Китруда концентрат для приг. раствора для инфузий 25мг/мл 4мл

МСД Ирландия (Карлоу), Ирландия, противоопухолевое.

Меланома — для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой; — в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов после хирургического лечения. Немелкоклеточный рак легкого — в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед в качестве 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK); — в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого; — в качестве монотерапии 1-й линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK; — в качестве монотерапии для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда®. Рак головы и шеи — для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины. Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ) — для лечения взрослых и детей с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или с рецидивом заболевания после трех и более предшествующих линий терапии. Уротелиальная карцинома — для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, у которых невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥10) по данным валидированного теста, а также у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии любыми препаратами платины, независимо от экспрессии PD-L1; — для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины. Рак желудка — для лечения пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводножелудочного перехода с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥1) по данным валидированного теста. У больных должно быть зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне или после проведения двух и более линий предшествующей терапии, включая химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины, а также, при необходимости, таргетную терапию препаратами анти-НЕR2/neu. Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности — для лечения пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), которые ранее получали терапию. Гепатоцеллюлярная карцинома — для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые ранее получали анти-ангиогенную терапию ингибиторами тирозинкиназ (ИТК). Рак шейки матки — для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.

— почечная недостаточность тяжелой степени; — печеночная недостаточность средней и тяжелой степени; — возраст до 18 лет (при лечении кЛХ - менее 2 лет); — беременность; — период грудного вскармливания; — повышенная чувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.

T=+(02-08)C

Иммуноопосредованные нежелательные реакции У пациентов, получавших препарат Китруда®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии препаратом Китруда®. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии препаратом Китруда®, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно. При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить терапию препаратом Китруда® и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1 или менее степени тяжести, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить его в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю при применении кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии препаратом Китруда® возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 или менее степени тяжести после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда® (см. "Режим дозирования" и "Побочное действие"). Иммуноопосредованный пневмонит У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. "Режим дозирования"). Иммуноопосредованный колит У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития колита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидам и назначают при 2 степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и прием препарата Китруда® полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. "Режим дозирования"). Иммуноопосредованный гепатит У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гепатита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0.5-1 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда® в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. "Режим дозирования"). Иммуноопосредованный нефрит У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития нефрита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 степени тяжести и выше (начальная доза 1-2 мг/кг/сут преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. "Режим дозирования"). Иммуноопосредованные эндокринопатии У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гипофизита (см. "Побочное действие"). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита (см. "Режим дозирования"). У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Китруда® временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести гипертиреоза (см. "Режим дозирования"). У пациентов с 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда®. Кожные реакции тяжелой степени У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда® и назначают терапию кортикостероидами (см. "Режим дозирования"). У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в т.ч. с летальным исходом. При появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом Китруда® и направляют пациента за специализированной помощью для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом Китруда® (см. "Режим дозирования"). Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов (если не указана другая частота), получавших лечение препаратом Китруда® в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит, энцефалит, саркоидоз и миастенический синдром. В других клинических исследованиях препарата Китруда® или в пострегистрационном периоде применения препарата сообщалось о миокардите. Об этих случаях иммуноопосредованных нежелательных реакций, некоторые из которых были тяжелой степени, сообщалось как во время клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде применения препарата. Связанные с трансплантацией нежелательные реакции Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение перапартом Китруда®. Лечение препаратом Китруда® может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда® по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов. Сообщалось об острой реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ), включая летальный РТПХ, после лечения препаратом Китруда® у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникала РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск РТПХ после лечения препаратом Китруда®. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда® по сравнению с риском возможного РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе. Повышенная смертность при множественной миеломе, когда препарат Китруда® добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Китруда® к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD-1 или PD-L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований. Инфузионные реакции Тяжелые инфузионные реакции сообщались у 6 (0.2%) из 2799 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010. При тяжелой степени инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Китруда® (см. "Режим дозирования"). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения терапии препаратом Китруда® под тщательным наблюдением врача; премедикацией посредством жаропонижающих и антигистаминных препаратов. Применение у детей (<18 лет) Имеется ограниченный опыт применения препарата Китруда® у пациентов детского возраста. В исследовании 87 пациентов детского возраста (36 детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет и 51 подросток в возрасте от 12 до 18 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию препаратом Китруда®. Пациенты получили 3 дозы (медиана) препарата Китруда® (диапазон от 1 до 26 доз), 71 пациент (82%) получил 2 и более доз препарата Китруда®. Концентрации препарата Китруда® у пациентов детского возраста были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели). Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших препарат Китруда®. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, утомляемость, запор, боль в животе и тошнота. Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами Препарат Китруда® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пембролизумаба (см. "Побочное действие").

