Эсбриет капсулы фл. 267мг 270шт

Иммунодепрессанты; другие иммунодепрессанты

Идиопатический легочный фиброз у взрослых.

Гиперчувствительность к пирфенидону или любому компоненту препарата.
Ангионевротический отек после применения пирфенидона в анамнезе.
Одновременное применение флувоксамина .
Тяжелая (КК <30 мл/мин) почечная недостаточность.
Терминальная стадия болезни почек, требующая диализа.
Тяжелые нарушения функции печени.
Терминальная стадия болезни печени.
Курение.
Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1А2.
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст до 18 лет.

T=+(02-25)C

Функция печени
Лекарственное поражение печени в виде транзиторных и бессимптомных повышений активности аминотрансфераз часто отмечалось у пациентов, получающих терапию препаратом Эсбриет. При пострегистрационном наблюдении данные повышения нечасто сопровождались одновременным повышением уровня билирубина и тяжелыми клиническими последствиями, включая отдельные случаи с летальным исходом. Функциональные «печеночные» тесты (АЛТ, ACT и билирубин) следует проводить до начала терапии препаратом Эсбриет, затем с интервалами один раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами один раз в три месяца.
Следует незамедлительно проводить функциональные «печеночные» тесты у пациентов с симптомами поражения печени, включая утомляемость, анорексию, дискомфорт в правом верхнем сегменте живота, потемнение мочи или желтуху. В случае значительного повышения активности аминотрансфераз или клинических признаков и симптомов поражения печени дозу препарата Эсбриет следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или уровня билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы .
Учитывая возможность увеличения экспозиции пирфенидона, следует соблюдать осторожность при применении препарата Эсбриет у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) в анамнезе. Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет наличия признаков токсичности, особенно, если они одновременно принимают ингибитор изофермента CYP1А2. Данные о применении препарата Эсбриет у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют. Применение препарата у данной группы пациентов не рекомендуется.
Реакции фоточувствительности и сыпь
Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии препаратом Эсбриет. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днем, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии .
Ангионевротический отек (отек Квинке) /Анафилактический шок
По данным пострегистрационного наблюдения у ряда пациентов в ходе лечения препаратом Эсбриет наблюдались случаи отека Квинке, симптомы которого включали отеки лица, губ и/или языка, сопровождающиеся затруднением дыхания и хрипами. Имеются также сообщения об анафилактических реакциях. Таким образом, пациенты с симптомами отека Квинке или тяжелыми анафилактическими реакциями должны немедленно прекратить лечение препаратом Эсбриет. Купирование отека Квинке и терапия тяжелых аллергических состояний осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями. Препарат Эсбриет не должен применяться пациентами со сведениями об отеке Квинке или явлениях гиперчувствительности при применении препарата Эсбриет в анамнезе.
Головокружение
Имеются сообщения о развитии головокружения в ходе лечения препаратом Эсбриет. Следовательно, пациент должен быть осведомлен о том, отмечается ли у него такая реакция на препарат, до выполнения работ, требующих концентрации внимания и хорошей координации движений. В ходе клинических исследований у большинства пациентов были отмечены эпизоды головокружений, которые исчезали в среднем к 22 дню терапии. В случае, если эпизоды головокружения не прекращаются или их течение становится более тяжелым, необходимо пересмотреть режим дозирования препарата или прекратить его применение.
Утомляемость
Имеются сообщения о повышенной утомляемости в ходе применения препарата Эсбриет. Пациент должен быть осведомлен о том, отмечается ли у него такая реакция на препарат, до выполнения работ, требующих концентрации внимания и хорошей координации движений.
Потеря массы тела
Имеются сообщения о снижении массы тела в ходе терапии препаратом Эсбриет. Необходимо тщательно контролировать массу тела пациентов, проходящих терапию пирфенидоном, и увеличивать калорийность рациона в случае, если снижение массы тела приобретает клиническое значение.
Вспомогательные вещества
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть по сути не содержит натрия.

