Эпклюза таблетки п/о плен. 100мг+400мг 28шт

Противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; противовирусные средства для лечения гепатита С

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг с инфекцией ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

- Гиперчувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
- Беременность;
- Детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг;
- Пациентам, получающим сильные индукторы Р-гликопротеина и/или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]) .

T=+(02-25)C

Препарат Эпклюза не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, атриовентрикулярная (АВ) или синоатриальная блокада)
Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции.
Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.
В случае, если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 часов после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения. Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза.
Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)
Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации ВГВ, некоторые из которых приводили к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие коинфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ. поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Пациенты с неудачей лечения по схеме, включающей NS5A
Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, ассоциированных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях Фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение режимом, содержащим ингибитор NS5A, и исходно имевших варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A, лечение препаратом Эпклюза + рибавирин в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.
Почечная недостаточность
Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат Эпклюза можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны . При использовании препарата Эпклюза в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина .
Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза. Совместное применение препарата Эпклюза с такими препаратами не рекомендуется .
Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции
Препарат Эпклюза увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Эпклюза и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение у пациентов с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и, при необходимости, корректировать лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.
Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт .
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза согласно рекомендуемому дозированию , следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Резистентность
В культуре клеток
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1-6 приводил к 2-18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов lb, 2а, 3а и 4а с экспрессированием замены S282T была снижена по сравнению со способностью к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, что подтверждено 8,5-24-кратным повышением 50% ингибирующей концентрации (IC50).
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая la, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью к ингибиторам NS5A. Варианты, ассоциированные с резистентностью, отобранные в двух или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, показал, что заменами, указывающими на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются M28G, А92К и Y93H/N/R/W в генотипе la, А92К в генотипе lb, С92Т и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2а, 4а или 5а, не указывали на >100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью.
В клинических исследованиях
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом
В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза в течение 12 недель в ходе трех исследований Фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача.
В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L311/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были.
Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.
Пациенты с декомпенсированным циррозом
В ходе одного из исследований Фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза + рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом Эпклюза + рибавирин в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача. Из трех пациентов два пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H в NS5A, ассоциированный с резистентностью, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был вариант Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.
В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза в течение 12 или 24 недель без рибавирина, наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%).
Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом
Из 1035 пациентов, получавших лечение велпатасвиром/софосбувиром в трех клинических исследованиях Фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью. У 380 из 1023 пациентов (37%) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2.4 и 6, варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70%, 63% и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.
Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения УВ012 у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A. ассоциированным с резистентностью, реже достигали УВ012 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза в течение 12 недель (84,0% в сравнении с 96,4%).
Дети
Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказывало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A или нуклеозидному ингибитору NS5B, достигли УВО через 12 недель лечения препаратом Эпклюза.
Перекрестная резистентность
Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам препаратов прямого противовирусного действия с разными механизмами действия, например, к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза не оценивалась у пациентов с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A.
Дети
Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей в возрасте от 12 лет и < 18 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании Фазы 2, включавшем 102 пациента с ВГС.
В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51 % пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% - афроамериканцы, 11% - азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний индекс массы тела составлял 22,7 кг/м2 (в диапазоне от 12,9 до 48,9 кг/м2); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 ВГС составляло 74%, 6%, 12%, 2% и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи.
Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ВГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, на неделе 4 развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения).

Для приема внутрь.
Лечение препаратом Эпклюза должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
Одну таблетку препарата Эпклюза рекомендуется принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.
Таблица 2. Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС

Популяция пациентова	Продолжительность лечения
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом	Эпклюза в течение 12 недель Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом.
Пациенты с декомпенсированным циррозом	Эпклюза + рибавирин в течение 12 недель

а Включает пациентов, ко-инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени .
При использовании рибавирина в комбинации с препаратом Эпклюза см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина для дополнительной информации. Рекомендуется принимать рибавирин с едой, разделяя дозу препарата на два приема в день.
Таблица 3. Рекомендации по изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом Эпклюза у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

Пациент	Прием рибавирина
Класс В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) до трансплантации	1000 мг в сутки пациентам <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг
Класс С по классификации ЧПТ до трансплантации Классы В или С по классификации ЧПТ до трансплантации	Начальная доза составляет 600 мг, но может быть увеличена до 1000 мг/1200 мг (1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела ≥75 кг) в случае хорошей переносимости. Если начальная доза не является хорошо переносимой, то следует уменьшить дозу в соответствии с клиническими показаниями на основании концентрации гемоглобина.

В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).
Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.
Пациентам следует знать, что в случае рвоты в течение 3 часов с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза. Если рвота возникла более чем через 3 часа после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза принимать не нужно .
Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило менее 18 часов, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза.
Взрослые пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A
Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза + рибавирин в течение 24 недель .
Пациенты пожилого возраста
Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется .
Почечная недостаточность
Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат Эпклюза можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны .
Нарушение функции печени
Коррекция дозы препарата Эпклюза не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы А, В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) . Безопасность и эффективность препарата Эпклюза оценивалась у пациентов с циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт .
Дети
Рекомендуемая доза препарата Эпклюза у подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг составляет одну таблетку (100 мг велпатасвира и 400 мг софосбувира) один раз в сутки внутрь независимо от приема пищи в течение 12 недель. Эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза у детей младше 12 лет или с массой тела менее 30 кг не установлена. Данные отсутствуют.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях принимали участие взрослые здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных явлений были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.
Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки препаратом Эпклюза заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Обзор профиля безопасности
На основании объединенных данных клинических исследований Фазы 3, проведенных с участием пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получавших препарат Эпклюза в течение 12 недель. В соответствии с данными клинических исследований, головная боль, усталость и тошнота являлись наиболее частыми нежелательными явлениями (частота возникновения >10%), связанными с лечением, и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза1 в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза.
Табличное резюме нежелательных реакций
Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата Эпклюза основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в Таблице 4 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Таблица 4: Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Эпклюза

Частота	Нежелательная лекарственная реакция
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
Часто	сыпьа
Нечасто	ангионевротический отека

а Нежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир.
Пациенты с декомпенсированным циррозом
Профиль безопасности препарата Эпклюза оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса В по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза в течение 12 недель (n = 90), Эпклюза + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или Эпклюза в течение 24 недель (n = 90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза в сочетании с рибавирином.
Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 г/дл и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23% и 7% пациентов соответственно. Рибавирин был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза + рибавирин в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений.
Пациенты с почечной недостаточностью
Безопасность препарата Эпклюза оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.
Дети
Оценка безопасности применения препарата Эпклюза у подростков в возрасте от 12 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании Фазы 2, в котором принимало участие 102 пациента, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Эпклюза с участием взрослых.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения сердечного ритма
Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АВ) или синоатриальной блокады) при применении софосбувир- содержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений .
Нарушения со стороны кожи
Частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.

1 таблетка содержит:
действующие вещества: велпатасвир 100,0 мг и софосбувир 400,0 мг;
вспомогательные вещества:
Ядро таблетки:
коповидон, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат;
Оболочка таблетки:
Опадрай II розовый 85F94644: поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол 3350, тальк, краситель железа оксид красный.

