Ко-Эксфорж таблетки п/о плен. 10мг+160мг+12,5мг 28шт

Гипотензивное средство комбинированное (БМКК+ангиотензина II рецепторов антагонист+диуретик).

Артериальная гипертензия II и III степени тяжести.

- Повышенная чувствительность к амлодипину, валсартану, ГХТЗ, другим производным сульфонамида и дигидропиридового ряда, а также другим вспомогательным компонентам препарата;
- наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии АРА II;
- планирование беременности, беременность и период грудного вскармливания;
- тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз;
- тяжелые нарушения функции почек (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2), анурия, пациенты на гемодиализе;
- рефрактерные к адекватной терапии гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, а также гиперурикемия с клиническими проявлениями;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт.ст.), коллапс, кардиогенный шок;
- клинически значимый стеноз аорты;
- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
- одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
С осторожностью:
Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата больным с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, при состояниях, сопровождающихся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК), при нарушениях водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию, гиперкалиемию), пациентам с митральным или аортальным стенозом, и гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, пациентам с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, с синдромом слабости синусового узла, с ишемической болезнью сердца (ИБС), у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (> 30 мл/мин/1,73 м2, но < 90 мл/мин/1,73 м2), с легкими и умеренными нарушениями функции печени, особенно на фоне обструкции желчевыводящих путей (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), с сахарным диабетом, с системной красной волчанкой. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентами пожилого возраста, пациентами с гиперурикемией, повышенной концентрацией холестерина и триглицеридов в крови, пациентами с закрытоугольной глаукомой в анамнезе.
Безопасность применения препарата у больных после недавно перенесенной трансплантации почки, а также у пациентов с сердечной недостаточностью или ишемической болезнью сердца не установлена.
Беременность и лактация:
Известно, что назначение ингибиторов АПФ, оказывающих влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), беременным во II и III триместрах, приводит к повреждению или гибели развивающегося плода. Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода. По данным ретроспективного анализа применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности сопровождалось развитием патологии плода и новорожденного. ГХТЗ проникает через плаценту. При применении тиазидных диуретиков, включая ГХТЗ, при беременности возможно развитие эмбриональной или неонатальной желтухи или тромбоцитопении, а также других нежелательных реакций, наблюдающихся у взрослых пациентов. При непреднамеренном приеме валсартана у беременных описаны случаи развития спонтанных абортов, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных.
Ко-Эксфорж®, как и любой другой препарат, оказывающий непосредственное влияние на РААС, не следует назначать при беременности и женщинам, планирующим беременность.
Пациентки детородного возраста должны быть проинформированы о возможном риске для плода, связанном с применением препаратов, влияющих на РААС. Если беременность диагностирована в период лечения препаратом Ко-Эксфорж®, препарат следует отменить как можно быстрее.
Неизвестно, выделяется ли валсартан и/или амлодипин в грудное молоко. В экспериментальных исследованиях отмечено выделение валсартана с грудным молоком. ГХТЗ экскретируется в грудное молоко. Ко-Эксфорж® не следует применять в период грудного вскармливания.

T=+(02-25)C

В случае развития любых симптомов, указывающих на реакцию повышенной чувствительности, в частности, ангионевротический отек (затруднение дыхания или глотания, отечности лица, глаз, губ и/или языка, конечностей) пациенты должны прекратить лечение препаратом и обратиться к врачу.
Риск развития реакций гиперчувствительности повышен у пациентов с отягощенным аллергоанамнезом на другие ЛС (в том числе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)) и бронхиальной астмой.
Не рекомендуется возобновление приема препарата Ко-Эксфорж® после развития ангионевротического отека.
Нарушения функции почек
При применении препарата Ко-Эксфорж® необходимо проводить регулярный контроль концентрации креатинина и калия в плазме крови.
Отмена бета-адреноблокаторов
При необходимости отмены бета-адреноблокаторов перед началом терапии препаратом Ко-Эксфорж®, дозу бета-адреноблокаторов следует уменьшать постепенно. Поскольку в состав препарата Ко-Эксфорж® не входит бета-адреноблокатор, применение препарата не предотвращает развитие синдрома "отмены", возникающего при резком прекращении терапии бета-адреноблокаторами.
