Опдиво концентрат для приг. раствора для инфузий 10мг/мл 10мл

Противоопухолевое средство, моноклональные антитела.

• В качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом для неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов, не зависимо от мутации в гене ВRAF.
• В качестве адъювантной терапии пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов или с метастазами после хирургического лечения.
• В качестве монотерапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых после платиносодержащей химиотерапии.
• В качестве монотерапии распространенного почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых после предшествующей системной терапии.
• В качестве монотерапии рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) у взрослых после предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток (аутоТСК) и терапии с использованием брентуксимаба ведотина или после 3-х и более линий системной терапии, включающей аутологичную трансплантацию стволовых клеток (аутоТСК).
• В качестве монотерании рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи после платиносодержащей терапии.
• В качестве монотерапии местнораспространенного неоперабельного или метастатического уротелиального рака после платиносодержащей терапии, а также с прогрессированием в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.
• В качестве монотерапии гепатоцеллюлярного рака после предшествующей терапии с использованием сорафениба.
• В качестве монотерапии метастатического колоректального рака с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) после терапии с использованием фторпиримидина, оксалиплатина и иринотекана у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к компонентам средства; возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания. С осторожностью: тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени; пациенты с показателями исходного функционального статуса ≥2, неизлеченными метастазами головного мозга, аутоиммунными заболеваниями и пациенты, получавшие системные иммунодепрессанты; пациенты с симптоматическими интерстициальными заболеваниями легких и меланомой глаза, пациенты с 4 степенью тяжести нежелательных реакций, связанных с ранее проводимой анти-СТLА-4 терапией в анамнезе.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.
Во время лечения и на период как минимум 5 мес после последнего введения средства женщинам детородного возраста следует применять меры контрацепции.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени.
При печеночной недостаточности легкой степени коррекции дозы не требуется.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано применение при нарушениях функции почек тяжелой степени.
Коррекции дозы при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек не требуется.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей в возрасте до 18 лет.
Применение у пожилых пациентов
Коррекции дозы у пациентов старше 65 лет и старше не требуется.

T=+(02-08)C

При применении ниволумаба возможны тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем как минимум в течение 5 мес после введения последней дозы, так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием ниволумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение ниволумаба должно быть прекращено с возобновлением или без с назначением ГКС.
В случае проведения иммуносупрессивной терапии ГКС, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы ГКС проводят медленно, в течение по меньшей мере 1 мес. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций.
Иммуносупрессивную терапию препаратами, отличными от ГКС, назначают в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении ГКС.
Применение ниволумаба следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы ГКС или проведения иммуносупрессивной терапии.
Ниволумаб следует отменить при любых рецидивирующих иммуноопосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменить без возобновления при тяжелом иммуноопосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите а также жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакциях.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, головокружение, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций в период лечения ниволумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Противоопухолевое средство. Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD- L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа.
PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т- клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2.
Фармакокинетика
Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг.
Средний системный клиренс ниволумаба составляет 9,5 мл/ч (коэффициент вариабельности - 49,7 %); средний Vd в равновесном состоянии - 8,0 л (коэффициент вариабельности - 30,4 %); средний T1/2 составил 26,7 дней (коэффициент вариабельности - 101 %). Максимальная, минимальная и средняя концентрации ниволумаба в плазме после введения в течение 2 недель в дозе 3 мг/кг составляли 57,116 и 75.3 мкг/мл соответственно.
Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям ниволумаба в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг).
Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь его метаболизма соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина - распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний. Препарат вводят в виде 60-минутной или 30-минутной внутривенной инфузии. Рекомендуется: в начале лечения вводить препарат в виде 60-минутной инфузии и затем, в случае нормальной переносимости при введении препарата, перейти на время инфузии в течение 30 минут. Лечение должно продолжаться до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. В адъювантном режиме при терапии пациентов с меланомой лечение должно продолжаться до развития рецидива заболевания или непереносимой токсичности, максимально до 1 года. Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется. Пропуск введения очередной дозы или отмена терапии могут быть связаны с индивидуальной безопасностью или переносимостью препарата.
Особенности применения препарата при различных онкологических заболеваний:
На фоне терапии ниволумабом наравне со стандартными ответами, могли наблюдаться атипичные ответы на лечение (т.е. временное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов поражения в течение первых нескольких месяцев терапии с последующим уменьшением опухоли). У клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания лечение ниволумабом рекомендуется продолжить до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