Поскольку препарат Эпклюза содержит велпатасвир и софосбувир. при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными действующими веществами по отдельности.
Возможное влияние препарата Эпклюза на другие лекарственные средства
Велпатасвир является ингибитором переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортных полипептидов органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Одновременное применение препарата Эпклюза с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию этих лекарственных препаратов. См. Таблицу 5, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами Р-гликопротеина (дигоксином). BCRP (розувастатином) и ОАТР (правастатином).
Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Эпклюза
Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика Р-гликопротеина и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов ОАТР1В. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина и/или сильными индукторами изоферментов CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин. рифампицин. рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]), способны снизить концентрацию велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза противопоказано , Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина и/или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил. окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Совместное применение препарата
Эпклюза с такими лекарственными препаратами не рекомендуется . Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р-гликопротеин или BCRP, может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие ОАТР, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза, опосредованные ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР или СYP450. не ожидаются. Препарат Эпклюза может применяться совместно с ингибиторами Р-гликопротеина, BCRP, ОАТР и изоферментов CYP.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К
Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).
Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени
Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.
Взаимодействие препарата Эпклюза и других лекарственных средств
В Таблице 5 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (90% доверительный интервал (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений - "↔", повысился - "↑", понизился - "↓" в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира. как отдельных действующих веществ, либо же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир. В таблицу включены не все препараты.
Таблица 5. Взаимодействия между препаратом Эпклюза и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/Возможный механизм взаимодействия	Влияние на концентрацию лекарственного препарата. Среднее отношение (90% доверительный интервал)a,b	Рекомендации по совместному применению с препаратом Эпклюза
Активный компонент	Сmax	AUC	Cmin
СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ
		Растворимость велпатасвира уменьшается с увеличением pH. Лекарственные средства, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию велпатасвира.
Антациды
Например: Алюминия или Магния гидроксид; Кальция карбонат (Повышение pH желудка)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↔ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Рекомендуется сделать перерыв в 4 часа между приемом антацида и препарата Эпклюза.
Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов
Фамотидин (40 мг однократно) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг однократная доза)c Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюзаd Ниметидине Низатидине Ранитидине (Повышение pН желудка)	Софосбувир	↔	↔		Антагонисты Н2-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Эпклюза в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг, дважды в сутки.
Велпатасвир	↓ 0,80 (0,70, 0,91)	↓ 0,81 (0,71, 0,91)
Фамотидин (40 мг однократно) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг однократная доза)c Фамотидин за 12 часов до препарата Эпклюзаd (Повышение pH желудка)	Софосбувир	↓ 0,77 (0,68, 0,87)	↓ 0,80 (0,73, 0,88)
Велпатасвир	↔	↔
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол (20 мг 1 раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг однократно, на голодный желудок)с Омепразол одновременно с препаратом Эпклюзаd Лансопразолe Рабепразолe Пантопразоле Эзомепразоле (Повышение pН желудка)	Софосбувир	↓ 0,66 (0,55, 0,78)	↓ 0,71 (0,60, 0,83)		Не рекомендуется принимать совместно с ингибиторами протонной помпы. 13 том случае, когда рассматривается совместный прием, препарат Эпклюза необходимо принимать с едой, за 4 часа до ингибитора протонной помпы в максимальных дозах, сопоставимых с 20 мг омепразола.
Велпатасвир	↓ 0,63 (0,50, 0,78)	↓ 0,64 (0,52, 0,79)
Омепразол (20 мг 1 раз в стуки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг однократно после еды)с Омепразол через 4 часа после приема препарата Опклюзаd (Повышение pH желудка)	Софосбувир	↓ 0,79 (0,68, 0,92)	↔
Велпатасвир	↓ 0,67 (0,58, 0,78)	↓ 0,74 (0,63, 0,86)
ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Амиодарон	Неизвестен эффект на концентрации амиодарона, велпатасвира и софосбувира.	Совместное применение амиодарона с софосбувир-содержащими режимами может приводить к развитию серьезной симптоматической брадикардии. Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный препарат применяется одновременно с препаратом Эпклюза .
Дигоксин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир	Одновременное применение препарата Эпклюза с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Эпклюза следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина.
