Пирфаспек капсулы 267мг 270шт

Твёрдые желатиновые капсулы, размер № 1, корпус и крышечка белого или почти белого цвета, непрозрачные. Содержимое капсул: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Идиопатический легочный фиброз у взрослых.

Гиперчувствительность к пирфенидону или любому компоненту препарата.
Ангионевротический отек после применения пирфенидона в анамнезе.
Одновременное применение флувоксамина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"),
Тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин).
Терминальная стадия болезни почек, требующая диализа.
Тяжелые нарушения функции печени.
Терминальная стадия болезни печени.
Курение.
Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет.
С осторожностью:
Легкое и умеренное нарушение функций печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью).
Одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день.
Одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2.
Умеренное нарушение функции почек (КК 30-50 мл/мин).
Беременность и лактация:
Отсутствуют данные о применении пирфенидона у беременных женщин.
У животных происходит передача пирфенидона и/или его метаболитов через плаценту с возможным накоплением пирфенидона и/или его метаболитов в амниотической жидкости. При введении высоких доз препарата (≥1000 мг/кг/сутки) у крыс продлевается гестация и снижается жизнеспособность плода. Необходимо избегать применения препарата во время беременности.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли пирфенидон или его метаболиты с грудным молоком. Доступные фармакокинетические данные у животных показали экскрецию пирфенидона и/или его метаболитов с грудным молоком и возможность накопления пирфенидона и/или метаболитов в молоке (см. раздел "Фармакологические свойства"). Нельзя исключить риск для грудных детей.
Решение о прекращении грудного вскармливания или назначении пирфенидона должно приниматься с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом для матери.
Фертильность:
В ходе доклинических исследований нежелательных эффектов на фертильность не наблюдалось (см. раздел "Фармакологические свойства").

T=+(02-25)C

Функция печени
Лекарственное поражение печени в виде транзиторных и бессимптомных повышений активности аминотрансфераз часто отмечалось у пациентов, получающих терапию пирфенидоном. При пострегистрационном наблюдении данные повышения нечасто сопровождались одновременным повышением уровня билирубина и тяжелыми клиническими последствиями, включая отдельные случаи с летальным исходом. Функциональные "печеночные" тесты (АЛТ, ACT и билирубин) следует проводить до начала терапии препаратом ПИРФАСПЕК, затем с интервалами один раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами один раз в три месяца.
Следует незамедлительно проводить функциональные "печеночные" тесты у пациентов с симптомами поражения печени, включая утомляемость, анорексию, дискомфорт в правом верхнем сегменте живота, потемнение мочи и желтуху. В случае значительного повышения активности аминотрансфераз или клинических признаков и симптомов поражения печени дозу препарата ПИРФАСПЕК следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или уровня билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").
Учитывая возможность увеличения экспозиции пирфенидона, следует соблюдать осторожность при применении препарата ПИРФАСПЕК у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А и В по Чайлд-Пью) в анамнезе. Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет наличия признаков токсичности, особенно, если они одновременно принимают ингибитор изофермента CYP1A2. Данные о применении пирфенидона у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Применение препарата у данной группы пациентов не рекомендуется.
Реакции фоточувствителъности и сыпь
Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии препаратом ПИРФАСПЕК. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днём, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии (см. раздел "Способ применения и дозы").
Ангионевротический отек (отек Квинке)/Анафилактический шок
По данным пострегистрационного наблюдения у ряда пациентов в ходе лечения пирфенидоном наблюдались случаи отека Квинке, симптомы которого включали отеки лица, губ и/или языка, сопровождающиеся затруднением дыхания и хрипами. Имеются также сообщения об анафилактических реакциях.
Таким образом, пациенты с симптомами отека Квинке или тяжелыми анафилактическими реакциями должны немедленно прекратить лечение препаратом ПИРФАСПЕК. Купирование отека Квинке и терапия тяжелых аллергических состояний осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями.
Препарат ПИРФАСПЕК не должен применяться пациентами со сведениями об отеке Квинке или явлениях гиперчувствительности при применении препарата ПИРФАСПЕК в анамнезе.
Головокружение
Имеются сообщения о развитии головокружения в ходе лечения пирфенидоном. Следовательно, пациент должен быть осведомлен о том, что у него возможна такая реакция на препарат, до выполнения работ, требующих концентрации внимания и хорошей координации движений.
В ходе клинических исследований у большинства пациентов были отмечены эпизоды головокружений, которые исчезали в среднем к 22 дню терапии. В случае, если эпизоды головокружения не прекращаются или их течение становится более тяжелым, необходимо пересмотреть режим дозирования препарата или прекратить его применение.
Утомляемость
Имеются сообщения о повышенной утомляемости в ходе применения пирфенидона. Пациент должен быть осведомлен о том, что у него возможна такая реакция на препарат, до выполнения работ, требующих концентрации внимания и хорошей координации движений.
Потеря массы тела
Имеются сообщения о снижении массы тела в ходе терапии пирфенидоном.
Необходимо тщательно контролировать массу тела пациентов, проходящих терапию пирфенидоном, и увеличивать калорийность рациона в случае, если снижение массы тела приобретает клиническое значение.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Препарат ПИРФАСПЕК может вызывать головокружение и утомляемость, что может оказать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами, поэтому при появлении указанных симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Механизм действия:
Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и в животных моделях легочного фиброза (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) и интерлейкин-1-бета (ИЛ-1β).
Доказано, что пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.
Пирфенидон ослабляет пролиферацию фибробластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ) и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).
Фармакодинамика:
Клиническая эффективность
Клиническая эффективность пирфенидона изучалась в трех международных многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы у пациентов с ИЛФ.
В 2-х исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) пирфенидон применялся в режиме 3 раза в день (2403 мг/сутки) в течение минимум 72 недель. Исследования были почти идентичны по дизайну за несколькими исключениями, включая группу, получающую промежуточную дозу (1197 мг/сутки, исследование PIPF 004). Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от исходного уровня до 72-й недели в процентах.
В первом исследовании (P1PF 004) процентное снижение расчетной форсированной жизенной емкости легких (ФЖЕЛ) (порог, показательный для риска смертности при ИЛФ) от исходного уровня до 72-й недели лечения было значимо меньше у пациентов, получающих пирфенидон (N=174) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=174; р = 0,001).
Во втором исследовании (PIPF 006) у пациентов, получавших терапию пирфенидоном, снижалось процентное уменьшение расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 24-й недели (р<0,001), до 36-й недели (р=0,011) и 48-й недели (р=0,005).
На 72-й неделе уменьшение ФЖЕЛ ≥10% наблюдалось у 20% и 23% пациентов, получающих пирфенидон, и у 35% и 27% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследование, соответственно). Уменьшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 72-й недели было значимо ниже по сравнению с плацебо (дистанция сократилась ≥50 м у 37% и 33% пациентов, получающих пирфенидон (первое и второе исследование, соответственно), по сравнению с 47% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследования)).
В объединенном анализе выживаемости в двух исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) показатель смертности в группе терапии пирфенидоном в дозе 2403 мг/сутки составил 7,8% по сравнению с 9,8% в группе плацебо (отношение рисков (FIR) 0,77 [95%-й доверительный интервал (ДИ), 0,47-1,28]).
В третьем исследовании (PIPF 016) пирфенидон в дозе 2403 мг/сутки сравнивали с плацебо в режиме 3 раза в день в течение 52-х недель. Снижение в процентах расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 52-й недели терапии (первичная конечная точка) было значительно меньше у пациентов, получающих пирфенидон (N=278), по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=277; р<0,000001). На 52-й неделе уменьшение от исходного уровня расчетной ФЖЕЛ в процентах ≥10% или летальный исход наблюдались у 17% пациентов, получающих пирфенидон, по сравнению с 32% пациентов, получающих плацебо. Уменьшение пройденного расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 52-й недели было значительно меньше у пациентов, получающих пирфенидон, по сравнению с пациентами, получающими плацебо (26% пациентов, получающих пирфенидон, продемонстрировали уменьшение ≥50 м по сравнению с 36% пациентов, получающих плацебо).