Пембролизумаб - гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа. Механизм действия PD-1 - рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора. Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Фармакодинамика В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 недели или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемых доз и режимов, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей онкологов. Отбор пациентов В качестве монотерапии немелкоклеточного рака легкого, уротелиальной карциномы, рака желудка или рака шейки матки Пациентов для лечения препаратом Китруда® следует отбирать на основании наличия положительной экспрессии PD-L1: - при распространенном НМРЛ; - при местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциноме у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин; - при рецидивирующем местнораспространенном или метастатическом раке желудка. Если экспрессия PD-L1 не обнаружена в архивном образце ткани рака желудка, то следует, по возможности, получить биоптат опухоли для тестирования PD-L1; - при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки. Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов "PD-L1 IHC 22С3 pharmDX" или аналогичного набора. Доза Рекомендованная доза препарата Китруда® у взрослых пациентов составляет 200 мг, вводимые в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели. При введении препарата Китруда® как части комбинированной химиотерапии препарат Китруда® следует вводить первым. См. также инструкцию по медицинскому применению лекарственных препаратов, используемых для комбинированной химиотерапии. Лечение препаратом Китруда® проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания. Адъювантную терапию у пациентов с меланомой препаратом Китруда® проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности. Временная или полная отмена лечения Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом Китруда® описаны далее (см. "Особые указания"). Таблица 1. Рекомендуемые изменения дозы (см. "Особые указания")

Нежелательные реакции	Степень тяжести	Изменение дозы
Иммуноопосредованный пневмонит	Умеренная (2 степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) или рецидивирующая умеренная (2 степень)	Отменить лечение
Иммуноопосредованный колит	Умеренная или тяжелая (2 или 3 степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень)	Отменить лечение
Иммуноопосредованный нефрит	Умеренная (2 степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень)	Отменить лечение
Иммуноопосредованные эндокринопатии	Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*.<BR />Для пациентов с тяжелой (3 степень) или жизнеугрожающей (4 степень) степенью эндокринопатий, которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Китруда®
Иммуноопосредованный гепатит/не ГЦК	Увеличение активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1.5 до 3 раз выше ВГН)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Увеличение активности ACT или АЛТ (выше ВГН >5 раз) или концентрации ОБ (выше ВГН >3 раз)	Отменить лечение
У пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2 степень) повышения ACT или АЛТ, если повышение ACT или АЛТ ≥ 50% относительно исходных значений удерживается ≥1 недели	Отменить лечение
Иммуноопосредованный гепатит/ГЦК	Исходная активность ACT или АЛТ выше ВГН <2 раз и увеличение активности до значения выше ВГН ≥5 раз; исходная активность ACT или АЛТ выше ВГН ≥2 раз и увеличение активности до значения >3 раз от исходного; или активность ACT или АЛТ >500 Ед/л независимо от исходных значений<BR />Исходная концентрация ОБ <1.5 мг/дл и увеличение концентрации до >2 мг/дл; или исходная концентрация ОБ ≥1.5 мг/дл и увеличение до значения ≥ 2 раз от исходного; или концентрация ОБ >3 мг/дл независимо от исходного значения	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Активность АЛТ выше ВГН > 20 раз; ≥ 9 баллов по шкале Чайлд-Пью; гастроинтестинальное кровотечение, указывающее на портальную гипертензию; асцит; или энцефалопатия	Отменить лечение
Иммуноопосредованные кожные реакции или синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)	Тяжелые кожные реакции (3 степень) или подозрение на ССД или ТЭН	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Тяжелые кожные реакции (4 степень) или подтвержденный ССД или ТЭН	Отменить лечение
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции	В зависимости от тяжести и типа реакции (2 или 3 степень)	Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*
Тяжелый или жизнеугрожающий (3 или 4 степень) миокардит, энцефалит или синдром Гийена-Барре	Отменить лечение
Жизнеугрожающая ( 4 степень ) или рецидивирующая тяжелая (3 степень )	Отменить лечение
Инфузионные реакции	Тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень)	Отменить лечение

