Пазопаниб-Промомед таблетки п/о плен. 400мг 60шт

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Лечение распространенного почечно-клеточного рака (ПКР)
Лечение распространенной саркомы мягких тканей (СМТ) (кроме гастроинтестинальных стромальных опухолей и липосаркомы) у пациентов, ранее получавших химиотерапию

Повышенная чувствительность к пазопанибу или любому другому компоненту препарата
Нарушение функции печени тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных)
Нарушение функции почек тяжелой степени (в связи с недостаточностью данных)
Одновременное применение с другими противоопухолевыми препаратами - Беременность и период кормления грудью
Детский возраст (в связи с недостаточностью данных)

T=+(02-25)C

Влияние на функцию печени
При применении пазопаниба отмечены случаи развития печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В клинических исследованиях пазопаниба наблюдалось повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) и концентрации билирубина. В большинстве случаев отмечалось изолированное повышение активности АЛТ и ACT, не сопровождавшееся одновременным повышением активности щелочной фосфатазы или концентрации билирубина. У пациентов старше 60 лет риск повышения активности АЛТ, в три раза превышающей ВГН, может возрастать. У пациентов, несущих аллель HLA-B57:01, также отмечалось увеличение риска, вызванного пазопанибом повышения активности АЛТ (19 % пациентов с аллелем HLA-B57:01 против 10 % без такового). Необходимо проводить контроль функции печени у пациентов, принимающих пазопаниб, независимо от их генотипа и возраста. В подавляющем большинстве случаев повышение активности трансаминаз любой степени отмечалось в течение первых 18 недель терапии пазопанибом. Степень тяжести основывается на классификации СТСАЕ Национального института рака.
Необходимо проводить контроль активности ферментов печени перед применением пазопаниба и на 3, 5, 7 и 9 неделях терапии, затем на 3 и 4 месяцах терапии и по клиническим показаниям. Периодический контроль следует проводить после 4 месяцев терапии. Следующие указания касаются пациентов с исходной концентрацией общего билирубина <1,5хВГН, а также активностями АЛТ и ACT <2хВГН.
- Пациенты с изолированным повышением активности АЛТ выше ВГН в 3-8 раз могут продолжать прием пазопаниба, при этом следует еженедельно контролировать показатели функции печени до уменьшения активности АЛТ 20
до 1-ой степени токсичности или до исходного значения.
- Пациентам с повышением активности АЛТ более чем в 8 раз относительно ВГН следует прервать прием пазопаниба до снижения активности АЛТ до 1-ой степени токсичности или до исходного значения. Если потенциальная польза возобновления приема пазопаниба превышает риск развития гепатотоксичности, прием пазопаниба может быть возобновлен в дозе, уменьшенной до 400 мг один раз в сутки, под еженедельным контролем показателей функции печени в течение 8 недель. При последующих приемах пазопаниба в случае повторного повышения активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить.
- У пациентов с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН и одновременным повышением концентрации билирубина больше чем в два раза относительно ВГН пазопаниб следует полностью отменить. Пациента следует наблюдать до снижения активности АЛТ до 1 -ой степени токсичности или до исходного значения. Пазопаниб является ингибитором UGT1А1. У пациентов с синдромом Жильбера может возникать непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия легкой степени. У пациентов только с непрямой гипербилирубинемией легкой степени, с синдромом Жильбера или с подозрением на его наличие, с повышением активности АЛТ более чем в три раза относительно ВГН препарат следует применять так же, как и у пациентов с изолированным повышением активности АЛТ.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения активности АЛТ (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами") и требует особой осторожности и тщательного наблюдения.
Дополнительные рекомендации по коррекции дозы в процессе лечения на основании результатов печеночных тестов у пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени отсутствуют.
Артериальная гипертензия
В ходе клинических исследований пазопаниба наблюдалось повышение артериального давления (АД) и случаи гипертонического криза. Перед применением пазопаниба следует определять исходный уровень АД. Не позднее одной недели после начала лечения, а также на протяжении всего лечения пазопанибом следует контролировать АД и при необходимости проводить гипотензивную терапию, при этом снижение дозы или перерыв в приеме пазопаниба должны быть клинически обоснованы (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочное действие").
Артериальная гипертензия (систолическое давление >150 мм рт. ст. или диастолическое давление >100 мм рт. ст.) возникает в начале курса лечения (примерно в 40 % случаев к 9-му дню и примерно в 90 % - в течение первых 18 недель). В случае появления признаков гипертонического криза или в случае тяжелой артериальной гипертензии или постоянно повышенных значений АД, резистентных к гипотензивным средствам и снижению дозы пазопаниба, пазопаниб следует отменить.
Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)/обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (ЛЭПС)