В заранее определенном объединенном анализе всех трех исследований на 12-м месяце смертность от всех причин была значимо ниже в группе терапии пирфенидоном 2403 мг/сутки (3,5%, 22 из 623 пациентов) по сравнению с плацебо (6,7%, 42 из 624 пациентов), т.е. риск смертности от всех причин снизился на 48% в течение первых 12 месяцев (HR 0,52 [95%-й ДИ, 0,31-0,87], р=0,0107, логарифмический ранговый критерий).
Доклинические данные по безопасности
Анализ доклинических данных профиля безопасности, проведенный на основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при введении повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не выявил опасности для пациентов.
Канцерогенность
Значимых для пациентов изменений не выявлено.
Мутагенность
Пирфенидон не продемонстрировал признаков мутагенной или генотоксической активности в стандартной группе тестов и не проявил мутагенности в тестах с ультрафиолетом (УФ). При тестировании под действием УФ пирфенидон оказывал фотокластогенный эффект в клетках легких китайского хомячка.
Нарушение фертильности
У животных передача пирфенидона и/или его метаболитов осуществляется через плаценту с возможностью накопления в амниотической жидкости. При высоких дозах (≥450 мг/кг/сутки) у крыс удлинялся эстральный цикл, отмечалась высокая частота нерегулярных циклов; при высоких дозах (≥1000 мг/кг/сутки) удлинялась гестация, и снижалась жизнеспособность плода. В ходе исследований у лактирующих крыс было выявлено, что пирфенидон и его метаболиты выделяются с молоком и могут в нем накапливаться.
Тератогенность
Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не показали нежелательного влияния на фертильность самцов и самок или постнатальное развитие потомства крыс. Доказательства тератогенности у крыс (1000 мг/кг/сутки) или кроликов (300 мг/кг/сутки) отсутствуют.
Прочее
Фототоксичность и зуд отмечены у морских свинок после введения внутрь пирфенидона и при воздействии ультрафиолетовых лучей спектра А и В (УФА/УФВ). Тяжесть фототоксических повреждений была минимизирована с помощью солнцезащитных средств.
Фармакокинетика:
Всасывание
Прием пирфенидона в капсулах с пищей приводит к большему снижению максимальной концентрации в плазме (Сmах) (на 50%) и меньшему влиянию на площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) по сравнению с приемом препарата натощак. При применении однократной дозы 801 мг у здоровых добровольцев старшего возраста (50-66 лет) скорость всасывания пирфенидона замедлялась после приема пищи, тогда как значение AUC после приема пищи составило примерно 80-85% от AUC натощак.
Биоэквивалентность капсул и таблеток была подтверждена при применении трех капсул 267 мг (суммарная доза 801 мг) и одной таблетки 801 мг натощак.
После приема пищи таблетка 801 мг соответствовала критериям биоэквивалентности, основанным на измерении площади под кривой "концентрация-время" (AUC), по сравнению с капсулами. 90% доверительный интервал для максимальной концентрации Сmах (108,26%-125,60%) был немного выше стандартной верхней границы биоэквивалентности. Эффект от приема пищи был сопоставим при применении капсул и таблеток. После приема пищи наблюдалось снижение частоты возникновения нежелательных явлений (тошнота и головокружение) по сравнению с применением препарата натощак. Таким образом, пирфенидон рекомендуется принимать с пищей для снижения частоты тошноты и головокружения.
Абсолютная биодоступность пирфенидона у людей не определялась.
Распределение
Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50% до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.
Метаболизм
В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что примерно 70-80% пирфенидона метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1A2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая изоферменты CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitro и in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбоксипирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.
Выведение
Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый. В исследовании по подбору диапазона многократных доз у здоровых добровольцев старшего возраста (дозы от 267 мг до 1335 мг 3 раза в день) средний клиренс снижался примерно на 25% при использовании дозы выше 801 мг 3 раза в день. После применения однократной дозы пирфенидона здоровым добровольцам старшего возраста средний кажущийся терминальный период полувыведения составлял примерно 2,4 часа. Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 часов. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбокси-пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Нарушение функции печени
В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона (3x267 мг) у пациентов с умеренным нарушением функций печени. Пирфенидон следует использовать с осторожностью у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени и тщательно наблюдать за признаками токсичности у пациентов, особенно, при одновременном приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный препарат преимущественно метаболизировался до 5-карбокси-пирфенидона. AUC0-∞ 5-карбокси-пирфенидона была значительно выше у пациентов с умеренным нарушение функции почек (р=0,009) и тяжелым нарушением функции почек (р<0,0001) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Воздействие 5-карбокси-пирфенидона увеличивается в 3,5 и более раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек.