Выраженное снижение артериального давления (АД)
В контролируемых исследованиях при применении препарата Ко-Эксфорж® в максимальной суточной дозе (10 мг+320 мг+25 мг) у пациентов с артериальной гипертензией II и III степени в 1,7% случаев наблюдалось выраженное снижение АД, включая ортостатическую гипотензию (по сравнению 1,8%, ,0,4% и" 0,2% на фоне комбинированной терапии валсартан+ГХТЗ в дозе 320 мг+25 мг, амлодипин+валсартан в дозе 10 мг+320 мг и амлодипин+ГХТЗ в дозе 10 мг+25 мг, соответственно). В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить с приподнятыми ногами, при необходимости, провести в/в инфузию 0,9% раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом Ко-Эксфорж® может быть продолжено.
У больных с активированной РААС, (например, при дефиците ОЦК и/или гипонатриемии, а также у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков), при приеме антагонистов рецепторов к ангиотензину-II, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения препаратом Ко-Эксфорж® следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением
Изменение концентрации электролитов в плазме крови
Терапия тиазидными диуретиками может приводить к развитию гипокалиемии или усугублять имеющуюся гипокалиемию.
Тиазидные диуретики следует принимать с осторожностью при наличии состояний сопровождающихся потерей калия (например, нефропатии, кардиогенное нарушение функции почек).
Если гипокалиемия сопровождается клинической симптоматикой (например, мышечной слабостью, парестезиями, изменениями на ЭКГ) терапию препаратом Ко-Эксфорж® следует прервать.
До начала терапии гидрохлоротиазидом рекомендована коррекция существующих водно-электролитных нарушений. С целью своевременного выявления возможных нарушений водно-электролитного баланса во время терапии необходимо мониторировать содержание электролитов в плазме (особенно калия).
Терапия тиазидными диуретиками может приводить к развитию гипонатриемии, гипохлоремии или усугублять имеющуюся гипонатриемию. Отмечались отдельные случаи развития неврологической симптоматики у пациентов с гипонатриемией (тошнота, астения, дезориентация, апатия).
У пациентов с выраженным снижением концентрации натрия в крови или сниженным ОЦК начало терапии препаратом Ко-Эксфорж® может сопровождаться выраженным снижением АД. При применении препарата Ко-Эксфорж® необходимо проводить регулярный контроль содержания электролитов плазмы крови.
В контролируемых исследованиях при применении комбинации амлодидин+валсаотан+ГХТЗ в максимальной суточной дозе 10 мг+320 мг+25 мг у пациентов с умеренной и тяжелой степенью артериальной гипертензии частота развития гипокалиемии (содержание калия в плазме крови менее 3,5 ммоль/л) составляла 9,9% по сравнению с 24,5%, 6,6% и 2,7% на фоне комбинированной терапии амлодипин+ГХТЗ в дозе 10 мг+25 мг, валсартан+ГХТЗ в дозе 320 мг+25 мг и амлодипин+валсартан в дозе 10 мг+320 мг соответственно; Частота отмены терапии вследствие развития гипокалиемии составляла 0,2% (один пациент) в группах препарата Ко-Эксфорж® и амлодипин+ГХТЗ.
У пациентов, получавших лечение препаратом Ко-Эксфорж®, гиперкалиемия (содержание калия в плазме крови более 5.7 ммоль /л) отмечалась в 0,4% случаев (по сравнению с 0,2-0,7% на фоне применения двойных комбинаций). При применении препарата Ко-Эксфорж® в контролируемом исследовании взаимопротивоположные эффекты валсартана в дозе 320 мг в сутки и ГХТЗ в дозе 25 мг в сутки на содержание калия в сыворотке крови практически уравновешивали друг друга у многих пациентов. В остальных случаях у пациентов отмечалась либо гипо-, либо гиперкалиемия. При применении препарата Ко-Эксфорж® необходимо проводить регулярный контроль содержания калия в плазме крови.
Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда
Рекомендуется с осторожностью применять блокаторы "медленных" кальциевых каналов (амлодипин) у пациентов с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по NYHA). У пациентов с сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и лечение иАПФ или АРАII у них может быть связано с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, и в редких случаях может приводить к острой почечной недостаточности и смерти.
Оценка состояния пациентов с сердечной недостаточностью или перенесших инфаркт миокарда должно всегда включать в себя оценку функции почек.