При применении пазопаниба сообщалось о возникновении СОЗЭ/обратимого ЛЭПС. СОЗЭ/обратимый ЛЭПС проявляются следующими симптомами: головная боль, артериальная гипертензия, судороги, сонливость, спутанность сознания, слепота, другие нарушения зрения и неврологические нарушения. Сообщалось о случаях с летальным исходом. Пазопаниб следует отменить у пациентов с развивающимся СОЗЭ/обратимым ЛЭПС.
Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит
При применении пазопаниба отмечено развитие ИБЛ с возможным летальным исходом. Необходимо проводить контроль состояния пациентов на предмет легочных симптомов, указывающих на ИБЛ/пневмонит, и прекратить применение пазопаниба у пациентов с развивающимися ИБЛ или пневмонитом.
Нарушения функции сердца
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы следующие нарушения функции сердца: хроническая сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ). Следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления клинических признаков или симптомов застойной сердечной недостаточности. У пациентов с риском развития нарушения сердечной деятельности рекомендуется определять исходную ФВ ЛЖ, а также проводить регулярные повторные измерения ФВЛЖ.
Удлинение интервала QT и желудочковая тахикардия типа "пируэт" (torsade de pointes)
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии типа "пируэт" (см. раздел "Побочное действие").
У пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих антиаритмические и другие препараты, удлиняющие интервал QT, а также у пациентов с заболеваниями сердца рекомендуется применять пазопаниб с осторожностью. Рекомендуется проводить исходный и последующий периодический контроль электрокардиограммы и содержания электролитов (кальций, магний, калий) при применении пазопаниба.
Артериальный тромбоз
В ходе клинических исследований пазопаниба были зарегистрированы случаи инфаркта миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и преходящей ишемии головного мозга (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о случаях с летальным исходом.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с повышенным риском возникновения артериального тромбоза или с артериальным тромбозом в анамнезе. Пазопаниб не изучался у пациентов, у которых эти явления наблюдались в течение предшествующих 6 месяцев. Таким образом, решение о применении пазопаниба следует принимать индивидуально на 23 основании оценки соотношения риска и пользы.
Тромботическая микроангиопатия
В ходе клинических исследований пазопаниба как в монотерапии, так и в комбинации с бевацизумабом или топотеканом были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии (см. раздел "Побочное действие"). Пазопаниб следует отменить в случае развития тромботической микроангиопатии. После отмены терапии препаратом отмечалось разрешение симптомов тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не показан для применения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
Кровотечения
В ходе клинических исследований пазопаниба зарегистрированы случаи кровотечений (см. раздел "Побочное действие"), в том числе с летальным исходом. У пациентов с высоким риском кровотечений пазопаниб следует применять с осторожностью.
Перфорация и образование свищей желудочно-кишечного тракта
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечались случаи перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и формирования свищей (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о случаях с летальным исходом. В связи с этим пазопаниб следует с осторожностью применять у пациентов с риском перфорации ЖКТ и формирования свищей.
Заживление ран
Влияние пазопаниба на заживление ран не изучено. Поскольку ингибиторы VEGF могут ухудшать заживление ран, пазопаниб следует отменить как минимум за 7 дней до планового оперативного вмешательства.
Решение о возобновлении лечения пазопанибом после оперативного вмешательства следует принимать на основании клинической оценки адекватности заживления послеоперационной раны. Пазопаниб следует отменить у пациентов с расхождением краев раны. Протеинурия
В ходе клинических исследований пазопаниба отмечены случаи возникновения протеинурии (см. раздел "Побочное действие"). Рекомендуется проводить периодический анализ мочи во время лечения пазопанибом на предмет появления протеинурии. В случае развития нефротического синдрома пазопаниб следует отменить.
Синдром лизиса опухоли (СЛО)
У пациентов, получающих терапию пазопанибом, отмечались случаи развития СЛО, в том числе и со смертельным исходом. Повышенный риск развития СЛО отмечается у пациентов с быстро растущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или симптомами дегидратации. До начала терапии пазопанибом следует рассмотреть возможность проведения профилактических мероприятий, таких как коррекция высокого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, внутривенное введение регидратационных препаратов. Пациенты группы риска должны находиться под тщательным контролем и получать терапию в соответствии с клиническими проявлениями.
Пневмоторакс
В клинических исследованиях применения пазопаниба при распространенной СМТ наблюдались случаи пневмоторакса. Пациентов, получающих лечение пазопанибом, следует тщательно наблюдать в отношении возникновения признаков и симптомов пневмоторакса.
Контрацепция
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения пазопанибом и в течение 2 недель после приема последней дозы.
При половых контактах мужчинам, в т.ч. с вазэктомией в анамнезе, получающим лечение пазопанибом, и их половым партнерам (беременным, 25 женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины, а также в течение 2 недель после приема последней дозы препарата.

Пазопаниб является мощным ингибитором множества тирозинкиназ для приема внутрь, в том числе тирозинкиназ рецепторов эндотелиальных факторов роста (VEGFR)-l, -2, -3, рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR)- альфа и бета, рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR)-l и - 3, рецептора фактора стволовых клеток (Kit), а также Т- клеточной киназы, индуцируемой интерлейкином 2 (Itk), лейкоцитспецифической протеин- тирозинкиназы (Lek) и тирозинкиназы рецептора колониестимулирующего фактора макрофагов (c-Fms). In vitro пазопаниб ингибирует лиганд- индуцируемое аутофосфорилирование VEGFR-2, Kit и PDGFR-p. In vivo пазопаниб ингибирует VEGF-индуцируемое фосфорилирование VEGFR-2 в 2 тканях легкого у животных, ангиогенез у животных и рост некоторых человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у животных. Значения ингибирующей концентрации в 50 % (IC50) при связывании пазопаниба с рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов, фактора роста тромбоцитов и фактора стволовых клеток составляют 10, 30,47, 71, 84 и 74 нмоль/л соответственно.

Рекомендуемая доза препарата ПАЗОПАНИБ-ПРОМОМЕД составляет 800 мг внутрь один раз в сутки. Препарат ПАЗОПАНИБ-ПРОМОМЕД следует принимать не менее чем за один час до или через два часа после приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не нарушая их целостности (не 6 разламывать, не разжевывать). При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принять только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.
Подбор дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости суточная доза препарата может быть уменьшена или увеличена с шагом 200 мг, при этом максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

В клинических исследованиях пазопаниб применялся в дозах до 2000 мг. Симптомы
Дозолимитирующая токсичность (повышенная утомляемость 3 степени) и артериальная гипертензия 3 степени наблюдались у 1 из 3 пациентов, принявших 2000 мг и 1000 мг пазопаниба в сутки соответственно. Возможно усиление вышеописанных нежелательных явлений.
Лечение
Симптоматическое.
Только незначительная часть пазопаниба может выводиться посредством гемодиализа, поскольку высока степень его связывания с белками плазмы крови.

Подобно всем лекарственным препаратам препарат может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Важно, чтобы Вы сообщали врачу о всех появившихся у Вас нежелательных реакциях, чтобы он мог предпринять соответствующие меры (например, временно приостановить или отменить лечение, изменить дозу и продолжительность введения препарата, назначить дополнительную терапию).