Клинически фармакодинамическая активность метаболита у пациентов с умеренными нарушениями функции почек не может быть исключена.
У пациентов с легким нарушением функции почек, получающих пирфенидон, коррекция дозы не требуется. Пирфенидон не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) и с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа.

Капсулы препарата ПИРФАСПЕК® следует принимать во время еды (для уменьшения чувства тошноты и головокружения), проглатывая целиком и запивая водой (см. разделы "Побочное действие" и "Фармакологические свойства").
Стандартный режим дозирования
Взрослые
Рекомендованная суточная доза препарата ПИРФАСПЕК® для пациентов с ИЛФ: 3 капсулы по 267 мг (всего 801 мг) 3 раза в день с пищей (всего 2403 мг/сутки).
В начале терапии дозу препарата следует постепенно увеличивать до рекомендованной суточной дозы 2403 мг/сутки (9 капсул) в течение 14 дней следующим образом:
Дни 1-7: одна капсула (267 мг) 3 раза в день (801 мг/сутки);
Дни 8-14: две капсулы (всего 534 мг) 3 раза в день (1602 мг/сутки);
День 15 и далее: три капсулы (всего 801 мг) 3 раза в день (2403 мг/сутки).
Не рекомендуется применять препарат в дозе более 2403 мг/сутки (см. раздел "Передозировка"),
Пациенты, пропустившие подряд 14 или более дней терапии препаратом ПИРФАСПЕК®, должны повторно начинать терапию с исходной 2-недельной титрации до рекомендованной суточной дозы.
При прерывании менее чем на 14 дней подряд терапию можно возобновить в предыдущей рекомендованной суточной дозе.
Коррекция дозы
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Пациентам с непереносимостью терапии вследствие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо напомнить о необходимости принимать препарат с пищей.
При сохранении данных симптомов дозу препарата ПИРФАСПЕК® можно снизить до 267 мг - 534 мг (1-2 капсулы) 2-3 раза в день с пищей с повторным повышением до рекомендованной суточной дозы в зависимости от переносимости.
В случае если данные симптомы сохраняются, рекомендуется прервать лечение на 1-2 недели до разрешения симптомов.
Реакции фоточувствительности или сыпь
Пациентам с легкими или умеренными реакциями фоточувствительности либо с сыпью следует напомнить о необходимости использовать солнцезащитные средства и избегать пребывания на солнце (см. раздел "Особые указания"). Дозу препарата ПИРФАСПЕК® можно снизить до 801 мг/сутки (1 капсула 267 мг 3 раза в день). Если сыпь сохраняется более 7 дней, терапию препаратом ПИРФАСПЕК® следует прервать на 15 дней с повторным повышением дозы до рекомендованной суточной, руководствуясь указанными выше рекомендациями.
Пациентам с тяжелыми реакциями фоточувствительности или сыпью необходимо прервать прием препарата и обратиться за медицинской помощью (см. раздел "Особые указания"). После разрешения сыпи препарат ПИРФАСПЕК® можно применять снова с повторным повышением дозы до рекомендованной суточной по решению врача.
Нарушения со стороны печени
При повышении активности "печеночных" аминотрансфераз (АЛТ, ACT) от >3 до <5xВГН (верхняя граница нормы) без повышения уровня билирубина после начала терапии препаратом ПИРФАСПЕК® следует исключить другие причины и тщательно наблюдать за пациентом. Следует рассмотреть возможность отмены сопутствующих препаратов, которые могли стать причиной развития токсичности со стороны печени. В случае клинической необходимости дозу препарата ПИРФАСПЕК® следует снизить или прервать терапию. Как только "печеночные" тесты нормализуются, дозу препарата ПИРФАСПЕК® можно повторно повышать до рекомендованной суточной дозы с учетом переносимости.
При повышении активности аминотрансфераз от >3 до <5ХВГН (верхняя граница нормы) в сочетании с гипербилирубинемией или клиническими признаками или симптомами поражения печени, а также при повышении активности аминотрансфераз ≥5ХВГН терапию препаратом ПИРФАСПЕК® следует отменить и повторно не возобновлять.
