).
Псориатический артрит
Препарат Тофара (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с активным псориатическим артритом с неадекватным ответом на один или несколько БПВП.
Анкилозирующий спондилоартрит
Препарат Тофара (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с активным анкилозирующим спондилоартритом (АС) с неадекватным ответом на традиционную терапию.
Бляшечный псориаз
Препарат Тофара (тофацитиниб) показан для лечения взрослых с хроническим бляшечным псориазом умеренной или тяжелой степени выраженности, когда показана системная терапия или фототерапия.
Язвенный колит
Препарат Тофара (тофацитиниб) показан для индукционной и поддерживающей терапии взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом (ЯК) с недостаточным ответом, потерей ответа или непереносимостью кортикостероидов, азатиоприна (АЗТ), 6-меркаптопурина (6-МП) или ингибиторов фактора некроза опухолей (ФИО).
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
Препарат Тофара (тофацитиниб) показан для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита (пЮИА) у пациентов в возрасте 2 лет и старше.
Новая коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19
Новая коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19 у госпитализированных взрослых пациентов с легким/среднетяжелым течением и факторами риска тяжелого течения при наличии патологических изменений в легких, соответствующих КТ 1-2, но не получающих инвазивную или неинвазивную вентиляцию или экстракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО).

- Повышенная чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата;
- Тяжелое нарушение функции печени;
- Инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции);
- Клиренс креатинина менее 40 мл/мин;
- Одновременное применение живых вакцин;
- Следует избегать одновременного применения препарата Тофара с биологическими препаратами, такими как ингибиторы фактора некроза опухоли (ФИО), антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИJI-6R), моноклональные анти-СD20 антитела, антагонисты ИЛ-17, антагонисты ИЛ-12/ИЛ-23, антиинтегрины, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку такая комбинация увеличивает вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции;
- Тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные, тяжелые инфекционные заболевания;
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- Беременность (безопасность и эффективность не исследовались);
- Период грудного вскармливания;
- Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались), за исключением пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.
Тофара 10 мг два раза в сутки противопоказан пациентам, у которых есть одно или несколько из следующих состояний:
- Использование комбинированных гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии;
- Сердечная недостаточность;
- Венозная тромбоэмболия в анамнезе, а именно тромбоэмболия глубоких вен или легочная эмболия;
- Наследственное нарушение свертываемости крови;
- Злокачественное новообразование;
- Пациенты, подвергающиеся значительным хирургическим вмешательствам.