У пациентов с тяжелой ИБС после начала ( или наращивании дозы) амлодипина может возникнуть приступ стенокардии или развиться инфаркт миокарда.
Системная красная волчанка
При применении тиазидных диуретиков, включая ГХТЗ, сообщалось об усугублении течения или развитии системной красной волчанки.
Другие метаболические нарушения
Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Снижение клиренса мочевой кислоты может привести к гиперурикемии и возникновению подагры у предрасположенных пациентов.
Тиазидные диуретики вызывают уменьшение экскреции кальция, и соответственно умеренное повышение содержания кальция в крови. Вследствие этого, гидрохлортиазид следует с осторожностью назначать пациентам с гиперкальциемией.
Развитие выраженной гиперкальциемии, не проходящей после отмены гидрохлотиазида (> 12 мг/дл) может свидетельствовать о независимой патологии. У нескольких больных, длительно получавших тиазидные диуретики, были выявлены патологические изменения в паращитовидных железах, сопровождавшиеся гиперкальциемией и гипофосфатемией. В случае выявления гиперкальциемии требуется провести дополнительные обследования с целью уточнения диагноза.
Острый приступ закрытоугольной глаукомы
На фоне применения гидрохлоротиазида как сульфонамида, отмечались случаи развития транзиторной миопии и острых приступов закрытоугольной глаукомы.
Фактором риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы могут быть анамнестические данные об аллергических реакциях на сульфаниламиды и пенициллин.
Симптомы, включая резкое снижение зрения или боль в глазу, обычно возникают в период от нескольких часов до недели после начала терапии. Закрытоугольная форма глаукома без терапии может привести к стойкой потере зрения.
Первичное лечение должно заключаться в как можно более быстрой отмене препарата, содержащего гидрохлортиазид. При сохранении повышенного внутриглазного давления может потребоваться дополнительное медикаментозное или хирургическое вмешательство.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Некоторые побочные эффекты препарата, в том числе головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность управлять автотранспортом и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Пациентам, принимающим Ко-Эксфорж®, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Ко-Эксфорж является комбинацией трех антигипертензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля АД: амлодипина (производное дигидропиридина) - блокатора медленных кальциевых каналов, валсартана - антагониста рецепторов ангиотензина II (АТII) и гидрохлоротиазида - тиазидного диуретика. Комбинация этих компонентов приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом в отдельности.АмлодипинАмлодипин, входящий в состав препарата Ко-Эксфорж, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкие мышцы сосудов, вызывающим уменьшение ОПСС и снижение АД.Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми рецепторами. Сокращение кардиомиоцитов и миоцитов стенок сосудов происходит благодаря попаданию в них ионов кальция через кальциевые каналы.После приема в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией амлодипин вызывает расширение сосудов, приводящее к снижению АД (в положении больного "лежа" и "стоя"). Снижение АД не сопровождается существенным изменением ЧСС и активности катехоламинов при длительном применении.Концентрации препарата в плазме крови коррелируют с терапевтическим ответом, как у молодых, так и у пожилых пациентов.При артериальной гипертензии у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, увеличению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного кровотока плазмы без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии.Также как и при применении других блокаторов медленных кальциевых каналов, на фоне приема амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка наблюдалось изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: небольшое увеличение сердечного индекса, без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в левом желудочке, на конечно-диастолическое давление и объем левого желудочка. Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с бета-адреноблокаторами.Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла и не влияет на AV-проводимость у интактных животных и здоровых добровольцев. При применении амлодипина в комбинации с бета-адреноблокаторами у пациентов с артериальной гипертензией или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями электрокардиографических параметров.Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов со стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.В продолжительном плацебо-контролируемом исследовании (PRAISE-2) у больных с хронической сердечной недостаточностью (III и IV функционального класса по классификации NYHA) неишемической этиологии, при применении амлодипина отмечалось увеличение частоты развития отека легких, при отсутствии значимых различий по частоте развития ухудшения течения хронической сердечной недостаточности по сравнению с плацебо.Риск инфаркта миокарда или увеличения тяжести течения стенокардии: редко в начале терапии блокаторами медленных кальциевых каналов или при увеличении их дозы (особенно у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тяжелым обструктивным заболеванием коронарных артерий), возникало увеличение частоты, длительности и тяжести приступов стенокардии или развивался острый инфаркт миокарда. Аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий) также была отмечена при применении блокаторов медленных кальциевых каналов. Эти нежелательные явления было невозможно дифференцировать от естественного течения заболеваний.