Капецитабин-Промомед таблетки п/о плен. 500мг 120шт

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие.

Рак молочной железы
- Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда
- Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним
Колоректальный рак
- Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения
- Терапия метастатического колоректального рака
Рак желудка
- Терапия первой линии распространенного рака желудка

Противопоказания
- Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата в анамнезе
- Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе
- Установленный полный дефицит активности ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы)
- Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина
- Тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения
- Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин)
- Исходное содержание нейтрофилов <1.5 х 109/л и/или тромбоцитов <100 х 109/л
- При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать
- Беременность
- Период грудного вскармливания (в ходе терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД и в течение 2-х недель после последнего приема препарата).
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

T=+(02-25)C

Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.
Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД.
Большинство нежелательных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Диарея: лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени - как учащение стула 28
до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД.
Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей.
Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. При развитии дегидратации 2 степени или выше, лечение препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных реакций, приведших к дегидратации.
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): в редких случаях непредвиденная, тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связанная с ФУ, обуславливается дефицитом активности ДПД.
Пациенты с низкой или отсутствующей активностью ДПД, фермента, участвующего в катаболизме ФУ, подвергаются повышенному риску тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных нежелательных реакций, вызванных ФУ. Хотя дефицит ДПД не может быть точно определен, известно, что пациенты с определенными гомозиготными или определенными сложными гетерозиготными мутациями в локусе гена DPYD (например, варианты DPYD*2A, c.1679T>G, с.2846А>Т и c.1236G>A/HapB3) имеют самый высокий риск развития жизнеугрожающей или фатальной токсичности, так как указанные мутации могут вызывать полное или частичное отсутствие
ДПД-ферментативной активности (как установлено из лабораторных анализов). Такие пациенты не должны получать терапию препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД (см. раздел "Противопоказания"). У пациентов с полным отсутствием активности ДПД безопасность любой дозы капецитабина не была доказана.
Было показано, что у пациентов с определенными гетерозиготными вариантами гена DPYD (включая варианты DPYD*2A, c.1679T>G, с.2846А>Т и c.1236G>A/HapB3) имеется повышенный риск развития тяжелой токсичности при лечении капецитабином.
Частота гетерозиготного генотипа DPYD*2A в гене DPYD у пациентов - представителей европеоидной расы составляет около 1%, частота с.2846А>Т - 1.1 %, частота вариантов с. 1236G>A/HapB3 - 2.6-6.3% и частота c.1679T>G - от 0.07% до 0.1%. Генотипирование этих аллелей рекомендовано для выявления пациентов с повышенным риском развития тяжелой токсичности. Данные о частоте этих вариантов DPYD в других популяциях, кроме европеоидной, ограничены. Нельзя исключать, что повышенный риск развития тяжелой токсичности может быть связан с другими редкими вариантами DPYD.
В случае частичного дефицита ДПД (например, при гетерозиготных мутациях в гене DPYD), а также в случае, когда предполагаемая польза от лечения препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД (принимая во внимание пригодность альтернативного химиотерапевтического режима без применения фторпиримидинов) превышает риски, следует соблюдать особую осторожность и проводить частый мониторинг с корректировкой дозы в соответствии с токсичностью. Во избежание развития серьезной токсичности у этих пациентов следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы препарата. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу препарата у пациентов с частичной активностью ДПД, измеренной с помощью специального теста. Сообщалось, что варианты мутации DPYD*2A, c.1679T>G приводят к большему снижению ферментативной активности с 30
более высоким риском развития побочных эффектов, чем другие варианты. Влияние снижения дозы на эффективность терапии в настоящее время не определено. Следовательно, при отсутствии серьезной токсичности, доза может быть увеличена при условии тщательного наблюдения за пациентом.
Пациенты с отрицательным результатом теста на вышеупомянутые аллели все же могут иметь риск развития тяжелых побочных явлений.
У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, получавших капецитабин, а также у пациентов, с отрицательным результатом теста на специфические вариации гена DPYD, может иметь место жизнеугрожающая токсичность, проявляющаяся в виде острой передозировки (см. раздел "Передозировка"). В случае развития острой токсичности 2-4 степени, лечение должно быть немедленно прекращено. Возможность полного прекращения терапии следует рассматривать на основе клинической оценки начала, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.
Меры предосторожности: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ.
Эти нежелательные реакции более характерны для пациентов с ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.
В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.
Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно-электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.
Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.
Препарат КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД может вызвать развитие таких тяжелых кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД прием препарата следует прекратить и не возобновлять.
Проявлением кожной токсичности препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы - ладонно¬подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) впоследствии может привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на процесс установления личности. Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно¬подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно¬подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом 32
КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД должны быть уменьшены. Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно¬подошвенного синдрома при терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН- ПРОМОМЕД.
Препарат КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением препаратом КАПЕЦИТАБИН- ПРОМОМЕД отмечается гипербилирубинемия >3.0хВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности "печеночных" аминотрансфераз (АЛТ, ACT) >2.5хВГН, лечение следует прервать.
Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности "печеночных" аминотрансфераз нижеуказанных пределов.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД и препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р4502С9 (варфарин или фенитоин).
При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами - производными кумарина - следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. При одновременном применении с фенитоином и капецитабином, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Применение препарата у пациентов пожилого возраста
Частота токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов >65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.
При анализе данных безопасности у пациентов >60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных реакций и ранней отмены терапии из-за нежелательных реакций по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.
Почечная недостаточность
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).
Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД неизвестно.
Фертильность, беременность и контрацепция
На основании данных исследований у животных капецитабин может оказывать влияние на фертильность у мужчин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Женщинам во время терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД и в течение 6-ти месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.
На основании результатов исследований генотоксичности пациентам мужского пола и их партнершам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД и в течение 3-х месяцев после ее окончания.
Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности
Так как препарат КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД является цитотоксичным, необходимо использовать специализированное оборудование и процедуры утилизации. Неиспользованный препарат и расходные материалы должны быть утилизированы согласно локальным требованиям.
Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.
Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина пациентам с
колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0).
Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3.0 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5- фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2- дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10- метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.
Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Внутрь целиком, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды. Таблетки не следует дробить или разламывать (см. раздел "Побочное действие", подраздел "Пострегистрационное наблюдение").
Если пациент не может проглотить таблетку целиком, то дробление или разламывание таблетки должен осуществить медицинский специалист (см. раздел "Особые указания", подраздел "Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности").
Стандартный режим дозирования
Монотерапия
Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы
По 1250 мг/м2 2 раза в сутки - утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м2) в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.
Комбинированная терапия
Рак молочной железы
По 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.
Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.
Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак желудка
В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД составляет 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном режиме.
В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД. В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов.
В комбинации с цисплатином
По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 день.
В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом
По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя - утром на 15 9
день. Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, в/в инфузия в течение 2 ч.
В комбинаиии с эпирубицином и препаратом на основе платины
По 625 мг/м2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.
В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом Рекомендованная доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом.
Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла.
Бевацизумаб вводится в дозе 7.5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30-90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла.
Расчет дозы препарата
Доза препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД рассчитывается исходя из площади поверхности тела пациента. Представленные ниже таблицы показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата КАПЕЦИТАБИН-ПРОМОМЕД для начальной дозы 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Симптомы острой передозировки включают тошноту, рвоту, диарею, воспаление слизистой оболочки (мукозит), раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга. Лечение передозировки должно включать стандартный комплекс терапевтических и поддерживающих мероприятий, направленных на коррекцию клинических симптомов и предупреждение возможных осложнений.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости.
Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии капецитабином были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболия.