Ввиду того, что препарат Даклинза применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации. Даклатасвир является субстратом изофермета CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом транспортного P-гликопротеина (Р-gp), но совместного применения средств, влияющих только на свойства Р-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме. Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение препарата Даклинза может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних. Препараты применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел "Противопоказания"): Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с препаратом Даклинза противопоказано
а - приведен не полный перечень веществ, индуцирующих изофермент CYP3A4 В таблице 5 представлены клинические рекомендации для установленных и потенциально значимых лекарственных взаимодействий препарата Даклинза с другими лекарственными препаратами. Клинически значимые повышения концентрации обозначены значком "↑", клинически значимые уменьшения - значком "↓" и отсутствие клинически значимых изменений - значком "↔". Таблица 5. Установленные потенциально значимые межлекарственные взаимодействия
Класс сопутствующего препарата/Название лекарственного препарата | Влияние на концентрацию | Комментарий по клинической значимости взаимодействия |
Противовирусные препараты, ВГС |
Асунапревир | ↔ даклатасвир<BR />↔ асунапревир | Изменения дозы асунапревира не требуется |
Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 мг или 600 мг 2 раза/сут | ↔ даклатасвир<BR />↔ пэгинтерферон альфа <BR />↔ рибавирин | Изменения дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется |
Симепревир | ↔ даклатасвир<BR />↔ симепревир | Изменения дозы даклатасвира и симепревира не требуется |
Софосбувир | ↔ даклатасвир<BR />↔ GS-331007 (основной метаболит софосбувира) | Изменения дозы даклатасвира и софосбувира не требуется |
Телапревир | ↑ даклатасвир<BR />↔ телапревир | Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме |
ВИЧ и ВГВ (вирусный гепатит В) противовирусные препараты |
Ингибиторы протеазы:<BR />Атазанавир/ритонавир | ↑ даклатасвир | Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 |
Дарунавир/ритонавир <BR />Лопинавир/ритонавир | Взаимодействие не изучалось. Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 ингибиторами протеазы: <BR />↑ даклатасвир | В связи с недостаточностью данных совместное применение Даклинзы и дарунавира или лопинавира не рекомендуется |
Боцепревир | Взаимодействие не изучалось. Ожидается <BR />↑ даклатасвир ввиду иигибирования изофермента СУР3А4 боцепревиром | Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 |
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) |
Тенофовир | ↔ даклатасвир<BR />↔ тенофовир | Изменение дозы даклатасвира и тенофовира не требуется |
Ламивудин<BR />Зидовудин<BR />Эмтрицитабин<BR />Абакавир<BR />Диданозин<BR />Ставудин | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается:<BR />↔ даклатасвир<BR />↔ НИОТ | Изменение дозы даклатасвира и НИОТ не требуется |
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) |
Эфавиренз | ↓ даклатасвир | Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг 1 раз/сут при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов изофермента CYP3A4 |
Этравирин<BR />Невирапин | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается ввиду индукции изофермента CYP3A4 этравирином и невирапином: <BR />↓ даклатасвир | В связи с недостаточностью данных совместное применение препарата Даклинза и этравирина или невирапина не рекомендуется |
Рилпивирин | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается:<BR />↔ даклатасвир<BR />↔ рилпивирин | Изменение дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется |
Ингибиторы интегразы |
Ралтегравир<BR />Долутегравир | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается:<BR />↔ даклатасвир<BR />↔ ингибиторы интегразы | Изменение дозы даклатасвира и ингибиторов интегразы не требуется |
Ингибитор слияния |
Энфувиртид | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается:<BR />↔ даклатасвир<BR />↔ энфувиртид | Изменение дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется |
Антагонист CCR5 рецепторов |
Маравирок | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается:<BR />↔ даклатасвир<BR />↔ маравирок | Изменение дозы даклатасвира и маравирока не требуется |
Усилитель фармакокинетики |
Терапия с использованием препарата кобицистат | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 кобицистатом:<BR />↑ даклатасвир | Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопуствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 |
Средства, подавляющие кислотообразование |
Антагонист Н2-гистаминовых рецепторов |
Фамотидин | ↔ даклатасвир | Изменение дозы даклатасвира не требуется |
Ингибиторы протонной помпы |
Омепразол | ↔ даклатасвир | Изменение дозы даклатасвира не требуется |
Антибактериальные препараты |
Кларитромицин<BR />Телитромицин | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиками:<BR />↑ даклатасвир | Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопуствующем применении кларитромицина, телитромицина или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 |
Эритромицин | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 антибиотиком:<BR />↑ даклатасвир | Совместное применение препарата Даклинза и эритромицина может привести к увеличению концентрации даклатасвира. Применять с осторожностью |