ВалсартанВалсартан - активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа AT1, которые ответственны за эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации несвязанного ангиотензина II вследствие блокады AT1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные AT2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции AT1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении AT1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа AT1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа AT2.Валсартан не ингибирует АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина. Т.к. при применении антагонистов ангиотензина II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно. В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р<0.05) у больных, получавших валсартан (у 2.6% пациентов, получавших валсартан, и у 7.9% - получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании, включавшем больных, у которых ранее при лечении ингибитором АПФ развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19.5% случаев, при лечении тиазидным диуретиком - в 19.0% случаев. В то же время, в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68.5% случаев (р<0.05). Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы.При лечении валсартаном больных с артериальной гипертензией отмечается снижение АД, не сопровождающееся изменением ЧСС.Антигипертензивный эффект проявляется в течение 2 ч у большинства больных после однократного приема валсартана внутрь. Максимальное снижение АД развивается через 4-6 ч. После приема валсартана длительность антигипертензивного эффекта сохраняется более 24 ч. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2-4 недель и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (II-IV функционального класса по классификации NYHA) приводит к значительному снижению числа госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (что особенно выражено у больных, не получающих ингибиторы АПФ или бета-адреноблокаторы). При приеме валсартана у пациентов с левожелудочковой недостаточностью (со стабильными показателями гемодинамики) или с нарушением функции левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда отмечается снижение сердечно-сосудистой смертности.ГидрохлоротиазидТочкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na+) и хлора (Сl-). Подавление ко-транспортной системы Na+ и Сl-, по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания ионов Сl- в данной системе. В результате этого выведение ионов натрия и хлора увеличивается примерно в равной степени. В результате диуретического действия наблюдается уменьшение ОЦК, вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови.

Препарат следует принимать внутрь (желательно утром), запивая небольшим количеством воды независимо от приема пищи.Для удобства, пациенты, получающие терапию амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом в отдельных таблетках, могут быть переведены на терапию препаратом Ко-Эксфорж, содержащим те же дозы активных компонентов, а также при недостаточном контроле АД на фоне двойной комбинированной терапии (валсартан+гидрохлоротиазид, амлодипин+валсартан и амлодипин+гидрохлоротиазид), больные могут быть переведены на тройное комбинированное лечение препаратом Ко-Эксфорж в соответствующих дозах.В случае если у пациента отмечаются дозозависимые побочные эффекты при применении двойной комбинированной терапии любыми компонентами препарата Ко-Эксфорж, для достижения сходного снижения АД пациентам может быть назначен препарат Ко-Эксфорж, содержащий более низкую дозу активного компонента, вызвавшего данный побочный эффект.Рекомендуемые суточные дозы препарата Ко-Эксфорж составляют:— 5 мг+160 мг+12.5 мг (1 таб., содержащая амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид в дозах 5 мг+160 мг+12.5 мг);— 10 мг+160 мг+12.5 мг (1 таб., содержащая амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид в дозах 10 мг+160 мг+12.5 мг);— 10 мг+320 мг+25 мг (2 таб., содержащие амлодипин+валсартан+гидрохлоротиазид в дозах 5 мг+160 мг+12.5 мг).Максимальный антигипертензивный эффект препарата отмечается через 2 недели после увеличения дозы. Максимальная доза препарата составляет 10 мг+320 мг+25 мг/сут.У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.Поскольку безопасность и эффективность препарата Ко-Эксфорж у детей и подростков (младше 18 лет) пока не установлены, препарат не рекомендуется применять у данной категории пациентов.У больных с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК более 30 мл/мин) и печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Данные о случаях передозировки препарата в настоящее время отсутствуют. При передозировке валсартана можно ожидать развитие выраженного снижения АД и головокружения.Передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и возможной рефлекторной тахикардии. Сообщалось также о возникновении выраженного и длительного снижения АД вплоть до развития шока с летальным исходом.Основными клиническими проявлениями передозировки гидрохлоротиазида являются симптомы, связанные с потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и дегидратацией вследствие стимуляции диуреза. Самые частые симптомы передозировки - тошнота и сонливость. Гипокалиемия может сопровождаться мышечными спазмами. При сопутствующем применении сердечных гликозидов (или других антиаритмических препаратов) гипокалиемия может усиливать аритмию сердца.Лечение: при случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев сразу или через 2 ч после приема амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию. При выраженном снижении АД пациента следует уложить с приподнятыми ногами, принять активные меры по повышению АД, поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль функции сердца и дыхательной системы, ОЦК и количества выделяемой мочи. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) вазоконстриктора. В/в введение растворов солей кальция может быть эффективным для устранения блокады кальциевых каналов. Выведение валсартана и амлодипина при проведении гемодиализа маловероятно. Гидрохлоротиазид может быть удален из системного кровообращения с помощью гемодиализа.