Эффективность
Клиническая эффективность препарата Эсбриет изучалась в трех международных многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях 3-й фазы у пациентов с ИЛФ.
В 2-х исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) препарат Эсбриет применялся в режиме 3 раза в день (2403 мг/сутки) в течение минимум 72 недель. Исследования были почти идентичны по дизайну за несколькими исключениями, включая группу, получающую промежуточную дозу (1197 мг/сутки, исследование PIPF 004). Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от исходного уровня до 72-й недели в процентах.
В первом исследовании (PIPF 004) процентное снижение расчетной форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (порог, показательный для риска смертности при ИЛФ) от исходного уровня до 72-й недели лечения было значимо меньше у пациентов, получающих Эсбриет (N=174) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=174; р=0.001).
Во втором исследовании (PIPF 006) у пациентов, получавших терапию препаратом Эсбриет, снижалось процентное уменьшение расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 24-й недели (р<0.001), до 36-й недели (р=0.011) и 48-й недели (р=0.005).
На 72-й неделе уменьшение ФЖЕЛ ≥10% наблюдалось у 20% и 23% пациентов, получающих препарат Эсбриет, и у 35% и 27% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследование, соответственно). Уменьшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 72-й недели было значимо ниже по сравнению с плацебо (дистанция сократилась ≥50 м у 37% и 33% пациентов, получающих препарат Эсбриет (первое и второе исследование, соответственно), по сравнению с 47% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследования)).
В объединенном анализе выживаемости в двух исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) показатель смертности в группе терапии препаратом Эсбриет в дозе 2403 мг/сутки составил 7.8% по сравнению с 9.8% в группе плацебо (отношение рисков (ОР) 0.77 [95%-й доверительный интервал (ДИ), 0.47-1.28]).
В третьем исследовании (PIPF 016) препарат Эсбриет применялся в режиме 3 раза в день в течение 52-х недель (первичная конечная точка). Снижение в процентах расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 52-й недели терапии было значительно меньше у пациентов, получающих препарат Эсбриет (N=278), по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N=277; р=0.000001). На 52-й неделе уменьшение от исходного уровня расчетной ФЖЕЛ в процентах ≥10% или летальный исход наблюдались у 17% пациентов, получающих препарат Эсбриет, по сравнению с 32% пациентов, получающих плацебо. Уменьшение пройденного расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 52-й недели было значительно меньше у пациентов, получающих препарат Эсбриет, по сравнению с пациентами, получающими плацебо (26% пациентов, получающих препарат Эсбриет, продемонстрировали уменьшение ≥50 м по сравнению с 36% пациентов, получающих плацебо).
В заранее определенном объединенном анализе всех трех исследований на 12-м месяце смертность от всех причин была значимо ниже в группе терапии препаратом Эсбриет 2403 мг/сутки (3.5%, 22 из 623 пациентов) по сравнению с плацебо (6.7%, 42 из 624 пациентов), т.е. риск смертности от всех причин снизился на 48% в течение первых 12 месяцев (ОР 0.52 [95%-й ДИ, 0.31-0.87], р=0.0107, логарифмический ранговый критерий).
Доклинические данные по безопасности
Анализ доклинических данных профиля безопасности, проведенный на основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при введении повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не выявил опасности для пациентов.
Канцерогенность
Значимых для пациентов изменений не выявлено.
Мутагенность
Пирфенидон не продемонстрировал признаков мутагенной или генотоксической активности в стандартной группе тестов и не проявил мутагенности в тестах с ультрафиолетом (УФ). При тестировании под действием УФ пирфенидон оказывал фотокластогенный эффект в клетках легких китайского хомячка.
Нарушение фертильности
У животных передача пирфенидона и/или его метаболитов осуществляется через плаценту с возможностью накопления в амниотической жидкости. При высоких дозах (>450 мг/кг/сутки) у крыс удлинялся эстральный цикл, отмечалась высокая частота нерегулярных циклов; при высоких дозах (≥1000 мг/кг/сутки) удлинялась гестация и снижалась жизнеспособность плода. В ходе исследований у лактирующих крыс было выявлено, что пирфенидон и его метаболиты выделяются с молоком и могут в нем накапливаться.
Тератогенность
Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не показали нежелательного влияния на фертильность самцов и самок или постнатальное развитие потомства крыс. Доказательства тератогенности у крыс (1000 мг/кг/сутки) или кроликов (300 мг/кг/сутки) отсутствуют.
Прочее
Фототоксичность и зуд отмечены у морских свинок после введения внутрь пирфенидона и при воздействии ультрафиолетовых лучей спектра А и В (УФА/УФВ). Тяжесть фототоксических повреждений была минимизирована с помощью солнцезащитных средств.

Таблетки препарата Эсбриет следует принимать во время еды (для уменьшения чувства тошноты и головокружения), проглатывая целиком и запивая водой .
Стандартный режим дозирования
Взрослые
Рекомендованная суточная доза препарата Эсбриет для пациентов с ИЛФ: 1 таблетка по 801 мг 3 раза в день с пищей (всего 2403 мг/сутки).
В начале терапии дозу препарата следует постепенно увеличивать до рекомендованной суточной дозы 2403 мг/сутки в течение 14 дней следующим образом:

• Дни 1-7: одна таблетка 267 мг 3 раза в день (801 мг/сутки)
• Дни 8-14: две таблетки 267 мг 3 раза в день (1602 мг/сутки)
• День 15 и далее: одна таблетка 801 мг (три таблетки 267 мг) 3 раза в день (2403 мг/сутки)