Дигоксин (0.25 мг однократно)f / Велпатасвир (100 однократно) (Ингибирование Р-гликопротеина)	Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не изучался Ожидается: ↔Велпатасвир
Наблюдается: Дигоксин	↑ 1,9 (1,7, 2,1)	↑ 1,3 (1,1, 1,6)
АНТИКОУГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилат (Ингибирование Р-гликопротеина)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↑ Дабигатран ↔ Софосбувир ↔ Велпатасвир	При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Эпклюза рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана.
Антагонисты витамина К	Взаимодействие не исследовалось.	При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО. Это связано с изменением функции печени во время лечения препаратом Эпклюза.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Фенитоин Фенобарбитал (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Препарат Эпклюза противопоказан одновременно с фенобарбиталом и фенитоином .
Карбамазепин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир	Препарат Эпклюза противопоказан одновременно с карбамазепином .
Наблюдается: Софосбувир	↓ 0,52 (0,43, 0,62)	↓ 0,52 (0,46, 0,59)
Окскарбазепин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Ожидается, что совместное применение препарата Эпклюза с окскарбазепином может понижать концентрацию софосбувира и велпатасвира. что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Одновременный прием не рекомендуется .
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Кетоконазол	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир	Корректировка дозы препарата Эпклюза или кетоконазола не требуется.
Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки) / Велпатасвир (100 мг однократно)d (Ингибирование Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома) Итраконазолe Вориконазолe Позаконазолe Изавуконазолe	Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался. Ожидается: ↔ Кетоконазол
Наблюдается: Велпатасвир	↑ 1,3 (1,0, 1,6)	↑ 1,7 (1,4, 2,2)
АНТИМИКОБАKTEPИAЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин (600 мг 1 раз в стуки)/ Софосбувир (400 мг однократно)d (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин	Совместное применение препарата Эпклюза с рифампицином противопоказано .
Наблюдается: Софосбувир	↓ 0,23 (0,19, 0,29)	↓ 0,28 (0,24, 0,32)
Рифампицин (600 мг 1 раз в стуки)/ Велпатасвир (100 мг однократно) (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Эффект, оказываемый на экспозицию рифампицина не изучался. Ожидается: ↔ Рифампицин
Наблюдается: Велпатасвир	↓ 0,29 (0,23, 0,37)	↓ 0,18 (0,15, 0,22)
Рифабутин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Велпатасвир	Совместное применение препарата Эпклюза с рифабутином противопоказано .
Наблюдается: Софосбувир	↓ 0,64 (0,53, 0,77)	↓ 0,76 (0,63, 0,91)
Рифапентин (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Ожидается, что совместное применение препарата Эпклюза с рифапентином может снижать концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Одновременный прием не рекомендуется .
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ТРАНСКРИПТАЗЫ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Тенофовира дизопроксила фумарат	Препарат Эпклюза продемонстрировал повышение экспозиции тенофовира (ингибирование Р-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и Сmах) приблизительно около 40-80% во время совместного применения препарата Эпклюза и тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабин в различных схемах лечения ВИЧ. Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных е тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек .
Эфавиренз/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (600/200/300 мг 1 раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)c,d	Эфавиренз	↔	↔	↔	Совместное применение препарата Эпклюза с препаратами эфавиренз/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат ожидаемо снизит концентрацию велпатасвира. Совместное применение препарата Эпклюза в схемах, содержащих эфавиренз, не рекомендуется .
Софосбувир	↑1,4 (1,1, 1,7)	↔
Велпатасвир	↓ 0,53 (0,43, 0,64)	↓ 0,47 (0,39, 0,57)	↓ 0,43 (0,36, 0,52)
Эмтрицитабин/ рилпивирин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200/ 25/ 300 мг один раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)c,d	Рилпивирин	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза или эмтрицитабина/рилпивирина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Софосбувир	↔	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↔
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛEЧEHИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200мг /300 мг один раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)c,d	Атазанавир	↔	↔	↑1,4 (1,2, 1,6)	Корректировка дозы препарата Эпклюза, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Ритонавир	↔		↑ 1,3 (1,5, 1,4)
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↑ 1,6 (1,4, 1,7)	↑ 2,4 (2,2, 2,6)	↑ 4,0 (3,6, 4,5)
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/ 300 мг один раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)c,d	Дарунавир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза, дарунавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Ритонавир	↔	↔	↔
Софосбувир	↓ 0,62 (0,54, 0,71)	↓ 0,72 (0,66, 0,80)
Велпатасвир	↓ 0,76 (0,65, 0,89)	↔	↔
Лопинавир, усиленный ритонавиром (4x200 мг/ 50 мг 1 раз в сутки) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг один раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)c,d	Лопинавир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Ритонавир	↔	↔	↔
Софосбувир	↓ 0,59 (0,49 0,71)	↓ 0,7 (0,6, 0,8)
Велпатасвир	↓ 0,70 (0,59, 0,83)	↔	↑ 1,6 (1,4, 1,9)