Ниже представлен профиль безопасности по данным, полученных при одновременном применении амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, а также на фоне монотерапии амлодипином, валсартаном и гидрохлоротиазидом.
Ко-Эксфорж® (амлодипин+валсартан+гидрохлортиазид)
Безопасность препарата Ко-Эксфорж® в максимальной дозе 10+320+25 мг была изучена в исследовании с участием 2271 пациентов, 582 из которых получали валсартан в комбинации с гидрохлоротиазидом и амлодипином.
При применении препарата Ко-Эксфорж® не было выявлено новых нежелательных реакций (HP) по сравнению с монотерапией отдельными компонентами.
Не выявлено новых рисков относительно ранее установленных при длительной терапии препаратом. Отмечена хорошая переносимость вне зависимости от пола, возраста и расовой принадлежности.
При применении препарата Ко-Эксфорж® изменения лабораторных показателей были минимальными, соответствовали механизму действия каждого компонента и не отличались от таковых на фоне монотерапии отдельными компонентами. Валсартан, входящий в состав двойной и тройной комбинированной терапии с гидрохлоротиазидом, уменьшает его гипокалиемический эффект.
HP, зарегистрированные ранее при применении каждого компонента в монотерапии, могут возникать при применении препарата Ко-Эксфорж®, даже в том случае, если они не были зарегистрированы в клинических исследованиях данного препарата.

Системно-органный класс	Нежелательная реакция	Препарат Ко-Эксфорж®	Амлодипин	Валсартан	Гидрохлоротиазид
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточный рак кожи, см. раздел "Особые указания").	-	-	-	частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	тромбоцитопения, иногда в сочетании с пурпурой;	-	очень редко	частота неизвестна	редко
лейкопения	--	очень редко	-	очень редко
агранулоцитоз	-	-	-	очень редко
недостаточность костного мозга и гемолитическая анемия	-	-	-	очень редко
апластическая анемия	-	-	-	частота неизвестна
снижение гемоглобина и гематокрита	-	-	частота неизвестна	-
нейтропения	-	-	частота неизвестна	-
Нарушения со стороны иммунной системы	аллергические реакции	-	очень редко	-	-
реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь	-	-	частота неизвестна	-
реакции гиперчувствительности	-	-	-	очень редко
респираторный дистресс-синдром, включая некардиогенный отек легких и пневмонит	-	-	-	-
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	увеличение содержания калия в сыворотке крови	-	-	частота неизвестна	-
гипокалиемия	часто	-	-	очень часто (особенно на фоне высоких доз гидрохлоротиазида)
повышение концентрации липидов в крови	нечасто	-	-	очень часто
гипонатриемия	нечасто	-	-	часто
гипомагниемия	-	-	-	часто
гиперурикемия	нечасто	-	-	часто
ухудшение аппетита	-	-	-	часто
гиперкальциемия	нечасто	-	-	редко
гипергликемия	-	очень редко	-	редко
глюкозурия и ухудшение течения сахарного диабета	-	-	-	редко
гипохлоремический алкалоз	-	-	-	очень редко
Нарушения психики	бессонница	нечасто	нечасто	-	-
лабильность настроения	-	нечасто	-	-
тревога	-	нечасто	-	-
расстройство сна	нечасто	-	-	редко
депрессия	-	-	-	редко
Нарушения со стороны нервной системы	головная боль	часто	часто	-	редко
головокружение	часто	часто	-	редко
парестезия	-	-	-	редко
сонливость	нечасто	часто	-	-
тремор	-	нечасто	-	-
гипестезия	-	нечасто	-	-
дисгевзия	нечасто	нечасто	-	-
парестезия	нечасто	нечасто	-	-
обморок	нечасто	нечасто	-	-
периферическая нейропатия	нечасто	очень редко	-	-
мышечный гипертонус	-	очень редко	-	-
Нарушения со стороны органа зрения	нарушение зрения	нечасто	нечасто	-	редко (особенно в первые несколько недель лечения)
диплопия	-	нечасто	-	-
острая закрытоугольная глаукома	-	-	-	частота неизвестна
хориоидальный выпот	-	-	-	частота неизвестна
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	шум в ушах	-	нечасто	-	-
вертиго	нечасто	-	нечасто
Нарушения со стороны сердца	ощущение сердцебиения	-	часто	-	-
аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий)	-	очень редко	-	редко
инфаркт миокарда	-	очень редко	-	-