T=+(02-25)C

Тофацитиниб не изучался и его применения следует избегать у пациентов с ослабленным иммунитетом, с подтвержденными иммунодефицитными состояниями или у пациентов, принимающих сильнодейству­ющие иммунодепрессанты (например, аза­тиоприн, циклоспорин), другие ингибиторы янус-киназ или биологические препараты, направленные на цитокины. В-клетки или Т-клетки, из-за возможности усиления им­муносупрессии и повышения риска инфек­ции.
Пациенты, получающие активное лечение по поводу любого злокачественного новообразования или лимфопролиферативного заболевания, не должны получать тофацитиниб.
Комбинированное применение с другими противоревматическими средствами
Применение тофацитиниба не изучалось и его применения следует избегать у пациентов с ревматоидным артритом в комбина­ции с биологическими базисными противо­ревматическими препаратами (БПРП), та­кими как ингибиторы фактора некроза опу­холи (ФНО), антагонисты интерлейкина (MJI)-IR, антагонисты HJI-6R, монокло­нальные антитела к CD20, селективные мо­дуляторы ко-стимуляции и высокоактивные иммунодепрессанты, например азатиоприн, циклоспорин и Такролимус, поскольку су­ществует риск усиления иммуносупрессии с последующим увеличением риска развития инфекции.
При применении тофацитиниба в комбина­ции с МТТ наблюдалась более высокая частота нежелательных явлении, чем при применении тофацитиниба в виде монотерапии.
Применение тофацитиниба не изучалось и его применения следует избегать у пациентов пЮИА в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препа­ратами (БПРП), такими как антагонисты MJT-6R, селективные модуляторы ко- стимуляции и высокоактивными иммуно­депрессантами, например азатиоприн и циклоспорин, поскольку существует риск усиления иммуносупрессии с последующим увеличением риска развития инфекции. Применение тофацитиниба не изучалось и его применения следует избегать у пациен­тов с анкилозирующим спондилоартритом в комбинации с биологическими базисными противоревматическими препаратами (БПРП) или высокоактивными иммуноде­прессантами, например азатиоприн и цик­лоспорин.
Общие инфекции
Наиболее частыми инфекциями, отмечае­мыми на фоне применения тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, были инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит (4,1 % и 3,4 %, соответствен­но).
Наиболее частыми инфекциями, отмечае­мыми в течение первых 12-16 недель тера­пии тофацитинибом пациентов с псориазом, были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит в 7 % и 8 % случаев при применении 5 мг и 10 мг то­фацитиниба два раза в сутки, соответствен­но и инфекции верхних дыхательных путей в 4 % и 5 % случаев при применении 5 мг и 10 мг тофацитиниба два раза в сутки, соот­ветственно).
Серьезные инфекции
У пациентов, получающих иммуномодуля­торы, включая биологические препараты и тофацитиниб, отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бакте­риальными, микобактериальными, грибко­выми, вирусными или иными оппортуни­стическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при при­менении тофацитиниба, включают пневмо­нию, инфекцию мочевыводящих путей, воспаление подкожной клетчатки, опоясы­вающий герпес, бронхит, септический шок, дивертикулит, гастроэнтерит, аппендицит и сепсис. Из числа оппортунистических ин­фекций при применении тофацитиниба от­мечены случаи развития туберкулеза и дру­гих микобактериальных инфекций, криптококкоза, гистоплазмоза, кандидоза пищево­да, опоясывающего лишая с поражением различных дерматомов, цитомегаловирусной инфекции, ВК-вирусной инфекции и листериоза. У некоторых пациентов с рев­матоидным артритом отмечали диссемини­рованные заболевания чаще всего при од­новременном применении иммуномодуляторов - метотрексата или глюкокортикосте­роидов, которые сами по себе и в дополне­ние к основному заболеванию ревматоид­ному артриту могут предрасполагать к раз­витию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических ис­следованиях (например, кокцидиомикоза).
В одном крупном рандомизированном пострегистрационном исследовании безопасности (PASS) у пациентов с РА в воз­расте 50 лет и старше по крайней мере с од­ним дополнительным фактором риска сер­дечно-сосудистых заболеваний у пациентов, получавших тофацитиниб, по сравне­нию с ингибитором ФНО наблюдалось до­зозависимое увеличение числа серьезных инфекций. Некоторые из этих серьезных инфекций привели к смертельному исходу. В исследовании также сообщалось об оппортунистических инфекциях.
За исключением новой коронавирусной ин­фекции, вызванной COVID-19, тофацити­ниб не следует назначать пациентам с подо­зреваемыми или подтвержденными актив­ными системными бактериальными, гриб­ковыми или вирусными инфекциями, вклю­чая, помимо прочего, активную инфекцию опоясывающего герпеса; подтвержденный активный туберкулез или историю неадек­ватно леченного туберкулеза; подтвержденные HBV, HCV или ВИЧ инфекции. Перед применением препарата Тофара следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с активными серь­езными инфекциями, кроме новой коронавирусной инфекции, вызванной COVID-19, с хронической или рецидивирующей ин­фекцией, после контакта с больным тубер­кулезом, наличием тяжелой или оппортуни­стической инфекции в анамнезе, у пациен­тов, которые жили или недавно посетили эндемические районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предраспо­ложенностью к развитию инфекции. Паци­енты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симпто­мов инфекции во время и после терапии препаратом Тофара. Тофара следует вре­менно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, до тех пор, пока не будет установлен контроль над состоянием пациента. При развитии новой инфекции на фоне применения препарата Тофара паци­ент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефици­том. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение. Поскольку пожилые пациенты и пациенты с сахарным диабетом обычно характеризуют­ся более высокой частотой развития инфек­ций, в подобных случаях также следует со­блюдать осторожность. Также рекомендуется соблюдать осторожность при примене­нии препарата у пациентов с хроническими заболеваниями легких, так как они могут быть более подвержены инфекциям. В кли­нических исследованиях и во время постре­гистрационного применения препарата со­общалось о случаях развития интерстици­ального заболевания легких (в некоторых случаях с летальным исходом) у пациентов, получающих терапию тофацитинибом, ин­гибитором янус-киназ. Тем не менее, роль ингибирования янус-киназы неизвестна. Риск инфекции может повышаться при уве­личении степени тяжести лимфопении. В этом случае при оценке индивидуального риска развития инфекции следует прини­мать во внимание количество лимфоцитов. Условия отмены препарата и критерии кон­троля лимфопении описаны в разделе «Способ применения и дозы».
Туберкулез
Перед применением препарата Тофара следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с туберкулезом в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу.
Перед применением препарата Тофара следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной тубер­кулезной инфекции в соответствии с локальными рекомендациями.
Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии препаратом Тофара под­лежат стандартной антимикобактериальной терапии.
Перед началом терапии препаратом Тофара у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противо­туберкулезной терапии, а также у пациен­тов с отрицательным результатом исследо­вания на латентный туберкулез, но наличи­ем факторов риска туберкулезной инфек­ции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При при­нятии решения относительно необходимо­сти проведения противотуберкулезной те­рапии у каждого конкретного пациента ре­комендуется проконсультироваться с фти­зиатром.
Пациенты подлежат тщательному наблюде­нию на предмет развития признаков тубер­кулеза, включая пациентов с отрицатель­ным результатом теста на латентный тубер­кулез до начала терапии.
Реактивация вирусных инфекций
Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях тофацитиниба. В одном крупном рандомизированном пострегистрационном исследовании без­опасности (PASS) у пациентов с РА в воз­расте 50 лет и старше по крайней мере с одним дополнительным фактором риска сер­дечно-сосудистых заболеваний у пациен­тов, получавших тофацитиниб, наблюда­лось увеличение случаев опоясывающего герпеса по сравнению с ингибитором ФНО. В постмаркетинговых исследованиях сооб­щалось о случаях реактивации вируса гепа­тита В у пациентов, получавших терапию тофацитинибом. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепа­тита неизвестно. Пациентов с положитель­ным результатом тестирования на гепатиты В и С исключили из клинических исследо­ваний. Перед началом терапии препаратом Тофара следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.