Дозирование в особых случаях
Дети
Эффективность и безопасность применения пирфенидона у детей не установлены.
Пациенты пожилого и старческого возраста
Пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакологические свойства").
Нарушение функции печени
Пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени (т.е. класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Однако, поскольку у некоторых пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени концентрация пирфенидона в плазме может повышаться, следует соблюдать осторожность при лечении препаратом ПИРФАСПЕК® в данной популяции. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет появления признаков токсичности, особенно, при совместном приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Фармакологические свойства").
Применение пирфенидона у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или терминальной печеночной недостаточностью не изучалось, и препарат не рекомендуется использовать при таких состояниях (см. разделы "Особые указания" и "Фармакологические свойства"), В ходе лечения необходимо мониторировать функцию печени, при повышении активности "печеночных" ферментов может потребоваться коррекция дозы (см. разделы "Особые указания", "Способ применения и дозы" и "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").
Нарушение функции почек
Пациентам с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Терапию пирфенидоном следует проводить с осторожностью у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин). Не следует проводить терапию пирфенидоном пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа (см. раздел "Фармакологические свойства", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Клинический опыт, связанный с передозировкой, ограничен.
При применении многократных доз пирфенидона у здоровых взрослых добровольцев (12-дневный период увеличения дозы, максимальная суммарная доза 4806 мг/сутки) наблюдавшиеся нежелательные реакции были легкой степени тяжести, носили транзиторный характер и соответствовали наиболее частым нежелательным реакциям на пирфенидон.
В случае предполагаемой передозировки следует оказать симптоматическую помощь, включая наблюдение за показателями жизненно важных функций, и тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

1 капсула содержит:
Действующее вещество: пирфенидон - 267,0 мг;
Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия - 26,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 - 24,0 мг, повидон К30 - 6,0 мг, магния стеарат - 1,5 мг; желатиновая капсула (крышечка, корпус - титана диоксид (Е 171) 2,00%, желатин до 100%) - 76,0 мг.

Примерно 70-80% пирфенидона первично метаболизируется посредством изофермента CYP1A2 с небольшим участием других изоферментов CYP, включая CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1.
Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время терапии пирфенидоном, так как он является ингибитором CYP1A2.
Флувоксамин и ингибиторы изофермента CYP1A2
Совместное применение пирфенидона и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1A2 с угнетающим влиянием на другие изоферменты CYP [CYP2C9, 2С19 и 2D6]) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Препарат ПИРФАСПЕК противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина (см. раздел "Противопоказания"). Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии препаратом ПИРФАСПЕК и не принимать флувоксамин во время терапии препаратом ПИРФАСПЕК вследствие снижения клиренса пирфенидона.
Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения препарата ПИРФАСПЕК с мощными и селективными ингибиторами изофермента CYP1A2, дозу препарата ПИРФАСПЕК следует снизить до 801 мг/сутки (одна капсула 267 мг три раза в день). Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления нежелательных реакций, связанных с терапией препаратом ПИРФАСПЕК. При необходимости следует отменить терапию препаратом ПИРФАСПЕК (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").
Одновременное применение препарата ПИРФАСПЕК и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента CYP1A2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза в день, доза препарата ПИРФАСПЕК должна быть снижена до 1602 мг в сутки (две капсулы по 267 мг (всего 534 мг) три раза в день). Следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата ПИРФАСПЕК и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день, а также при одновременном применении препарата ПИРФАСПЕК и умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2 (например, амиодарон, пропафенон).
Не следует применять препарат ПИРФАСПЕК с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1A2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1).
Следует проявлять особую осторожность при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP1A2 в комбинации с ингибиторами одного или более изоферментов CYP, вовлеченных в метаболизм пирфенидона (таких как CYP2C9 (например, амиодарон, флуконазол), 2С19 (например, хлорамфеникол) и 2D6 (например, флуоксетин, пароксетин)).
Курение и индукторы изофермента CYP1A2
Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов.
Курение способно усиливать выработку "печеночных" ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1A2, в том числе курения, в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1A2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1A2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.
Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1A2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.
Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1A2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных лекарственных препаратов.