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛEЧEHИЯ ВИЧ: ИHГБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир (400 мг 2 в сутки )g + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг 1 раз в сутки) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)c,d	Ралтегравир	↔	↔	↓ 0,79 (0,42, 1,5)	Корректировка дозы препарата Эпклюза, ралтегравира или эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксила фумарата не требуется.
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↔
Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира алафенамида фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/10 мг 1 раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)c,d	Элвитегравир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира алафенамида фумарат не требуется.
Кобицистат	↔	↔	↑ 2,0 (1,7, 2,5)
Тенофовира алафенамид	↔	↔
Софосбувир	↔	↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Велпатасвир	↑ 1,3 (1,2, 1,5)	↑ 1,5 (1,4, 1,7)	↑ 1,6 (1,4, 1,8)
Элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/ 300 мг 1 раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)c,d	Элвитегравир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза или элвитегравир/ кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат не требуется.
Кобицистат	↔	↔	↑ 1,7 (1,5, 1,9)
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Долутегравир (50 мг один раз в сутки)/ Велпатасвир/софосбувир (100 мг/ 400 мг 1 раз в сутки)	Долутегравир	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза или долутегравира не требуется.
Софосбувир	↔	↔
Велпатасвир	↔	↔	↔
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Зверобой продырявленный (Индукция Р-гликопротеина и изоферментов системы цитохрома)	Взаимодействие не исследовалось. Ожидается: ↓ Софосбувир ↓ Велпатасвир	Совместное применение препарата Эпклюза со зверобоем продырявленным, мощным индуктором Р-гликопротеина и цитохрома Р450 противопоказано .
ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ
Аторвастатин (40 мг однократно) / Велпатасвир/софосбувир (100 мг/400 мг 1 раз в сутки)d	Наблюдается: Аторвастатин	↑ 1,7 (1,5, 1,9)	↑ 1,5 (1,5, 1,6)		Корректировка дозы препарата Эпклюза или аторвастатина не требуется.
Розувастатин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир	Совместное применение препарата Эпклюза и розувастатина может увеличить концентрацию розувастатина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Розувастатин в дозе, не превышающей 10 мг, может применяться с препаратом Эпклюза.
Розувастатин (10мг однократно)/ Велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки)d (Ингибирование ОАТР1В и BCRP)	Наблюдается: Розувастатин	↑ 2,6 (2,3, 2,9)	↑ 2,7 (2,5, 2,9)
Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир
Правастатин	Изучалось только взаимодействие с велпатасвиром. Ожидается: ↔ Софосбувир	Корректировка дозы препарата Эпклюза или правастатина не требуется.
Правастатин (40 мг однократно)/ Велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки)d (Ингибирование ОАТР1В)	Наблюдается: Правастатин	↑ 1,3 (1,1, 1,5)	↑ 1,4 (1,2, 1,5)
Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался Ожидается: ↔ Велпатасвир
Другие статины	Ожидается: ↑ Статины	Взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА-редуктазы не могут быть исключены. При совместном применении с препаратом Эпклюза следует рассматривать уменьшение дозы статинов. также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статинов.
НАРКОТИЧЕСКИЕ AHAЛЬГЕТИКИ
Метадон (поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сутки]/ Софосбувир (400 мг 1 раз/сутки)d	R-метадон	↔	↔	↔	Корректировка дозы препарата Эпклюза или метадона не требуется.
S-метадон	↔	↔	↔
Софосбувир	↔	↑ 1,3 (1,0, 1,7)
Метадон	Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира, не изучался. Ожидается: ↔ Велпатасвир
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин (600 мг однократно)/ Софосбувир (400 мг однократно)f	Циклоспорин	↔	↔		Корректировка дозы препарата Эпклюза или циклоспорина на момент начала совместного применения не требуется. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы циклоспорина и тщательный мониторинг.
Софосбувир	↑ 2,5 (1,9, 3,5)	↑ 4,5 (3,3, 6,3)
Циклоспорин (600 мг однократно)f/ Велпатасвир (100 мг однократно)d	Циклоспорин	↔	↓ 0,88 (0,78, 1,0)
Велпатасвир	↑ 1,6 (1,2, 2,0)	↑ 2,0 (1,5, 2,7)
Такролимус (5 мг однократная доза)f/ софосбувир (400 мг однократная доза)d	Такролимус	↓ 0,73 (0,59, 0,90)	↑ 1,1 (0,84, 1,4)		Корректировка дозы препарата Эпклюза или такролимуса на момент начала совместного применения не требуется. В процессе лечения может потребоваться корректировка дозы такролимуса и тщательный мониторинг.
Софосбувир	↓ 0,97 (0,65, 1,4)	↑ 1,1 (0,81, 1,6)
Такролимус	Эффект, оказываемый на воздействие велпатасвира. не изучался. Ожидается: ↔ Велпатасвир
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРОЦЕПТИВЫ
Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ Софосбувир (400 мг 1 раз в сутки )d	Норэлгестромин	↔	↔	↔	Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется.
Норгестрел	↔	↑ 1,2 (0,98, 1,5)	↑ 1,2 (1,0, 1,5)
Этинилэстрадиол	↔	↔	↔
Норгестимат/ этинилэстрадиол (норгестимат 0,180 мг/ 0,215 мг/ 0,25 мг/ этинилэстрадиол 0,025 мг)/ Велпатасвир (100 мг 1 раз в сутки )d	Норэлгестромин	↔	↔	↔
Норгестрел	↔	↔	↔
Этинилэстрадиол	↑ 1,4 (1,2, 1,7)	↔	↓ 0,83 (0,65, 1,1)

a Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно применяемого препарата с исследуемым лекарственным препаратом отдельно или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00
b Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
c Принимаемый в составе препарата Эпклюза.
d Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70-143%.
e Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
f Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.
g Отсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50-200%.