В клинических исследованиях тофацитини­ба у представителей японской и корейской национальностей отмечаются более частые случаи развития опоясывающего герпеса, чем у представителей других национально­стей.
Частота появления опоясывающего герпеса может увеличиться у пациентов с длитель­ным анамнезом ревматоидного артрита, ко­торые ранее получали два и более биологи­ческих БПВП; у пациентов с АЧН менее 1000 клеток/мм3.
Венозная тромбоэмболия
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) наблюда­лась у пациентов, принимавших тофацити­ниб в клинических исследованиях и постре­гистрационных отчетах. В одном крупном рандомизированном исследовании PASS у пациентов с РА в возрасте 50 лет или старше, с хотя бы одним дополнительным сер­дечно-сосудистым фактором риска, пациен­ты получали лечение тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки, тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки или ингибитором ФНО. В данном исследовании наблюдалось дозозависимое повышение частоты разви­тия легочной эмболии (ЛЭ) у пациентов, которые получали терапию тофацитинибом в сравнении с терапией ингибиторами ФНО . Многие случаю ЛЭ были серьезными и некоторые случаи имели летальный исход.
Случаи ЛЭ в этом исследовании были заре­гистрированы чаще у пациентов, принимающих тофацитиниб, по сравнению с други­ми исследованиями тофацитиниба .
Случаи тромбоза глубоких вен (ТГВ) наблюдались во всех трех группах пациен­тов данного исследования .
Необходимо проводить оценку пациентов относительно факторов риска венозных тромбоэмболических явлений до начала ле­чения и периодически во время лечения. Необходимо применять препарат Тофара с осторожностью у пожилых пациентов и у пациентов, имеющих другие факторы риска . Необходимо безотлагательно проводить оценку пациентов с признаками и симпто­мами ВТЭ и отменить тофацитиниб у паци­ентов с подозреваемым ВТЭ, вне зависимо­сти от применяемой дозы или показания. Тофацитиниб не изучался, и его примене­ния следует избегать у пациентов с тромбо­зом в анамнезе или подтвержденным тром­бозом в настоящий момент времени, а так­же у пациентов с нарушением свертываемо­сти крови в личном и семейном анамнезе первой степени родства.
Тофацитиниб следует применять только у взрослых госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вы­званной COVID-19, которые получают ан­тикоагулянтную профилактику ВТЭ. Не следует применять эстрогенсодержащие контрацептивы в течение 48 часов до нача­ла лечения или во время лечения. При по­явлении клинических признаков тромбоза глубоких вен/эмболии легочной артерии прием тофацитиниба следует прекратить, пациентов следует незамедлительно обсле­довать и назначить соответствующее лече­ние.
Основные нежелательные сердечно­сосудистые события (включая инфаркт миокарда)
В одном крупном рандомизированном ис­следовании PASS у пациентов с РА в воз­расте 50 лет и старше по крайней мере с од­ним дополнительным фактором риска сер­дечно-сосудистых заболеваний пациенты получали тофацитиниб 5 мг два раза в день, тофацитиниб 10 мг два раза в день или ин­гибитор ФНО. Основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (МАСЕ), включая инфаркт миокарда, наблюдались во всех трех группах лечения в этом иссле­довании. У пациентов, получавших тофацитиниб, по сравнению с ингибитором ФНО наблюдалось увеличение числа нефаталь­ных инфарктов миокарда. МАСЕ, включая, инфаркт миокарда, чаще встречались у пожилых пациентов и пациентов, которые ку­рят в настоящее время или в прошлом. Следует проявлять осторожность при лечении пожилых пациентов, пациентов, которые курят в настоящее время или в прошлом, а также пациентов с другими факторами рис­ка сердечно-сосудистых заболеваний.
Злокачественные и лимфопролифера­тивные заболевания (за исключением рака кожи, не относящиеся к меланоме (РКНМ))
Перед началом терапии пациентов с суще­ствующим злокачественным новообразова­нием или данными о злокачественном но­вообразовании в анамнезе, кроме излечен­ного немеланомного рака кожи (НМРК), или при рассмотрении возможности про­должения терапии препаратом Тофара у пациентов со злокачественным новообразо­ванием следует учитывать риски и преиму­щества лечения препаратом Тофара. Су­ществует возможность, что Тофара влияет на защиту организма от злокачественных новообразований.
Анкилозирующий спондилоартрит
В комбинированной популяции безопасности, состоящей из 1 плацебо-контролируемого клинического исследования фазы 2 и 1 плацебо-контролируемого клинического исследования фазы 3 среди пациентов с активным анкилозирующим спондилоартритом у 420 пациентов, получавших тофацитиниб до 48 недель (233 пациенто-лет наблюдения), не были выявлены злокачественные новообразования, за исключением рака кожи, не относящегося к меланоме (РКНМ).
У пациентов, получавших лечение тофацитинибом, были зарегистрированы случаи лимфомы и у пациентов, получавших тофацитиниб в большом рандомизированном исследовании PASS, у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше по крайней мере с одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на то, что у пациентов с ревматоидным артритом, особенно с высокоактивной формой заболевания, и у пациентов с псориазом может наблюдаться более высокий риск (в несколько раз выше) развития лимфомы по сравнению с общей популяцией, роль тофацитиниба, если таковая имеется, в развитии лимфомы не установлена.
Рак легких наблюдался у пациентов, получавших тофацитиниб. Рак легких также наблюдался у пациентов, получавших то­фацитиниб, в большом рандомизированном исследовании PASS у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше по крайней мере с одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний; увеличение случаев рака легких наблюдалось у пациентов, получавших тофацитиниб 10 мг два раза в день по сравнению с ингибито­ром ФНО. Из 30 случаев рака легких, зарегистрированных в исследовании у пациен­тов, принимавших тофацитиниб, все, кроме 2, были у пациентов, которые курили в настоящее время или в прошлом. Пациенты с ревматоидным артритом могут подвер­гаться более высокому риску развития рака легких, чем общая популяция.
В клинических исследованиях и постреги­страционном периоде были зарегистрированы случаи развития других злокачествен­ных новообразований, включая (но не ограничиваясь) рак груди, меланому, рак пред­стательной железы и рак поджелудочной железы.
Влияние терапии препаратом Тофара на развитие и течение злокачественных ново­образований неизвестно.
Следует соблюдать осторожность при лече­нии пациентов пожилого возраста, пациентов, которые курят или курили в прошлом, а также пациентов с другими факторами риска злокачественных новообразований.
В большом рандомизированном исследова­нии PASS у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше по крайней мере с одним до­полнительным фактором риска сердечно­сосудистых заболеваний наблюдалось уве­личение злокачественных новообразований (за исключением РКНМ) у пациентов, по­лучавших тофацитиниб, по сравнению с ин­гибитором ФНО. Злокачественные новооб­разования (за исключением РКНМ) чаще встречались у пожилых пациентов и у па­циентов, которые курили в настоящее время или в прошлом.
Рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ)
Сообщалось о случаях развития РКНМ у пациентов, получающих терапию тофацитинибом. РКНМ также были зарегистриро­ваны в большом рандомизированном ис­следовании PASS у пациентов с РА в воз­расте 50 лет и старше по крайней мере с одним дополнительным фактором риска сер­дечно-сосудистых заболеваний. В этом исследовании у пациентов, получавших тофа­цитиниб, по сравнению с ингибитором ФНО. наблюдалось увеличение общего ко­личества РКНМ, включая плоскоклеточный рак кожи. Поскольку частота РКНМ выше у пожилых людей и у пациентов с анамнезом РКНМ, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов. Рекоменду­ется проводить периодическое обследова­ние кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Тофацитиниб в дозировке 10 мг два раза в сутки противопоказан пациентам с высоким риском легочной эмболии , Дополнительными факторами риска, которые следует учитывать при определении риска развития ЛЭ у пациента, являются пожилой возраст, ожирение, ку­рение и иммобилизация.
Случаи перфорации органов ЖКТ