Примечание: оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTGAE, издание 4). * При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда®, то лечение препаратом Китруда® должно быть отменено. У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда® до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Особые группы пациентов He сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности. Рекомендованная доза препарата Китруда® для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 недели. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда® у пациентов с меланомой глаза. Способ применения Препарат Китруда® следует вводить в/в в виде инфузии в течение 30 мин. Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузии Приготовление и введение Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать. Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда® до комнатной температуры. Флакон с препаратом, до разведения, может находиться вне холодильника (при температуре не более 25°С) в течение 24 ч. Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом нельзя использовать. Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда® и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0.9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок. Приготовленный инфузионный раствор не замораживать. Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 24 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры. Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0.2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему. Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда®. Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Информация о передозировке препарата Китруда® отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда® не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Краткий обзор профиля безопасности Применение препарата Китруда® наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования препарата Китруда® (см. далее "Описание некоторых нежелательных реакций"). Безопасность препарата Китруда® при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 4439 пациентов с распространенной меланомой, НМРЛ, кЛХ, уротелиальной карциномой или раком головы и шеи в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели). В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями при применении препарата Китруда® были утомляемость (21%), сыпь (17%), зуд (16%) и диарея (11%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. "Особые указания"). Безопасность препарата Китруда® при применении в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед, изучалась в двух клинических исследованиях у 488 пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые три недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота (47%), анемия (37%), усталость (38%), нейтропения (22%), снижение аппетита (21%), диарея (20%) и рвота (19%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести составила 47% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 37% при применении только химиотерапии. Табличный перечень нежелательных реакций Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, о которых сообщалось в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда®, перечислены в таблице 2. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частота определялась по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности. Таблица 2. Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом

	Монотерапия	В комбинации с химиотерапией
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто		пневмония
Нечасто	пневмония
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто		анемия, нейтропения, тромбоцитопения
Часто	анемия	фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения
Нечасто	нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения, эозинофилия
Редко	иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия
Со стороны иммунной системы
Часто	инфузионная реакцияa	инфузионная реакцияa
Редко	саркоидоз
Неизвестно	отторжение трансплантата солидного органа
Со стороны эндокринной системы
Часто	гипотиреозb, гипертиреоз	гипотиреоз, гипертиреоз
Нечасто	гипофизитс, тиреоидитd, недостаточность функции надпочечников	гипофизитc, тиреоидит, недостаточность функции надпочечников
Cо стороны обмена веществ
Очень часто		снижение аппетита
Часто	снижение аппетита	гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия
Нечасто	сахарный диабет 1 типаe, гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия	сахарный диабет 1 типа
Нарушения психики
Нечасто	бессонница	бессонница
Со стороны нервной системы
Очень часто		дисгевзия
Часто	головная боль, головокружение, дисгевзия	головокружение, головная боль, вялость, периферическая невропатия
Нечасто	эпилепсия, вялость, периферическая невропатия
Редко	синдром Гийена-Барреf, миастенический синдромg, энцефалит
Cо стороны органа зрения
Часто		сухость глаз
Нечасто	увеитh, сухость глаз
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Нечасто	миокардит, перикардит, перикардиальный выпот, повышение АД	перикардиальный выпот, повышение АД
Со стороны дыхательной системы
Часто	пневмонитi, одышка, кашель	пневмонит, одышка, кашель
Со стороны ЖКТ
Очень часто	диарея	диарея, тошнота, запор
Часто	колитj, тошнота, рвота, боль в животек, запор, сухость во рту	колитj, тошнота, боль в животек, сухость во рту
Нечасто	панкреатитl	панкреатитl
Редко	перфорация тонкого кишечника
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто		гепатитm
Нечасто	гепатитm
Cо стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	сыпьn, зудо	сыпьn, зудо
Часто	тяжелые кожные реакцииp, витилигоq, сухость кожи, эритема	тяжелые кожные реакцииp, алопеция, акнеиформный дерматит, сухость кожи, эритема
Нечасто	лихеноидный кератозr, псориаз, алопеция, дерматит, акнеиформный дерматит, экзема, изменения цвета волос, папула	дерматит, экзема, изменения цвета волос, лихеноидный кератозr, витилигоq
Редко	токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса- Джонсона, узловатая эритема
Со стороны костно-мышечной системы
Часто	артралгия, миозитs, скелетно-мышечная больt, артритu, боль в конечности	артралгия, миозитs, артритu, скелетно-мышечная больt, боль в конечности
Нечасто	теносиновитv
Со стороны мочевыделительной системы
Часто		нефритw, острое повреждение почек
Нечасто	нефритw
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто	утомляемость	утомляемость, астения, отекх
Часто	астения, отекх, повышение температуры тела, гриппоподобное заболевание, озноб	повышение температуры тела
Нечасто		озноб, гриппоподобное состояние
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто		повышение активности АЛТ
Часто	повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации креатинина в крови	повышение активности ACT, повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности ЩФ в крови
Нечасто	повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности амилазы, гиперкальциемия	повышение активности амилазы, гиперкальциемия