• Неоперабельная или метастатическая меланома: в качестве монотерапии - препарат Опдиво - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели; в комбинации с ипилимумабом - препарат в дозе 1 мг/кг с последующим внутривенным введением ипилимумаба в тот же день в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели, всего 4 введения. Далее - монотерапия - препарат в дозе 3 мг/кг или 240 мг первое введение через 3 недели после последнего совместного введения или в дозе 480 мг через 6 недель после последнего совместного введения. Затем - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.
• Адъювантная терапия пациентов с меланомой: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.
• Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Распространенный почечно-клеточный рак: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Рецидивирующая или рефрактерная кпассическая лимфома Ходжкина: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи: препарат Опдиво - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.
• Местнораспространенный неоперабельный или метастатический уротелиальный рак: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.
• Гепатоцеллюлярный рак: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.
• Метастатический колоректальный рак: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели.

Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется. Пропуск введения очередной дозы или отмена терапии могут быть связаны с индивидуальной безопасностью или переносимостью препарата. При применении препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом в случае приостановки применения одного из препаратов необходимо приостановить применение и другого препарата. Терапию препаратом Опдиво или препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом необходимо полностью прекратить в случае развития нежелательных реакций 4 степени тяжести или рецидивирующих нежелательных реакций 3 степени тяжести, а также при устойчивых, несмотря на лечение, нежелательных реакциях 2 и 3 степени тяжести.
Инструкции по приготовлению и введению препарата:
Приготовление раствора для инфузий:
Дозировка препарата определяется как мг/кг или мг. На основании дозы, выписанной пациенту, определяют количество флаконов препарата, необходимых для введения. Для одного пациента может потребоваться более 1 флакона для приготовления разовой дозы для введения. Разбавленный раствор для инфузии готовят в асептических условиях. Препарат Опдиво может использоваться не разведенным после переноса во флакон стерильной инфузионной системы или после разведения стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5 % раствором глюкозы для инфузий. Проводят визуальный контроль концентрата на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор препарата Опдиво представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета. Удаляют защитную пластиковую крышку с флакона. Пробку флакона протирают стерильной ватой, смоченной в спирте. Переносят необходимый объем препарата (концентрация 10 мг/мл) с помощью стерильного шприца во флакон стерильной инфузионной системы. Разведение проводят с помощью стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5 % раствора глюкозы для инфузий: концентрация разбавленного раствора должна быть от 1 до 10 мг/мл; конечный объем разбавленного препарата, предназначенный для введения, не должен превышать 160 мл; Для упрощения приготовления раствора препарата исходный концентрат может быть перенесен непосредственно во флаконы для инфузий, уже содержащие соответствующие количества стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5 % раствора глюкозы для инфузий. Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий.
Не встряхивать флакон с препаратом! Перед введением необходимо провести визуальный контроль приготовленного раствора препарата на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор препарата Опдиво представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета. Нельзя вводить препарат при наличии в нем посторонних частиц, а также если раствор стал мутным или его цвет изменился.
Препарат совместим со следующими типами оборудования для инфузий:

• Стеклянные флаконы, поливинилхлоридные (PVC) и полиолефиновые контейнеры для инфузий;
• Поливинилхлоридные (PVC) системы для внутривенного введения;
• Проточные фильтры для инфузионных систем с полиэфирсульфоновыми мембранами с размером пор 0,2 - 1,2 мкм.