В клинических исследованиях, в том числе в большом рандомизированном исследовании PASS у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше, по крайней мере, с одним до­полнительным фактором риска сердечно­сосудистых заболеваний описаны случаи перфорации органов ЖКТ. Роль ингибиро­вания янус-киназы при этих явлениях неиз­вестна. Такие случаи в основном были опи­саны как перфорация дивертикула, перито­нит, абсцесс в брюшной полости и аппен­дицит. Все пациенты с ревматоидным арт­ритом, у которых развилась перфорация ор­ганов ЖКТ, получали сопутствующую те­рапию нестероидными противовоспали­тельными препаратами (НПВП) и/или глю­кокортикоидами. Относительный вклад со­путствующей терапии и применения тофацитиниба при развитии перфорации органов ЖКТ неизвестен. Частота развития таких осложнений у пациентов с псориазом, со­гласно данным клинических исследований, составляет 0,09 случаев/100 пациенто-лет. Тофару следует с осторожностью приме­нять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у па­циентов с дивертикулитом в анамнезе). Па­циенты с новыми симптомами или усугуб­лением существующих симптомов со сто­роны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления пер­форации органов ЖКТ. В клинических ис­следованиях анкилозирующего спондилоартрита не было выявлено случаев перфо­рации органов ЖКТ среди 420 пациентов, получавших тофацитиниб в течение до 48 недель (233 пациенто-лет наблюдения).
Переломы
Переломы наблюдались у пациентов, полу­чавших тофацитиниб в клинических иссле­дованиях и в пострегистрационный период. В контролируемых клинических исследова­ниях фазы 3 у пациентов с РА в течение пе­риода от 0 до 3 месяцев частота переломов у пациентов, получавших тофацитиниб 5 мг два раза в день, тофацитиниб 10 мг два раза в день и плацебо составляла 2,11, 2,56 и 4,43 пациентов с событиями на 100 PYs, со­ответственно.
В большом рандомизированном исследова­нии PASS у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше по крайней мере с одним до­полнительным фактором риска сердечно­сосудистых заболеваний переломы наблю­дались в группах лечения тофацитинибом и ингибиторами ФНО. Следует проявлять осторожность у пациентов с известными факторами риска переломов, таких как по­жилые пациенты, пациенты женского пола и пациенты, принимающие кортикостерои­ды.
Риск сердечно-сосудистых заболеваний
Пациенты с ревматоидным артритом под­вержены повышенному риску возникнове­ния нарушений со стороны сердечно­сосудистой системы, и у таких пациентов следует контролировать факторы риска (например, артериальную гипертензию и гиперлипидемию) в рамках обычного стан­дартного лечения.
Ферменты печени
При лечении тофацитинибом у некоторых пациентов наблюдалось увеличение часто­ты повышения уровней печеночных фер­ментов. Следует с вниманием подходить к вопросу о начале лечения препаратом Тофара у пациентов с повышенными уров­нями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (ACT), особен­но при начале применения препарата в ком­бинации с потенциально гепатотоксичными лекарственными препаратами, такими как метотрексат. После начала лечения для выявления потенциальных случаев лекар­ственного поражения печени рекомендуется осуществлять на постоянной основе кон­троль биохимических показателей функции печени и быстро устанавливать возможные причины повышения уровней печеночных
ферментов. Если подозревается лекарствен­ное поражение печени, лечение препаратом Тофара следует приостановить до исклю­чения этого диагноза.
Гиперчувствительность
У пациентов, принимающих тофацитиниб, наблюдались такие реакции гиперчувствительности как ангионевротический отек и крапивница. Некоторые случаи оценива­лись как серьезные. Большинство реакций возникало у пациентов с множественной аллергией в анамнезе. В случае возникно­вения серьезной реакции гиперчувстви­тельности необходимо немедленно прекра­тить применение тофацитиниба до выявле­ния потенциальной причины или причин. Пациенты с подтвержденной аллергией на тофацитиниб не должны принимать препа­рат.
Лабораторные показатели
Лимфоциты: случаи снижения числа лим­фоцитов до уровня менее 500 клеток/мм3 были связаны с увеличением частоты серь­езных инфекций, которые потребовали те­рапии. Не рекомендуется начинать терапию препаратом Тофара у пациентов с низким числом лимфоцитов (т. е. менее 500 кле­ток/мм3). Если у пациента подтверждено снижение абсолютного числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм3, лечение препаратом Тофара не рекомендуется. Уровень лимфоцитов необходимо контролировать на исходном уровне и затем каждые 3 месяца .
Нейтрофилы: лечение тофацитинибом со­провождалось увеличением частоты разви­тия нейтропении (< 2000 клеток/мм3) по сравнению с плацебо. Начинать лечение препаратом Тофара пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (АЧН менее 1000 клеток/мм3) не рекомендуется. У па­циентов, получающих препарат Тофара в дозировке 10 мг два раза в день, со стойким снижением АЧН до 500-1000 клеток/мм3 следует снизить дозу препарата Тофара до 5 мг два раза в день до достижения концен­трации АЧН более 1000 клеток/мм3. У па­циентов, получающих препарат Тофара в дозировке 5 мг два раза в день, со стойким снижением АЧН до 500-1000 клеток/мм3 следует прекратить лечение до достижения концентрации АЧН более 1000 клеток/мм3. У пациентов с подтвержденным абсолют­ным числом нейтрофилов менее 500 кле­ток/мм3 лечение не рекомендуется. Уровень нейтрофилов следует контролировать на исходном уровне и после 4-8 недель тера­пии, а затем каждые 3 месяца .
Гемоглобин: не рекомендуется начинать те­рапию препаратом Тофара у пациентов с низким уровнем гемоглобина (менее 9 г/дл). Лечение препаратом Тофара следует пре­кратить у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл, либо при снижении уровня ге­моглобина на 2 г/дл и более на фоне лечения. Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца .
Липиды: лечение тофацитинибом сопро­вождается повышением уровня липидов крови - общего холестерина, холестерина ЛПНП, а также холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Максималь­ный эффект обычно отмечался в течение 6 недель. Повышение общего холестерина, холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП также было зарегистрировано в большом рандомизированном исследовании PASS у пациентов с РА в возрасте 50 лет и старше, по крайней мере, с одним дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых забо­леваний. Оценку липидных параметров следует выполнять по прошествии около 4- 8 недель после начала терапии. Применение статинов у пациентов с повышенной кон­центрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне терапии препаратом Тофара позволяет достичь исходных пока­зателей.
Вакцинации
Информация по вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим тофацитиниб, до настоящего времени отсутствует. Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с препаратом Тофара. Рекомендуется, чтобы до начала применения препа­рата Тофара все пациенты выполнили не­обходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендациями по вакци­нации. Промежуток между вакцинацией живыми вакцинами и началом терапии то­фацитинибом должен соответствовать име­ющимся руководствам по вакцинации в от­ношении пациентов, получающих терапию иммуномодулирующими средствами. Со­гласно этим руководствам, если вводится живая вакцина от опоясывающего герпеса (herpes zoster), ее следует вводить только пациентам с документированным в анамне­зе случаем заболевания ветряной оспой или пациентам, серопозитивным в отношении вируса ветряной оспы. Вакцинацию следует проводить по меньшей мере за 2 недели, но предпочтительно за 4 недели до начала терапии иммуномодулирующими средствами, такими как тофацитиниб.
Пациенты с нарушением функции почек
В клинических исследованиях тофацитиниб не изучали у пациентов с исходным кли­ренсом креатинина менее 40 мл/мин (расчет производился по формуле Кокрофта-Голта) .
Пациенты с нарушением функции почек или печени или с отклонениями лабораторных показателей
Необходимо оценивать состояние пациен­тов на исходном уровне и в дальнейшем в соответствии с локальной практикой наблюдения за пациентами. Рекомендации относительно коррекции дозы у пациентов с гематологическими, почечными и печеночными лабораторными отклонениями описаны в разделе «Способ применения и дозы». Необходимо проводить терапию и наблюдение за пациентами в соответствии с клиническими рекомендациями.
Пациенты пожилого возраста
Пациенты пожилого возраста в целом подвержены повышенному риску возникновения нежелательных явлений, которые имеют более тяжелую степень, поэтому при лечении пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность .
Применение у пациентов, которым требуется инвазивная или неинвазивная вентиляция или экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО)
Тофацитиниб изучался только у госпитализированных взрослых пациентов, которым не требовалась неинвазивная вентиляция, инвазивная механическая вентиляция или ЭКМО.
Тофацитиниб не должен применяться у пациентов, которым в начале терапии требуется неинвазивная вентиляция, инвазивная вентиляция или ЭКМО.