Не рекомендуется применять препарат в дозе более 2403 мг/сутки .
Пациенты, пропустившие подряд 14 или более дней терапии препаратом Эсбриет, должны повторно начинать терапию с исходной 2-недельной титрации до рекомендованной суточной дозы.
При прерывании менее чем на 14 дней подряд терапию можно возобновить в предыдущей рекомендованной суточной дозе.
Коррекция дозы
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациентам с непереносимостью терапии вследствие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо напомнить о необходимости принимать препарат с пищей.
При сохранении данных симптомов дозу препарата Эсбриет можно снизить до 267 мг - 534 мг 2-3 раза в день с пищей с повторным повышением до рекомендованной суточной дозы с учетом переносимости.
В случае если данные симптомы сохраняются, рекомендуется прервать лечение на 1-2 недели до разрешения симптомов.
Реакции фоточувствительности или сыпь. Пациентам с легкими или умеренными реакциями фоточувствительности либо с сыпью следует напомнить о необходимости использовать солнцезащитные средства и избегать пребывания на солнце . Дозу препарата Эсбриет можно снизить до 801 мг/сутки (267 мг, 3 раза в день). Если сыпь сохраняется более 7 дней, терапию препаратом Эсбриет следует прервать на 15 дней с повторным повышением дозы до рекомендованной суточной, руководствуясь указанными выше рекомендациями.
Пациентам с тяжелыми реакциями фоточувствительности или сыпью необходимо прервать прием препарата и обратиться за медицинской помощью . После разрешения сыпи препарат Эсбриет можно применять снова с повторным повышением дозы до рекомендованной суточной по решению врача.
Нарушения со стороны печени. При повышении активности аминотрансфераз от >3 до <5хВГН (верхняя граница нормы) без повышения уровня билирубина после начала терапии препаратом Эсбриет следует исключить другие причины и тщательно наблюдать за пациентом. Следует рассмотреть возможность отмены сопутствующих препаратов, которые могли стать причиной развития токсичности со стороны печени. В случае клинической необходимости дозу препарата Эсбриет следует снизить или прервать терапию. Как только «печеночные» тесты нормализуются, дозу препарата Эсбриет можно повторно повышать до рекомендованной суточной дозы с учетом переносимости.
При повышении активности аминотрансфераз от >3 до <5хВГН (верхняя граница нормы) в сочетании с гипербилирубинемией или клиническими признаками или симптомами поражения печени, а также при повышении активности аминотрансфераз ≥5хВГН терапию препаратом Эсбриет следует отменить и повторно не возобновлять.
Дозирование в особых случаях
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата Эсбриет у детей не установлена.
Пациенты пожилого и старческого возраста
Пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекции дозы не требуется .
Нарушение функции печени
Пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени (т.е. класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Однако, поскольку у некоторых пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени концентрация пирфенидона в плазме может повышаться, следует соблюдать осторожность при лечении препаратом Эсбриет в данной популяции. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет появления признаков токсичности, особенно, при совместном приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 . Применение препарата Эсбриет у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или терминальной печеночной недостаточностью не изучалось, и препарат не рекомендуется использовать при таких состояниях . В ходе лечения необходимо мониторировать функцию печени, при повышении активности «печеночных» ферментов может потребоваться коррекция дозы .
Нарушение функции почек
Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Терапию препаратом Эсбриет следует проводить с осторожностью у пациентов с умеренным (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) нарушением функции почек. Не следует проводить терапию препаратом Эсбриет пациентам с тяжелым (клиренс креатинина <30 мл/мин) нарушением функции почек и с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа .

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Клинический опыт, связанный с передозировкой, ограничен.
При применении многократных доз препарата Эсбриет у здоровых взрослых добровольцев (12-дневный период увеличения дозы, максимальная суммарная доза 4806 мг/сутки) наблюдавшиеся нежелательные реакции были легкой степени тяжести, носили транзиторный характер и соответствовали наиболее частым нежелательным реакциям на препарат Эсбриет.
В случае предполагаемой передозировки следует оказать симптоматическую помощь, включая наблюдение за показателями жизненно важных функций, и тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Наиболее частыми нежелательными явлениями в ходе клинических исследований препарата Эсбриет в дозе 2403 мг/сутки по сравнению с плацебо были: тошнота (32.4% и 12.2%, соответственно), сыпь (26.2% и 7.7%), диарея (18.8% и 14.4%), усталость (18.5% и 10.4%), диспепсия (16.1% и 5.0%), головная боль (10.1% и 7.7%) и реакции фоточувствительности (9.3% и 1.1%).
В Таблице 1 представлены нежелательные лекарственные реакции с частотой возникновения ≥2%, отмеченные в ходе клинических исследований препарата Эсбриет в дозе 2403 мг/сутки и в ходе пострегистрационного наблюдения.
Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Побочные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.
Таблица 1.