Азитромицин<BR />Ципрофлоксацин | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается<BR />↔ даклатасвир<BR />↔ азитромицин<BR />↔ ципрофлоксацин | Изменения дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется |
Антикоагулянты |
Дабигатрана этексилат | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром:<BR />↑ дабигатрана этексилат | Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности применения в начале применения схем с препаратом Даклинза у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат или другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном |
Варфарин | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается:<BR />↔ даклатасвир<BR />↔ варфарин | Изменения дозы даклатасвира и варфарина не требуется |
Антидепрессанты |
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина |
Эсциталопрам | ↔ даклатасвир<BR />↔ эсциталопрам | Изменения дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется |
Противогрибковые средства |
Кетоконазол 400 мг | ↑ даклатасвир<BR />Подавление изофермента CYP3A4 и P-gp со стороны кетоконазола | Дозу препарата Даклинза следует снизить до 30 мг 1 раз/сут при сопуствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 |
Итраконазол<BR />Позаконазол<BR />Вориконазол | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается ввиду ингибирования CYP3A4 противогрибковыми средствами:<BR />↑ даклатасвир |
Флуконазол | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается:<BR />↑ даклатасвир<BR />↔ флуконазол<BR />ввиду ингибирования изофермента CYP3A противогрибковыми средствами | При совместном применении ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в крови, не требующее изменение дозы обоих препаратов |
Сердечно-сосудистые средства |
Антиаритмические средства |
Дигоксин | ↑ дигоксин<BR />Подавление P-gp со стороны даклатасвира | Дигоксин и другие субстраты Р-gp c узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью при применении совместно c даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за уровнем дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы |
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов |
Дилтиазем<BR />Нифедипин<BR />Амлодипин | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 блокаторами "медленных" кальциевых каналов:<BR />↑ даклатасвир | Применение препарата Даклинза совместно с блокаторами "медленных" кальциевых каналов может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью |
Верапамил | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается ввиду ингибирования изофермента CYP3A4 и P-gp верапамилом:<BR />↑ даклатасвир | Применение препарата Даклинза совместно с препаратом верапамил может привести к повышению концентрации даклатасвира в плазме крови. Такие комбинации необходимо применять с осторожностью |
Пероральные контрацептивы |
Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз/сут+норгестимат 0.180/0.215/0.250 мг 1 раз/сут в течение 7/7/7 дней | ↔ этинилэстрадиол<BR />↔ норэлгестромин<BR />↔ норгестрел | Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира |
Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз/сут/норэтиндрона ацетат 1.5 мг 1 раз/сут (высокодозированное противозачаточное средство) | ↔ этинилэстрадиол*<BR />↔ норэтиндрон*<BR />↔ этинилэстрадиол*<BR />↔ норэтиндрон*<BR />* Фармакокинетика этинилэстрадиола/норэтиндрона при совместном применении высоких доз пероральных контрацептивов с асунапревиром и даклатасвиром по сравнению с фармакокинетикой этинилэстрадиола/норэтиндрона при применении только низких доз пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола 20 мкг 1 раз/сут/норэтиндрона 1 мг 1 раз/сут) |
Иммуносупрессоры |
Циклоспорин 400 мг 1 раз/сут | ↔ даклатасвир<BR />↔ циклоспорин | Изменения дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется |
Такролимус 5 мг 1 раз/сут | ↔ даклатасвир<BR />↔ такролимус | Изменения дозы даклатасвира и такролимуса не требуется |
Сиролимус<BR />Микофенолата мофетил | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается<BR />↔ даклатасвир<BR />↔ иммуносупрессор | Изменения дозы даклатасвира и иммуносупрессоров не требуется |
Гиполипидемические средства |
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы |
Розувастатин | ↑ розувастатин | Следует соблюдать осторожность при совместном применениии препарата Даклинза и розувастатина или других субстратов ОАТР1В1, ОАТР1В3 и BCRP. |
Аторвастатин<BR />Флувастатин<BR />Симвастатин<BR />Питавастатин<BR />Правастатин | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается увеличение концентрации статинов в плазме из-за ингибирования ОАТР1В1 и/или BCRP препаратом даклатасвир |
Наркотические анальгетики |
Бупренорфин/налоксон от 8/2 мг до 24/6 мг 1 раз/сут, индивидуальная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз/сут)<BR />* оценка проводилась на опиод-зависимых пациентах, получавших терапию бупренорфином/налоксоном | ↔ даклатасвир<BR />AUC: ↔*<BR />Сmax: ↔*<BR />Сmin: ↔*<BR />↔ бупренорфин<BR />↔ норбупренорфин | Изменения дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется |
Метадон 40-120 мг однократно<BR />Ежедневная доза* (даклатасвир 60 мг 1 раз/сут)<BR />* оценка проводилась на опиод-зависимых пациентах, получавших терапию метадоном | ↔ даклатасвир<BR />↔ R-метадон | Изменения дозы даклатасвира и метадона не требуется |
Седативные средства |
Бензодиазепины |
Мидазолам 5 мг однократно | ↔ мидазолам | Изменения дозы мидазолама и других субстратов изофермента CYP3A4 не требуется |
Триазолам<BR />Алпразолам | Взаимодействие не изучалось.<BR />Ожидается<BR />↔ триазолам<BR />↔ алпразолам |