Нарушения со стороны сосудов	ортостатическая гипотензия (может усиливаться при употреблении алкоголя, седативных или обезболивающих средств)	нечасто	-	-	часто
васкулит	-	очень редко	частота неизвестна
"приливы" крови к лицу	-	часто	-	-
артериальная гипотензия	часто	нечасто	-	-
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	одышка	нечасто	нечасто	-	-
ринит	-	нечасто	-	-
кашель	нечасто	очень редко	нечасто	-
Нарушения со стороны пищеварительной системы	боль в верхней части живота, боль в животе	нечасто	часто	нечасто	-
тошнота	нечасто	часто	-	часто (умеренно выраженная)
рвота	нечасто	нечасто	-	часто
диспепсия	часто	нечасто	-	-
сухость слизистой оболочки полости рта	нечасто	нечасто	-	-
запор	-	нечасто	-	редко
диарея	нечасто	нечасто	-	редко
панкреатит	-	очень редко	-	очень редко
гастрит	-	очень редко	-	-
гиперплазия десен	-	очень редко	-	-
дискомфорт в животе	нечасто	-	-	редко
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	гепатит	-	очень редко	-	-
желтуха	-	очень редко	-	-
повышение активности "печеночных" ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови	-	-	частота неизвестна	-
внутрипеченочный холестаз или желтуха	-	-	-	редко
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	алопеция	-	нечасто	-	-
повышенное потоотделение	нечасто	нечасто	-	-
кожный зуд	нечасто	нечасто	частота неизвестна	-
кожная сыпь	-	нечасто	частота неизвестна	-
пурпура	-	нечасто	-	-
изменение цвета кожи	-	нечасто	-	-
фоточувствительность	-	нечасто	-	-
реакция фотосенсибилизации	-	-	-	редко
ангионевротический отек	-	редко	частота неизвестна	-
крапивница и другие виды кожной сыпи	-	редко	-	часто
многоформная эритема	-	редко	-	-
синдром Стивенса-Джонсона	-	редко	-	-
буллезный дерматит	-	-	частота неизвестна	-
некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз	-	-	-	очень редко
волчаночноподобные реакции	-	-	-	очень редко
обострение кожных проявлений системной красной волчанки	-	-	-	очень редко
мультиформная эритема	-	-	-	частота неизвестна
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	спазм мышц	нечасто	нечасто	-	частота неизвестна
миалгия	нечасто	нечасто	частота неизвестна	-
боль в спине	нечасто	нечасто	-	-
артралгия	-	нечасто	-	-
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	нарушения мочеиспускания	-	нечасто	-	-
никтурия	-	нечасто	-	-
поллакиурия	часто	нечасто	-	-
острая почечная недостаточность	нечасто	-	-	частота неизвестна
нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность	-	-	частота неизвестна	частота неизвестна
увеличение концентрации креатинина в плазме крови	нечасто	-	частота неизвестна	-
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы	эректильная дисфункция	нечасто	нечасто	-	часто
гинекомастия	-	нечасто	-	-
Общие расстройства и нарушения в месте введения	периферические отеки	часто	часто	-	-
повышенная утомляемость	часто	часто	нечасто	-
астения	нечасто	нечасто		частота неизвестна
дискомфорт	нечасто	нечасто	-	-
ухудшение самочувствия	-	нечасто	-	-
боль неуточненной локализации	-	нечасто	-	-
боль в грудной клетке	нечасто	нечасто	-	-
гипертермия	-	-	-	частота неизвестна
Лабораторные и инструментальные данные	увеличение или уменьшение массы тела	нечасто	нечасто	-	-
увеличение активности "печеночных" трансаминаз	-	очень редко	-	-

В клинических исследованиях при применении валсартана у пациентов с АГ были отмечены следующие нежелательные явления (независимо от их причинной связи с изучаемым препаратом): бессонница, снижение либидо, фарингит, ринит, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 5 мг+160 мг+12,5 мг, 10 мг+160 мг+12,5 мг содержит:
действующие вещества: амлодипина безилат - 6,94/13,87 мг (что соответствует 5/10 мг амлодипина основания), валсартан - 160,00/160,00 мг, гидрохлоротиазид - 12,50/12,50 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; кросповидон; кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;
оболочка пленочная:
5 мг+160 мг+12,5 мг: оболочка Premix белая (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк),