Лечение тофацитинибом сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD 16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно.
Изменение общего сывороточного уровня IgG, М и А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.
После лечения тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении тофацитинибом, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.
Аналогичные изменения наблюдались у пациентов с псориазом.
Аналогичные изменения в Т-клетках, В-клетках и СРБ в сыворотке крови наблюдались у пациентов с активным псориатическим артритом, однако обратимость не оценивали. Сумму сывороточных иммуноглобулинов не оценивали у пациентов с активным псориатическим артритом.

Внутрь вне зависимости от приема пищи.
Анкилозирующий спондилоартрит
Рекомендованная доза составляет 5 мг два раза в день.
Ревматоидный артрит
Препарат Тофара можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.
Рекомендованная доза составляет 5 мг два раза в день. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг два раза в день, в зависимости от клинического ответа на терапию.
Две таблетки препарата Тофара 5 мг биоэквивалентны одной таблетке препарата Тофара 10 мг и могут использоваться в качестве альтернативы одной таблетке препарата Тофара 10 мг.
Псориатический артрит
Рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг два раза в сутки в комбинации со стандартными синтетическими БМАРП (ссБМАРП).
Бляшечный псориаз
Рекомендованная доза препарата Тофара для лечения бляшечного псориаза умеренной или тяжелой степени составляет 10 мг два раза в сутки (также см. подраздел «Особые категории пациентов»).
Две таблетки препарата Тофара 5 мг биоэквивалентны одной таблетке препарата Тофара 10 мг и могут использоваться в качестве альтернативы одной таблетке препарата Тофара 10 мг.
Язвенный колит
Рекомендуемая доза препарата Тофара для лечения взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным язвенным колитом составляет 10 мг перорально два раза в сутки для индукционной терапии в течение не менее 8 недель, затем 5 мг или 10 мг два раза в сутки для поддерживающей терапии в зависимости от терапевтического ответа.
Две таблетки препарата Тофара 5 мг биоэквивалентны одной таблетки препарата Тофара 10 мг и могут использоваться в качестве альтернативы одной таблетке препарата Тофара 10 мг.
Индукционную терапию прекращают у пациентов, не достигших терапевтического эффекта к неделе 16.
Для рефрактерных пациентов, таких как пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию ингибитором ФНО, следует рассмотреть вопрос о продолжении лечения с применением поддерживающей дозы 10 мг два раза в сутки.
Пациенты, для которых не сохранился терапевтический эффект препарата Тофара в дозе 5 мг два раза в сутки, он может быть достигнут с помощью приема препарата Тофара в дозе 10 мг два раза в сутки.
В целом, следует применять самую низкую эффективную дозу для поддержания терапевтического эффекта.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
Препарат Тофара может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом.
Рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг два раза в сутки .
Таблица 1. Рекомендуемая дозировка препарата Тофара для пациентов с пЮИА в возрасте 2 лет и старше

Масса тела (кг)	Режим дозирования
≥40	5 мг два раза в сутки

Новая коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19
Рекомендуемая доза препарата Тофара для взрослых пациентов составляет 10 мг два раза в сутки в течение 14 дней. Тофацитиниб должен применяться только у госпитализированных пациентов и под наблюдением врачей-специалистов, имеющих опыт лечения данного заболевания. Если выписка из стационара происходит до завершения 14- дневного периода лечения, прием тофацитиниба следует прекратить.
Две таблетки препарата Тофара 5 мг биоэквивалентны одной таблетке препарата Тофара 10 мг и могут использоваться в качестве альтернативы одной таблетке препарата Тофара 10 мг.
Коррекция дозы в связи с лабораторными отклонениями
Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая лимфопению, нейтропению и анемию .
Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мм3 или с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл. Для показания «Новая коронавирусная инфекция, вызванная Covid-19» не рекомендуется начинать терапию у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл. Не рекомендуется начинать терапию препаратом у пациентов с количеством лимфоцитов менее 500 клеток/мм3.
Таблица 2. Коррекция дозы при лимфопении.

Сниженное число лимфоцитов
Результат анализа	Рекомендации
Число лимфоцитов	Без изменений
Число лимфоцитов <500 (подтверждено повторным анализом)	Прекращение лечения

Таблица 3. Коррекция дозы при нейтропении

Низкое значение АЧН
Лабораторное значение (клеток/мм3)	Рекомендации
АЧН >1000	Без изменений
АЧН 500-1000	При стойком снижении в этом диапазоне следует снизить дозу или отменить прием до достижения АЧН более 1000 клеток/мм3. Для пациентов, получающих Тофару в дозе 5 мг два раза в сутки, приостановить прием препарата. При АЧН более 1000 клеток/мм3 возобновить прием препарата Тофара в дозе 5 мг два раза в сутки. Для пациентов, получающих Тофару в дозе 10 мг два раза в сутки, уменьшить дозу препарата до 5 мг два раза в сутки. При АЧН более 1000 клеток/мм3 увеличить прием препарата Тофара в дозе 10 мг два раза в сутки, основываясь на клиническом ответе на лечение.
АЧН <500 (подтверждено при повторной оценке)	Прекращение лечения

Таблица 4. Коррекция дозы при анемии

Низкое значение гемоглобина
Лабораторное значение (г/дл)	Рекомендации
≥ 9,0 г/дл и снижение на 2 г/дл или менее	Без изменений
< 8,0 г/дл или снижение более чем на 2 г/дл (подтверждено при повторной оценке)	Следует прекратить применение препарата Тофара до нормализации уровня гемоглобина.

Особые категории пациентов
Нарушение функции почек
Если дозировка препарата Тофара составляет 5 мг два раза в сутки, рекомендованная доза для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составляет 5 мг один раз в сутки . Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.
Если дозировка препарата Тофара составляет 10 мг два раза в сутки, рекомендованная доза для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек составляет 5 мг два раза в сутки . Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.
Ревматоидный артрит
Пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется коррекции дозы.
Доза препарата Тофара не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе).
Псориатический артрит
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (включая, но не
ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) .
Анкилозирующий спондилоартрит
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени коррекция дозы препарата не требуется. Рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) .
Бляшечный псориаз
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени доза препарата Тофара не должна превышать 5 мг два раза в сутки (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) .
Язвенный колит
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг два раза в сутки, если при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 10 мг два раза в сутки. Рекомендуемая доза составляет 5 мг один раз в сутки, если бы при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 5 мг два раза в сутки.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
У пациентов с нарушениями функции почек легкой или умеренной степени коррекции дозы не требуется. Для пациентов с тяжелыми нарушениями почечной функции (включая, но не ограничиваясь, пациентов, находящихся на гемодиализе) рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг один раз в сутки, если бы при нормальной почечной функции пациенту было бы назначено 5 мг два раза в сутки .
Новая коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19
У пациентов с нарушениями функции почек умеренной или тяжелой степени коррекция дозы необходима . У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени коррекция дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Если дозировка препарата Тофара составляет 5 мг два раза в сутки, рекомендованная доза для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени составляет 5 мг один раз в сутки.
Если дозировка препарата Тофара составляет 10 мг два раза в сутки, рекомендованная доза для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени составляет 5 мг два раза в сутки.
Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.
Ревматоидный артрит
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Не следует применять Тофару у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Доза препарата Тофара не должна превышать 5 мг два раза в сутки у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.
Псориатический артрит
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофара не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени .
Анкилозирующий спондилоартрит
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофара не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов с нарушениями печеночной функции средней степени .
Бляшечный псориаз
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофара не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени доза препарата Тофара не должна превышать 5 мг два раза в сутки .
Язвенный колит
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофара не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Для пациентов с нарушениями печеночной функции умеренной степени рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг два раза в сутки, если рекомендуемая доза при нормальной печеночной функции составляет 10 мг два раза в сутки, рекомендуемая доза составляет 5 мг один раз в сутки при рекомендуемой дозе 5 мг два раза в сутки при нормальной печеночной функции.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Тофара не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Для пациентов с нарушениями печеночной функции средней степени рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг один раз в сутки, если рекомендуемая доза при нормальной печеночной функции составляет 5 мг два раза в сутки .
Новая коронавирусная инфекция, вызванная COVID-19
Препарат Тофара не рекомендуется принимать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Рекомендации по дозировке препарата для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени представлены в таблице 5 ниже.
Таблица 5. Критерии коррекции дозы/Временного прекращения лечения/Прекращения леченияа

Лабораторный показатель/ Состояние/ Взаимодействие	Значение	Рекомендация
Лабораторные отклонения
Абсолютное число лимфоцитов	≥ 250 клеток/мм3	Без изменений
< 250 клеток/мм3	Прекращение лечения
Абсолютное число нейтрофилов	≥ 500 клеток/мм3	Без изменений
< 500 клеток/мм3	Прекращение лечения
Гемоглобин	≥8,0 г/дл3	Без изменений
< 8,0 г/дл3	Прекращение лечения
Уровень трансаминаз	АЛТ или ACT < 5 х ВГН	Без изменений
АЛТ или ACT ≥ 5 х ВГН	Временно прекратить лечение, провести обследование и рассмотреть возможность отмены тофацитиниба
Белые кровяные клетки	≥ 1000 клеток/мм3	Без изменений
< 1000 клеток/мм3	Прекращение лечения
Особые категории пациентов
Нарушение функции печени
	Нарушение функции печени легкой степени	Без изменений
	Нарушение функции печени средней степени	5 мг два раза в сутки
Нарушение функции почек
	Нарушение функции почек легкой степени (рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 и < 90 мл/мин/1,73 м2)	Без изменений
	Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) или средней степени (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2)	5 мг два раза в сутки
Лекарственные взаимодействия
	Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4, или комбинацией умеренного ингибитора CYP3A4 и сильного ингибитора CYP2C19	5 мг два раза в сутки

Сокращения: АЛТ - аланинаминотрансфераза, ACT - аспартатаминотрансфераза, рСКФ - расчетная скорость клубочковой фильтрации, ВГН - верхняя граница нормы.
а Если лабораторное отклонение связано, вероятно, с основным заболеванием, следует рассмотреть риски и пользу продолжения приема тофацитиниба в этой же или сниженной дозе.
Одновременное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (CYP3A4) и изоферментом CYP2C19
Для показаний с максимальной рекомендуемой дозой препарата Тофара 5 мг два раза в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию изофермента CYP2C19 (например, флуконазол), рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг один раз в сутки.
Конкретные рекомендации для каждого показания представлены ниже.
Ревматоидный артрит
У пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол), доза препарата Тофара не должна превышать 5 мг один раз в день.
У пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Тофара не должна превышать 5 мг один раз в сутки.
Псориатический артрит
Рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол).
Анкилозирующий спондилоартрит
Рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг один раз в сутки для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол).
Бляшечный псориаз
Дозировка препарата Тофара не должна превышать 5 мг два раза в сутки для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол). Дозировка препарата Тофара не должна превышать 5 мг два раза в сутки для пациентов, получающих один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол).
Язвенный колит
Для пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, что приводит в обоих случаях к умеренному ингибированию CYP3A4 и сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), дозу препарата Тофара следует уменьшить до 5 мг два раза в сутки, если пациент принимает 10 мг два раза в сутки, дозу препарата Тофара следует уменьшить до 5 мг один раз в сутки, если пациент принимает 5 мг два раза в сутки.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
У пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3 А4 (например, кетоконазол) или один или более сопутствующих препаратов, которые приводят как к умеренному ингибированию CYP3A4, так и к сильному ингибированию CYP2C19 (например, флуконазол), рекомендуемая доза препарата Тофара составляет 5 мг один раз в день, если доза при нормальной функции почек составляет 5 мг два раза в день .
Одновременное применение с индукторами цитохрома Р450 (CYP3A4)
Одновременное применение тофацитиниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина) может приводить к снижению или утрате клинической эффективности . Одновременное применение тофацитиниба и мощных индукторов изофермента CYP3А4 не рекомендуется.
Бляшечный псориаз у пациентов японской и корейской национальностей
У пациентов данной категории повышен риск развития опоясывающего герпеса. Следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 5 мг два раза в сутки.
Пожилые пациенты (≥ 65 лет)
Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
Дети
Эффективность и безопасность препарата Тофара в дозировке 5 мг два раза в день оценивалась у пациентов с пЮИА в возрасте от 2 лет до 18 лет.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Опыт передозировки при применении тофацитиниба отсутствует.
Лечение - симптоматическое и поддерживающее. В случае передозировки рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития признаков и симптомов нежелательных реакций. При развитии нежелательных реакций, следует назначить соответствующую терапию. Специфического антидота не существует.
Данные по фармакокинетике у здоровых добровольцев, получавших однократные дозы до 100 мг, свидетельствуют, что около 95 % от введенной дозы выводится в течение 24 часов.