С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор должен использоваться немедленно. В противном случае приготовленный раствор можно хранить в защищенном от света месте до 24 часов при температуре 2 - 8 С (из указанных 24 часов раствор препарата может находиться при комнатной температуре (20-25 С) и комнатном освещении в течение не более чем 8-ми часов, включая время, необходимое для введения препарата). Неиспользованный остаток препарата во флаконе и пустой флакон следует уничтожить согласно местным рекомендациям.
Введение раствора для инфузий:
Препарат нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции или в виде болюсной инъекции. После введения каждой дозы препарата необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5 % раствором глюкозы для инфузий. Не смешивать препарат с другими лекарственными препаратами в одном флаконе или системе для инфузий и не вводить его одновременно с другими препаратами для инфузий.
Препарат должен вводиться в течение 60 минут или 30 минут через стерильную инфузионную систему с низкой способностью связывания белков со стерильным, апирогенным проточным фильтром (размер пор 0,2 - 1,2 мкм). При проведении комбинированной терапии с ипилимумабом препарат следует вводить первым с последующим введением ипилимумаба в тот же день. Для каждой инфузии используют отдельные флаконы/системы для инфузий и фильтры.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Случаев передозировки выявлено не было. При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

• Инфекционные заболевания: часто - инфекция верхних дыхательных путей; нечасто - бронхит, пневмония; энцефалит.
• Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко - гистиоцитарный некротический лимфаденит (лимфаденит Кикучи).
• Со стороны системы кроветворения: нечасто - эозинофилия.
• Со стороны иммунной системы: нечасто - инфузионные реакции, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
• Со стороны эндокринной системы: часто - гипергликемия, гипотиреоз, гипертиреоз; нечасто - недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм, гипофизит, тиреоидит, диабетический кетоацидоз, сахарный диабет.
• Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита; нечасто - дегидратация, метаболический ацидоз.
• Со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; нечасто - полиневропатия; редко - синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, аутоиммунная невропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов).
• Со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, сухость глаз; нечасто - увеит.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - тахикардия, васкулит; редко - аритмия (включая желудочковую аритмию), мерцательная аритмия.
• Со стороны дыхательной системы: часто - пневмонит, одышка, кашель; нечасто - плеврит; редко - инфильтрация легких.
• Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - колит, стоматит, рвота, боль в животе, запор, сухость во рту; нечасто - панкреатит; редко - гастрит, язва двенадцатиперстной кишки.
• Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит, гипербилирубинемия; редко - холестаз.
• Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная сыпь, эритемная сыпь, зудящая сыпь, везикулезная сыпь, макулезная сыпь, кореподобная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, папулосквамозная сыпь, везикулезная сыпь, генирализованная сыпь, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, атопический дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, псориазиформный дерматит, медикаментозная сыпь), зуд; часто - витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция; нечасто - многоформная эритема, псориаз, розацеа, крапивница; редко - токсический эпидермальный некролиз.
• Со стороны костно-мышечной системы: часто - костно-мышечная боль (в т.ч. боль в спине, боль в костях, мышечно-скелетная боль в груди, костно-мышечный дискомфорт, миалгия, боль в шее, боль в конечностях, спинальная боль), артралгия; нечасто - ревматическая полимиалгия.
• Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность.
• Общие реакции: очень часто - утомляемость; часто - повышение температуры тела, отеки (включая периферические отеки); нечасто - боль в груди.
• Со стороны лабораторных показателей: очень часто - снижение массы тела; часто - повышение активности трансаминаз, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, повышение активности ЩФ, повышение креатинина, лимфопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия, гипонатриемия; нечасто - повышение концентрации общего билирубина, гиперкальциемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагнезиемия, нейтропения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, гипернатриемия; редко - гипермагнезиемия.

1 флакон содержит:
Активное вещество:
ниволумаб 107,0 мг.
Вспомогательные вещества:
натрия цитрата дигидрат 62,9 мг;
натрия хлорид 31,2 мг;
маннитол 321,0 мг;
пентетовая кислота 0,0856 мг;
полисорбат 80 2,14 мг;
натрия гидроксид и кислота хлористоводородная - q.s. до pi 1 6,0;
вода для инъекций - q.s. до 10,7 мл.

Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.
В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных ГКС и других иммунодепрессантов перед назначением терапии ниволумабом. После начала терапии ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуно-опосредованных побочных реакций, вызванных воздействием ниволумаба на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения не снижает эффективности ниволумаба.