Класс систем органов	Частота
Инфекционные и паразитарные заболевания
Инфекции верхних отделов дыхательных путей; инфекции мочевыводящих путей	Часто
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Агранулоцитоз*1	Нечасто
Нарушения со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительности	Очень часто
Ангионевротический отек*1	Нечасто
Анафилактический шок*	Частота неизвестна
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита	Очень часто
Снижение массы тела	Часто
Нарушения психики
Бессонница	Очень часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	Очень часто
Головокружение	Часто
Сонливость; дисгевзия (нарушение вкуса); апатия	Часто
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Приливы	Часто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка; кашель; продуктивный кашель	Часто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Диспепсия; тошнота; диарея	Очень часто
Рвота; гастроэзофагеально-рефлюксная болезнь	Часто
Боль в животе (в том числе боль в верхних отделах живота); абдоминальные боли; вздутие живота; метеоризм; ощущение дискомфорта; гастрит; запор	Часто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение активности ACT, АЛТ, гаммаглутамилтрансферазы	Часто
Повышение уровня билирубина в сыворотке совместно с повышением активности АЛТ и ACT*	Нечасто
Лекарственное поражение печени, включая отдельные случаи с летальным исходом*1,2	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь	Очень часто
Реакции фоточувствительности; эритема; зуд; сухость кожи; эритематозная сыпь; макулярная сыпь; зудящая сыпь	Часто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Артралгия	Очень часто
Миалгия	Часто
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Утомляемость	Очень часто
Астения; экстракардиальная боль в груди	Часто
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Солнечный ожог	Часто

* Нежелательные явления, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения.
1 Категория частоты нежелательных реакций, которые наблюдались только при пострегистрационном применении, определяется как верхний лимит 95% доверительного интервала, рассчитанного на основе общего числа пациентов, получавших препарат Эсбриет в опорных исследованиях при ИЛФ.
2 Клинически значимое лекарственное поражение печени.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 267 мг содержит:
действующее вещество: пирфенидон - 267 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 19,7 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) – 8,0 мг, повидон К30 – 14,7 мг, кроскармеллоза натрия – 6,0 мг, магния стеарат – 1,6 мг;
оболочка – 12,0 мг (поливиниловый спирт – 4,800 мг, титана диоксид (Е171, C.I. 77891) – 2,920 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) – 2,424 мг, тальк – 1,776 мг, краситель железа оксид желтый (Е172, C.I. 77492) – 0,080 мг); может использоваться коммерчески доступная смесь Opadry II Yellow 85F220022 идентичного состава.
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 801 мг содержит:
действующее вещество: пирфенидон - 801 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 59,1 мг, кремния диоксид коллоидный (безводный) – 24,0 мг, повидон К30 – 44,1 мг, кроскармеллоза натрия – 18,0 мг, магния стеарат – 4,8 мг;
оболочка – 36,0 мг (поливиниловый спирт – 14,400 мг, титана диоксид (Е171, C.I. 77891) – 7,560 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) – 7,272 мг, тальк – 5,328 мг, краситель железа оксид красный (Е172, C.I. 77491) – 0,720 мг, краситель железа оксид черный (Е172, C.I. 77499) – 0,720 мг); может использоваться коммерчески доступная смесь Opadry II Purple 85F200005 идентичного состава.

Пирфенидон первично метаболизируется посредством изофермента CYP1А2 с небольшим участием других изоферментов CYP, включая CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1.
Флувоксамин и ингибиторы изофермента CYP1A2
Совместное применение препарата Эсбриет и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1A2 с угнетающим влиянием на другие изоферменты CYP [CYP2C9, 2С19 и 2D6]) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Препарат Эсбриет противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина , Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии препаратом Эсбриет и не принимать флувоксамин во время терапии препаратом Эсбриет вследствие снижения клиренса пирфенидона.
Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1А2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения препарата Эсбриет с мощными и селективными ингибиторами изофермента CYP1А2, дозу препарата Эсбриет следует снизить до 801 мг/сутки (1 таблетка 267 мг три раза в день). Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления нежелательных реакций, связанных с терапией препаратом Эсбриет. При необходимости следует отменить терапию препаратом Эсбриет .
Одновременное применение препарата Эсбриет и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента CYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза в день, доза препарата Эсбриет должна быть снижена до 1602 мг в сутки (2 таблетки 267 мг три раза в день). Следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата Эсбриет и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день, а также при одновременном применении препарата Эсбриет и умеренных ингибиторов изофермента CYP1А2.
Не следует применять препарат Эсбриет с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1A2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т.е. CYP2C9, 2С19, 2D6 и 2Е1).
Курение и индукторы изофермента CYP1A2
Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1А2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов.
Курение способно усиливать выработку «печеночных» ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию препарата Эсбриет. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1А2, в том числе курения, в ходе терапии препаратом Эсбриет, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1A2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.
Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1A2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.
Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1A2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных лекарственных препаратов.