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и псориазом, были серьезные инфекции.
В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечения наиболее распространенными категориями серьезных нежелательных реакций при язвенном колите были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции.
Серьезные инфекции, включая сепсис, венозную тромбоэмболию, а также нежелательные явления, связанные с лабораторными отклонениями, включая лимфопению и повышение уровня трансаминаз, наблюдались у пациентов с новой коронавирусной инфекцией, вызванной COVID-19, получавших тофацитиниб, и являются известными нежелательными лекарственными реакциями тофацитиниба.
Ревматоидный артрит
У пациентов с ревматоидным артритом самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 месяцев контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2 % пациентов, получавших монотерапию тофацитинибом или его комбинацию с БПВП), включали головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, артериальную гипертензию, тошноту и диарею.
Отмена терапии в течение первых 3 месяцев в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований или исследований с метотрексатом в качестве препарата контроля, потребовалась в 3,8 % случаев для пациентов из группы тофацитиниба и 3,2 % для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене тофацитиниба, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.
Информация по безопасности получена на основании одного крупного (N = 4362) рандомизированного пострегистрационного исследования безопасности (PASS) у пациентов с РА в возрасте 50 лет или старше, с хотя бы одним дополнительным фактором сердечно-сосудистого риска (факторы сердечно-сосудистого риска определяются как: курение, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, отягощенный семейный анамнез по ишемической болезни сердца, наличие в анамнезе реваскуляризации, шунтирования коронарных артерий, инфаркт миокарда, остановки сердца, нестабильной стенокардии, острого коронарного синдрома и наличие экстра артикулярных осложнений, связанных с РА, например, узелки, синдром Шегрена, хроническая анемия, обострение заболеваний дыхательной системы), и получавших стабильную фоновую дозу метотрексата.
Пациенты были рандомизированы в открытом режиме и получали тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки, или ингибитор ФНО (из ингибиторов ФНО применялся или Этанерцепт 50 мг 1 раз в неделю или адалимумаб 40 мг, применяемый один раз в две недели) в соотношении 1:1:1. Первичными конечными точками считались подтвержденные злокачественные новообразования (исключая НМРК) и подтвержденные существенные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (МАСЕ). Кумулятивная заболеваемость и статистическая оценка конечных точек маскированы. Дизайн исследования основан на подсчете количества случившихся событий и также требует, чтобы по меньшей мере 1500 пациентов закончили наблюдение в течение 3 лет. Лечение тофацитинибом в дозе 10 мг два раза в сутки было прекращено, и пациентов переключали на лечение тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки из-за полученной информации о дозозависимом повышении частоты развития легочной эмболии.
Псориатический артрит
При активном псориатическом артрите наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в течение первых 12 недель в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (возникающими у ≥ 2 % пациентов, получавших тофацитиниб, с частотой не менее чем на 1 % превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо) были бронхит, диарея, диспепсия, повышенная утомляемость, головная боль, назофарингит, фарингит.
Процент пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций в течение первых 12 недель двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования составил 3,2 % для пациентов, принимающих тофацитиниб и 2,5 % для пациентов, принимающих плацебо. Наиболее распространенной инфекцией, которая приводила к прекращению терапии, был синусит.
Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, проходивших лечение тофацитинибом, соответствует профилю безопасности у пациентов с ревматоидным артритом.
Анкилозирующий спондилоартрит
Применение тофацитиниба 5 мг два раза в сутки изучалось у пациентов с активным анкилозирующим спондилоартритом (АС) в рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом клиническом исследовании фазы 3 (исследование АС-I) и в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании диапазона доз фазы 2 (Исследование АС-II).
В исследование АС-I были включены пациенты, у которых был неадекватный ответ как минимум на 2 НПВП. Исследование АС-I включало в себя 16-недельный период двойного слепого лечения, в течение которого пациенты получали тофацитиниб в дозе 5 мг или плацебо два раза в сутки, и 32-недельный открытый период лечения, в течение которого все пациенты получали тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки.
В исследование АС-II были включены пациенты с неадекватным ответом как минимум на 2 НПВП. Это клиническое исследование включало в себя 12-недельный период двойного слепого лечения, в течение которого пациенты получали тофацитиниб в дозах 2 мг, 5 мг, 10 мг или плацебо два раза в сутки. Это исследование также включало 4-недельный период дальнейшего наблюдения.
В популяции безопасности комбинированных клинических исследований фазы 2 и фазы 3 в общей сложности 420 пациентов получали тофацитиниб в дозах 2 мг, 5 мг или 10 мг два раза в сутки. Из них 316 пациентов получали тофацитиниб в дозе 5 мг два раза в сутки в течение до 48 недель. Среди этих 316 пациентов 253 получали лечение в течение 6 месяцев или дольше, а из этих 253 пациентов 108 получали лечение в течение 12 месяцев или дольше. В комбинированном двойном слепом плацебо-контролируемом периоде исследования 185 пациентов были рандомизированы и получали лечение тофацитинибом в дозе 5 мг два раза в сутки, а 187 были рандомизированы и получали плацебо в течение срока до 16 недель. Допускалось сопутствующее лечение стабильными дозами БПВП, НПВП или кортикостероидов (≤10 мг/ день). В исследуемую популяцию, состоящую из 420 пациентов, рандомизированных и получавших тофацитиниб, вошли 13 (3,1 %) пациентов в возрасте 65 лет и старше и 18 (4,3 %) пациентов с сахарным диабетом на исходном уровне.
Бляшечный псориаз
У пациентов с псориазом наиболее частыми нежелательными реакциями на протяжении первых 12-16 недель (с развитием более чем у 2% пациентов, получающих терапию тофацитинибом и как минимум на 1 % выше, чем наблюдалось у пациентов, получающих плацебо) на фоне применения тофацитиниба были диарея, инфекции верхних дыхательных путей, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), концентрации холестерина в плазме крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и головная боль.
Количество пациентов, у которых терапию тофацитинибом необходимо было отменить вследствие развития побочных, реакций в течение первых 12-16 недель терапии в клинических исследованиях составляло 3 % по сравнению с 4 % пациентов, получающих плацебо.
Наиболее частыми инфекциями, приводящими к отмене терапии, были пневмония, инфекции мочевого тракта и опоясывающий герпес.
Язвенный колит
Нежелательные явления, которые развивались не менее, чем у 2 % пациентов, получавших тофацитиниб в дозе 10 мг два раза в сутки, с частотой не менее чем на 1 % превышающей частоту у пациентов, получавших плацебо в исследованиях индукционной терапии (исследования OCTAVE Induction-I, OCTAVE Induction-II и OCTAVE SUSTAIN) представляли собой повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, назофарингит, пирексию и головную боль.
В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии во всех группах лечения наиболее распространенными категориями серьезных нежелательных реакций были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и инфекции, наиболее распространенной серьезной нежелательной реакцией было ухудшение язвенного колита.
В контролируемых клинических исследованиях язвенного колита был зарегистрирован 1 случай рака груди у пациента, получавшего плацебо, случаи образования солидных злокачественных новообразований или лимфом у пациентов, получавших тофацитиниб, отсутствовали. В долгосрочном расширенном исследовании у пациентов с язвенным колитом, получавших тофацитиниб, были обнаружены злокачественные новообразования, включая солидные злокачественные новообразования и лимфомы.
В исследованиях индукционной и поддерживающей терапии наиболее частая причина прекращения исследования заключалась в ухудшении язвенного колита. За исключением прекращения приема препарата по причине ухудшения язвенного колита доля пациентов, прекративших лечение из-за каких-либо нежелательных реакций, составила менее 5 % в любой из групп, принимавшей тофацитиниб или плацебо в этих исследованиях.
Общий профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с язвенным колитом, проходивших лечение тофацитинибом, соответствует профилю безопасности при всех показаниях препарата, содержащего тофацитиниб.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
Следующие данные по безопасности были основаны на двойном слепом плацебо- контролируемом клиническом исследовании фазы 3 (исследование рсJIА-I) с участием 225 пациентов с пЮИА (56 пациентов мужского пола и 169 пациентов женского пола) в возрасте от 2 до 18 лет, получавших тофацитиниб в дозе по 5 мг или эквивалентную дозу, рассчитанную на основании массы тела пациента, два раза в сутки с или без сопутствующей терапии метотрексатом.
Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:
Очень частые ≥10 %
Частые ≥1 % и < 10 %
Нечастые ≥0,1 % и < 1 %
Редкие ≥0,01 % и < 0,1 %
Очень редкие <0,01 %
Нет сведений - невозможно определить на основе имеющихся данных
В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.
Инфекционные и паразитарные заболевания: частые - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевого тракта, назофарингит, фарингит; нечастые - туберкулез (в том числе диссеминированный туберкулез), дивертикулит, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусная инфекция, простой герпес, вирусный гастроэнтерит; редкие - сепсис, туберкулез центральной нервной системы (ЦНС)а, энцефалита, некротизирующий фасциита, криптококковый менингита, диссеминированный туберкулез, уросепсиса, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, пневмококковая пневмонияа, бактериальная пневмония, стафилококковая бактериемия3, атипичная инфекция, вызванная микобактериями3, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium aviumа, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия3, бактериальный артритб. Среди пациентов, принимавших тофацитиниб, частота серьезных инфекций была выше у лиц старше 65 лет, чем у лиц младше 65 лет.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые - повышение артериального давления; нечастые - венозная тромбоэмболияа.
Со стороны пищеварительной системы: частые - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия.
Со стороны обмена веществ: частые - гиперлипидемия; нечастые - дислипидемия, дегидратация.
Со стороны нервной системы: частые - головная боль; нечастые - парестезия.
Психические расстройства: нечастые - бессонница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частые - артралгии; нечастые - боль в мышцах и костях, тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.
Со стороны крови и лимфатической системы: частые - анемия; нечастые - лейкопения, нейтропения, лимфопения.
Подтвержденные случаи снижения числа лимфоцитов до уровня менее 500 клеток/мм3 сопровождались увеличением частоты подвергавшихся лечению и серьезных инфекций.
Не выявлено какой-либо четкой зависимости между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.
Со стороны иммунной системы: нечастые - гиперчувствительностьг.
Со стороны дыхательной системы: частые – кашель; нечастые – одышка, застойные явления в придаточных пазухах носа.
Со стороны кожных покровов: частые - сыпь; нечастые - кожный зуд, эритема.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечастые - жировой гепатоз.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечастые - рак кожи, не связанный с меланомойа.
Нарушения, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях: частые - повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), КФК, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечастые - повышение активности ферментов печени, повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, нарушение функциональных проб печени, повышение концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). При повышении активности печеночных ферментов снижение дозы сопутствующего БПВП, отмена или снижение дозы тофацитиниба приводила к уменьшению или нормализации данного параметра.
Общие нарушения и реакции в месте введения: частые - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечастые - растяжение связок, растяжение мышц.
а Нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы только в открытых, долгосрочных, дополнительных исследованиях; поэтому была оценена частота этих нежелательных лекарственных реакций в ходе рандомизированных исследований фазы 3.
б Частоту бактериальных артритов определяли по комбинированной частоте для предпочтительного термина бактериального и инфекционного артритов.
в Рак кожи, не связанный с меланомой, был установлен в качестве нежелательной лекарственной реакции в 2013 г.; Рак кожи, не связанный с меланомой, не является предпочтительным термином: частота определяется путем комбинирования частот для предпочтительных терминов базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак кожи.
г Данные спонтанных сообщений (наблюдались такие реакции, как ангионевротический отек и крапивница). Некоторые реакции наблюдались также в рамках клинических исследований.
д Венозная тромбоэмболия включает в себя легочную эмболию и тромбоэмболию глубоких вен.