10 мг+160 мг+12,5 мг: оболочка Premix белая (гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол 4000, тальк), оболочка Premix желтая (гипромеллоза, железа оксид желтый (Е172), макрогол 4000, тальк), оболочка Premix красная (гипромеллоза, железа оксид красный (Е172), макрогол 4000, тальк).

Общие лекарственные взаимодействия для валсартана и ГХТЗ
Препараты лития
При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА) II или тиазидными диуретиками отмечалось обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и связанное с этим усиление токсических проявлений.
Риск токсических проявлений, связанных с применением препаратов лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с препаратом Ко-Эксфорж®, поскольку почечный клиренс препаратов лития замедляется под воздействием тиазидных диуретиков. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный контроль содержания лития в сыворотке крови.
Амлодипин
При терапии амлодипином не отмечается клинически значимого взаимодействия с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для приема под язык, дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, магния гидроксидом, гелем алюминия гидроксида, симетиконом), циметидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
Одновременный прием амлодипина и этанола не влияет на фармакокинетику последнего.
Ингибиторы изофермента CYP3A4
При применении 5 мг амлодипина с 180 мг дилтиазема у пожилых пациентов отмечается замедление метаболизма амлодипина, вероятно за счет ингибирования изофермента CYP3A4, и увеличение системной экспозиции амлодипина в 1,6 раз.
При применении амлодипина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол и ритонавир) возможно выраженное увеличение системной экспозиции амлодипина. Вследствие этого необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина и ингибиторов изофермента CYP3A4.
В связи с ингибированием изофермента CYP3A4 при одновременном приеме с грейпфрутовым соком биодоступность амлодипина может увеличиваться. В клиническом исследовании у здоровых добровольцев, однако, не было выявлено значительных изменений фармакокинетики при приеме амлодипина в дозе 10 мг с 240 мл грейпфрутового сока.
Индукторы изофермента CYP3A4
Поскольку применение амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, фосфенитоин, примидон, рифампицин, растительные препараты, содержащие Зверобой продырявленный), может приводить к выраженному уменьшению его концентрации в плазме крови, следует соблюдать осторожность при применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.
Симвастатин: многократное одновременное применение симвастатина в дозе 80 мг и амлодипина в дозе 10 мг приводит к увеличению системной экспозиции симвастатина на 77%. Рекомендовано не превышать дозу симвастатина 20 мг при применении его одновременно с амлодипином.
Валсартан
Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствует клинически значимое взаимодействие со следующими лекарственными средствами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, ГХТЗ, амлодипином, глибенкламидом.
Двойная блокада РААС при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II, ингибиторов АПФ или алискирена
Одновременное применение АРА II с другими препаратами, влияющими на РААС, приводит к увеличению частоты возникновения случаев артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушению функции почек. Необходимо контролировать показатели артериального давления, функции почек, а также содержание электролитов плазмы крови при применении препарата Ко-Эксфорж® с другими препаратами, влияющими на РААС.
Препараты и вещества, влияющие на содержание калия в сыворотке крови
При одновременном применении с биологически активными добавками, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками, эплереноном, калийсодержащими заменителями соли, или с другими препаратами, которые могут вызывать увеличение содержание калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.
НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)
Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия валсартана при одновременном применении с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, например, с производными салициловой кислоты, индометацином. Более того, у пожилых пациентов с сопутствующей гиповолемией (в том числе вследствие приема диуретиков) или с нарушенной функцией почек, одновременное применение АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может привести к ухудшению функции почек. У пациентов данной группы рекомендовано проведение контроля функции почек.
Белки-переносчики
Одновременное применение ингибиторов транспортера ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин), ингибитора транспортера MRP2 (ритонавир) и валсартана может приводить к увеличению системной биодоступности валсартана.
ГХТЗ
Другие гипотензивные препараты
Тиазидные диуретики усиливают антигипертензивный эффект других гипотензивных препаратов (в том числе, гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, блокаторов медленных кальциевых каналов, ингибиторов АПФ, АРА II, прямых ингибиторов ренина).
Кураре подобные миорелаксанты
Тиазидные диуретики, включая ГХТЗ, потенцируют действие курареподобных миорелаксантов (например, тубокурарина хлорид).
НПВП
Возможно уменьшение диуретического и антигипертензивного действия тиазидного компонента препарата Ко-Эксфорж® при одновременном применении с НПВП, например, с ацетилсалициловой кислотой (АСК), индометацином. Сопутствующая гиповолемия может привести к развитию острой почечной недостаточности.
Лекарственные препараты, влияющие на содержание калия в крови
Риск развития гипокалиемии увеличивается при одновременном применении других диуретиков, глюкокортикостероидов, адренокортикотропного гормона, амфотерицина В, карбеноксолона и АСК (в дозе более 3 г).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Ко-Эксфорж® с солями калия, калийсберегающими диуретиками, эплереноном, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными препаратами, которые могут вызвать увеличение содержания калия в крови (например, гепарин).
Лекарственные препараты, влияющие на содержание натрия в крови
Гипонатриемический эффект, вызываемый диуретиками, может усиливаться при одновременном применении с антидепрессантами, антипсихотическими, противосудорожными препаратами и т.д. Следует соблюдать осторожность при длительном одновременном применении препарата Ко-Эксфорж® с вышеуказанными препаратами.
Гипогликемические средства
При применении ГХТЗ отмечается изменение толерантности к глюкозе, в связи с чем у пациентов с сахарным диабетом может потребоваться коррекция доз инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь. Поскольку при применении ГХТЗ с метформином возможно развитие лактоацидоза (вследствие нарушения функции почек на фоне терапии ГХТЗ), следует соблюдать осторожность при применении препарата Ко-Эксфорж® у пациентов, получающих лечение метформином.
Сердечные гликозиды
Гипокалиемия и гипомагниемия (нежелательные эффекты тиазидных диуретиков) могут способствовать развитию нарушений ритма сердца у пациентов, получающих сердечные гликозиды.
Н- и м-холиноблокаторы
Н- и м-холиноблокаторы (в т.ч. атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность ГХТЗ, что связано с уменьшением перистальтики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. Соответственно, стимуляторы моторики ЖКТ (цизаприд) могут уменьшать биодоступность ГХТЗ.
Анионообменные смолы
Всасывание ГХТЗ уменьшается в присутствии колестирамина и колестипола. ГХТЗ следует принимать за 4 часа до или через 4-6 часов после приема указанных соединений.
Витамин D и соли кальция
Одновременный прием ГХТЗ с витамином D или препаратами кальция может приводить к увеличению содержания кальция в крови.
Циклоспорин
При одновременном применении ГХТЗ и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и появление симптомов, напоминающих подагру.
Метилдопа
Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении ГХТЗ и метилдопы.
Другие виды взаимодействия
Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая ГХТЗ, может привести к увеличению частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу; увеличению риска развития побочных эффектов амантадина; усилить гипергликемический эффект диазоксида, уменьшению выведения почками препаратов, обладающих цитотоксическим действием, (например, циклофосфамида, метотрексата), к потенцированию их миелосупрессивного действия.
Также ГХТЗ может уменьшать ответ организма на введение прессорных аминов (норадреналин), однако этот эффект клинически не значим и не может препятствовать одновременному применению препаратов.
Этанол, барбитураты и наркотические средства: их одновременное применение с ГХТЗ может способствовать развитию ортостатической гипотензии.