Индукторы или ингибиторы системы цитохрома Р450 (изофермента CYP3A4)
На основании данных исследований in vitro можно полагать, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека протекает, в основном, при участии изофермента CYP3A4, с незначительным участием изоферментов CYP1A2 и CYP2C8. Таким образом, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба. Ингибиторы изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP
Пазопаниб является субстратом для изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP.
Одновременное применение пазопаниба (400 мг один раз в сутки) с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и P-gp, кетоконазолом (400 мг один раз в сутки) последовательно в течение 5 дней приводило к повышению средних значений AUC(o-24) и Стах пазопаниба на 66 % и 45 % соответственно, по сравнению с применением пазопаниба без сопутствующих препаратов (400 мг
один раз в сутки в течение 7 дней). При повышении дозы в диапазоне от 50 мг до 2000 мг величины Стах и AUC пазопаниба возрастали в меньшей степени, чем пропорционально дозе. Таким образом, у большинства пациентов после снижения дозы пазопаниба до 400 мг один раз в сутки в присутствии мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 системная экспозиция пазопаниба соответствовала таковой при применении пазопаниба в дозе 800 мг один раз в сутки без одновременного применения сопутствующих препаратов. Однако у некоторых пациентов величина системной экспозиции пазопаниба может увеличиться по сравнению с таковой при отдельном его применении в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин и вориконазол) может приводить к повышению концентрации пазопаниба. При приеме препарата с грейпфрутовым соком также может отмечаться увеличение концентрации пазопаниба.
Применение 1500 мг лапатиниба, субстрата и слабого ингибитора изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP, одновременно с 800 мг пазопаниба приводит к увеличению средних величин AUC(o-24) И Стах последнего примерно на 50-60 % по сравнению с отдельным применением пазопаниба в дозе 800 мг. Одновременное применение пазопаниба с ингибиторами изофермента CYP3A4, P-gp и BCRP (например, лапатиниб) приводит к повышению концентрации пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами P-gp или BCRP, либо применять альтернативные препараты, не обладающие указанным действием, или оказывающие минимальное ингибирующее действие на P-gp или BCRP. Следует избегать одновременного применения пазопаниба с мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Если клинически приемлемой 17
альтернативы мощному ингибитору изофермента CYP3A4 не имеется, доза пазопаниба должна быть снижена до 400 мг в сутки на весь период применения одновременной терапии (см. раздел "Особые указания"). В случае развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными препаратами, может рассматриваться возможность дальнейшего снижения дозы.
Индукторы изофермента CYP3A4
Индукторы изофермента CYP3A4, например, рифампицин, могут уменьшать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, в том числе распределение в ЦНС. Рекомендуется применение альтернативных препаратов, не обладающих указанным действием или имеющих минимальную ингибирующую активность в отношении изофермента CYP3A4.
Влияние пазопаниба на субстраты системы цитохрома Р450
В исследованиях in vitro было показано, что пазопаниб ингибирует изоферменты цитохрома 1А2, ЗА4, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2Е1. В исследованиях фармакологических свойств пазопаниба, где препарат применялся в дозе 800 мг один раз в сутки показано, что пазопаниб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (субстрат изофермента CYP1A2), варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или омепразола (субстрат изофермента CYP2C19) у пациентов со злокачественными новообразованиями.
Пазопаниб приводил к увеличению средних значений AUC и Стах мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) примерно на 30 % и повышению на 33-64 % соотношения концентраций декстрометорфана и декстрорфана в моче после приема внутрь декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6).
Одновременное применение 800 мг пазопаниба один раз в сутки и паклитаксела 80 мг/м2 (субстрат изоферментов CYP3A4 и CYP2C8) один раз в неделю приводило, в среднем, к повышению AUC и Стах паклитаксела на 26 % и 31 % соответственно.
Одновременное применение пазопаниба с субстратами изоферментов CYP3A4, 2D6, 2С8 с узким терапевтическим диапазоном не рекомендуется. Влияние пазопаниба на другие ферменты и транспортные белки
Исследования in vitro показали, что пазопаниб является мощным ингибитором UGT1A1 и ОАТР1В1 с IC50 1,2 мкМ и 0,79 мкМ соответственно. Пазопаниб может повышать концентрации лекарственных препаратов, выведение которых осуществляется в основном при участии UGT1A1 и ОАТР1В1.
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина
Одновременное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения активности АЛТ (27 % против 14 %). Если у пациента, принимающего симвастатин одновременно с пазопанибом, повышается активность АЛТ, следует выполнить рекомендации по дозированию пазопаниба и отменить симвастатин. Данных для оценки риска одновременного применения альтернативных статинов и пазопаниба недостаточно.
Влияние приема пищи на фармакокинетику пазопаниба
Прием пазопаниба вместе с насыщенной или бедной жирами пищей приводит к примерно двукратному увеличению AUC и Стах пазопаниба.
Лекарственные препараты, которые повышают pH желудочного сока Одновременное применение пазопаниба и эзомепразола снижает биодоступность пазопаниба приблизительно на 40 % (AUC и Стах). Следует избегать одновременного применения пазопаниба с лекарственными препаратами, которые повышают pH желудочного сока. При необходимости одновременного применения ингибиторов протонной помпы (ИНН) рекомендуется принимать дозу пазопаниба вне приема пищи, один раз в день вечером, одновременно с ИНН. При необходимости одновременного применения антагонистов Нг-рецепторов, пазопаниб следует принимать не во время приема пищи, как минимум, за 2 часа до или, по меньшей мере, через 10 часов после приема антагониста Нг-рецепторов. Пазопаниб следует принимать, по меньшей мере, за 1 час до или через 2 часа после применения 19 антацидов короткого действия. Рекомендации по одновременному применению ИПП и антагонистов Нг-рецепторов основаны на физиологических особенностях человеческого организма.