Состав на 1 таблетку:

Ингредиенты	Количество, мг
5 мг	10 мг
Действующее вещество:
Тофацитиниба аспартат (в пересчете на тофацитиниб)	7,13 (5,0)	14,26 (10,0)
Вспомогательные вещества:
Лактозы моногидрат	61,307	122,614
Целлюлоза микрокристаллическая (тип 102)	98,063	196,126
Кроскармеллоза натрия	20,000	40,000
Полоксамер 407	7,500	15,000
Натрия лаурилсульфат	4,000	8,000
Магния стеарат	2,000	4,000
Масса ядра таблетки:	200,000	400,000
Пленочная оболочка Новомикс Ген II-105028 (НД фирмы):
гипромеллоза	2,880	5,760
макрогол	0,360	0,720
триацетин	0,360	0,720
лактозы моногидрат	0,720	1,440
титана диоксид	1,680	3,360
Общая масса таблетки:	206,000	412,000

Взаимодействия, влияющие на применение препарата Тофара
Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается . Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и Сmах тофацитиниба на 103 % и 16 %, соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и Сmах тофацитиниба на 79 % и 27 %, соответственно.
При одновременном применении тофацитиниба с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 или комбинацией умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 и сильного ингибитора изофермента CYP2C19 необходима коррекция дозы тофацитиниба .
При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3А4) снижает AUC и Сmах тофацитиниба на 84 % и 74 %, соответственно .
Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.
Применение тофацитиниба не рекомендуется у пациентов, принимающих мощный индуктор изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный) или у пациентов, которые прекратили прием мощного индуктора изофермента CYP3A4 менее чем за 28 дней или 5 периодов полувыведения до приема первой дозы тофацитиниба. Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21 % и снижает Сmах тофацитиниба на 9 %. Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3А4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73 % и снижает Сmах тофацитиниба на 17 %. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилоартритом, язвенным колитом или полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом не изучалось.
Одновременное применение с метотрексатом (15-25 мг метотрексата один раз в неделю) не оказывает влияния на фармакокинетику тофацитиниба.
Взаимодействии, при которых тофацитиниб влияет на фармакокинетику других препаратов
Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 80 раз превышающих равновесную Сmах общего тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг и 10 мг два раза в день тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом, язвенным колитом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизируемых цитохромами (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Данные результаты были подтверждены исследованиями лекарственного взаимодействия in vitro, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом.
Данные in vitro показывают, что тофацитиниб не ингибирует активность основного человеческого фермента, метаболизирующего лекарственные средства, уридин 5- дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УГТ) [УГТ1А1, УГТ1А4, УГТ1А6, УГТ1А9 и УГТ2В7], в концентрациях, в 250 раз превышающих равновесную Сmах общего тофацитиниба, возникающую при применении 5 мг и 10 мг два раза в день тофацитиниба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, псориазом, язвенным колитом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.
Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные транспортные полипептиды, органические анионные или катионные переносчики очень низка.
Одновременное применение с тофацитинибом не оказывало влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов, левоноргестрела и этинилэстрадиола у здоровых женщин. Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг один раз в неделю снижало показатели AUC и Сmах метотрексата на 10% и 13 %, соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата.
У пациентов с ревматоидным артритом, псориазом, язвенным колитом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом клиренс тофацитиниба с течением времени не изменялся. Это свидетельствует о том, что тофацитиниб не влияет на активность изоферментов CYP у этих пациентов. Таким образом, маловероятно, что одновременное применение субстратов изоферментов CYP с тофацитинибом приведет к клинически значимому увеличению их метаболизма у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом, язвенным колитом и полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом. Сопутствующий прием тофацитиниба не оказывал влияния на фармакокинетику метформина, свидетельствуя, что тофацитиниб не воздействует на переносчик органических катионов (ОСТ2) у здоровых добровольцев.