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие: a инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность и синдром высвобождения цитокинов); b гипотиреоз (микседема); c гипофизит (гипопитуитаризм); d тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит и заболевание щитовидной железы); e сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз); f синдром Гийена-Барре (аксональная невропатия и демиелинизирующая полиневропатия); g миастенический синдром (myasthenia gravis); h увеит (воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит); i пневмонит (интерстициальное заболевание легких); j колит (колит микроскопический и энтероколит); k боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота и боль в нижней части живота); l панкреатит (аутоиммунный панкреатит и острый панкреатит); m гепатит (аутоиммунный гепатит и лекарственное повреждение печени); n сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах); о зуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд половых органов); р тяжелые кожные реакции (буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, эксфолиативная сыпь, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений ≥3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, желтуха, пемфигоид, зуд, генерализованный зуд, сыпь, генерализованная сыпь, макуло-папулезная сыпь, пустулезная сыпь и повреждение кожи; q витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век); r лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай); s миозит (миалгия, миопатия, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз); t скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея); u артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот); v теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях); w нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром); x отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек). Описание некоторых нежелательных реакций Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели, 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе "Особые указания". Иммуноопосредованные нежелательные реакции Иммуноопосредованный пневмонит У 162 (3.6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился пневмонит, в т.ч. 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 66 (1.5%), 44 (1.0%), 9 (0.2%) и 6 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3.4 месяца (диапазон от 2 дней до 21.3 месяца). Медиана продолжительности составила 2.0 месяца (диапазон от 1 дня до 17.2+ месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (7.5%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (3.4%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 66 (1.5%) пациентов. Пневмонит разрешился у 92 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. Иммуноопосредованный колит У 74 (1.7%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 18 (0.4%), 44 (1.0%) и 3 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 3.6 месяца (диапазон от 7 дней до 16.2 месяца). Медиана продолжительности составила 1.2 месяца (диапазон от 1 дня до 8.7+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 19 (0.4%) пациентов. Колит разрешился у 64 пациентов. Иммуноопосредованный гепатит У 29 (0.7%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 5 (0.1%), 19 (0.4%) и 3 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 2.0 месяца (диапазон от 8 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 1.7 месяца (диапазон от 8 дней до 20.9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 9 (0.2%) пациентов. Гепатит разрешился у 23 пациентов. Иммуноопосредованный нефрит У 15 (0.3%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 3 (0.1%), 10 (0.2%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 4.9 месяца (диапазон от 12 дней до 12.8 месяца). Медиана продолжительности составила 1.8 месяца (диапазон от 10 дней до 10.5+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 7 (0.2%) пациентов. Нефрит разрешился у 9 пациентов. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1.4% (все степени тяжести) с частотой 0.8% для 3 степени тяжести и 0.4% для 4 степени тяжести. Иммуноопосредованные эндокринопатии У 21 (0.5%) пациента, получившего пембролизумаб, развился гипофизит, в т.ч. 2, 3 или 4 степени тяжести у 6 (0.1%), 12 (0.3%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 3.7 месяца (диапазон от 1 дня до 17.7 месяца). Медиана продолжительности составила 3.3 месяца (диапазон от 4 дней до 12.7+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 6 (0.1%) пациентов. Гипофизит разрешился у 10 пациентов, в двух случаях наблюдались осложнения. У 145 (3.3%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в т.ч. 2 или 3 степени тяжести у 36 (0.8%) и 4 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1.4 месяца (диапазон от 1 дня до 21.9 месяца). Медиана продолжительности составила 2.0 месяца (диапазон от 10 дней до 15.5+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 2 (<0.1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 110 (76%) пациентов, в одном случае наблюдались осложнения. У 437 (9.8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в т.ч. 2 или 3 степени тяжести у 313 (7.1%) и 7 (0.2%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3.5 месяца (диапазон от 1 дня до 18.9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 29.9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 1 пациента (<0.1%). Гипотиреоз разрешился у 93 (21%) пациентов, в 6 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=241) частота развития гипотиреоза составила 14.1% (все степени тяжести) с частотой 0.4% для 3 степени тяжести. У пациентов с раком головы и шеи (n=609) частота развития гипотиреоза составила 15.1% (все степени тяжести) с частотой 0.5% для 3 степени тяжести. Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции У 76 (1.7%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в т.ч. 2, 3 или 5 степени тяжести у 5 (0.1%), 60 (1.4%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 2.5 месяца (диапазон от 1 дня до 21.5 месяца). Медиана продолжительности составила 3.0 месяца (диапазон от 3 дней до 17.8+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 8 (0.2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 46 пациентов. Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом. Меланома после иссечения Нежелательные реакции у 1019 набранных в исследование KEYNOTE-054 пациентов с меланомой после иссечения, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой или НМРЛ. Комбинированная терапия Нежелательные явления у ранее нелеченых пациентов с НМРЛ, получавших пембролизумаб в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в исследовании KEYNOTE-407, как правило, были сходны с таковыми у пациентов в исследовании KEYNOTE-189, за исключением алопеции (46%) и артралгии (21%). Другие злокачественные опухоли Нежелательные явления у пациентов с кЛХ, уротелиальной карциномой, раком желудка, злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, ГЦК или раком шейки матки, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ. Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ Из 23 пациентов с кЛХ, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом Китруда®, у 6 пациентов (26%) развилась реакция "трансплантат против хозяина", в одном случае с летальным исходом, и у 2 пациентов (9%) развился тяжелый облитерирующий эндофлебит печеночных вен после кондиционирования со сниженной интенсивностью, в одном случае с летальным исходом. У 23 пациентов медиана продолжительности периода наблюдения после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составила 5.1 месяца (диапазон: 0-26.2 месяца). Иммуногенность У 36 (1.8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0.4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось. Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

1 фл. содержит активное вещество: пембролизумаб 100 мг. Вспомогательные вещества: L-гистидин — 1,2 мг; L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 6,8 мг; полисорбат 80 — 0,8 мг; сахароза — 280 мг; вода для инъекций — до 4 мл.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда® с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, не следует ожидать метаболического лекарственного взаимодействия. Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии препаратом Китруда®, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда®. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. "Особые указания").