Брилинта таблетки п/о плен. 90мг 56шт

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета, сгравировкой на одной стороне.

Брилинта - применяемая одновременно с ацетилсалициловой кислотой, показана для профилактики атеротромботических событий у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [STEMI]), включая больных, получавших лекарственную терапию, и пациентов, подвергнутых чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ) или аортокоронарному шунтированию (АКШ)).

T=+(02-25)C

Риск развития кровотечения
У пациентов с острым коронарным синдромом, получавших терапию препаратом Брилинта® и ацетилсалициловой кислотой, отмечался повышенный риск не связанных с АКШ больших кровотечений и кровотечений, требующих повышенного медицинского внимания, таких как большие + малые кровотечения по определению PLATO , но не увеличился риск летальных/угрожающих жизни кровотечений.
При назначении препарата Брилинта® следует оценить соотношение пользы проведения профилактики атеротромботических событий и риска у пациентов с повышенной вероятностью развития кровотечений.
При наличии клинических показаний препарат Брилинта® следует применять с осторожностью в следующих группах пациентов:

• предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, активным или недавним кровотечением из ЖКТ). Применение препарата Брилинта® противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью;
• сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, НПВС, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 ч до приема препарата Брилинта®).

Отсутствуют данные о гемостатической эффективности трансфузий тромбоцитов при применении препарата Брилинта®; Брилинта® может ингибировать трансфузированные тромбоциты в крови. Т.к. при сопутствующем применении препарата Брилинта® и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение.

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или рекомбинантный фактор Vlla могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Брилинта®.

Хирургические операции
Перед запланированной операцией или началом приема новых препаратов пациент должен проинформировать врача о приеме препарата Брилинта®.
У пациентов, подвергающихся АКШ, частота развития больших кровотечений при применении препарата Брилинта® была такой же, как при применении клопидогрела во все дни после отмены терапии, кроме дня 1, когда частота развития больших кровотечений была выше при приеме препарата Брилинта®.
Если пациент подвергается плановой операции и не желателен антитромботический эффект, то терапию препаратом Брилинта® следует прекратить за 7 дней до операции.

Пациенты с риском развития брадикардии
В связи с выявлением в ранее проведенном клиническом исследовании, в основном, бессимптомных пауз, пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, больные без кардиостимулятора, у которых диагностирован СССУ, AV-блокада сердца II или III степени; обморок, связанный c брадикардией) не были включены в основное исследование для оценки безопасности и эффективности препарата Брилинта®. Поэтому в связи с ограниченным клиническим опытом применения препарата у этих больных, рекомендуется с осторожностью назначать препарат Брилинта® таким пациентам.

Дополнительная осторожность необходима при совместном применении препарата Брилинта® с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако не отмечалось клинически значимых побочных эффектов при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% бета-адреноблокаторы, 33% блокаторы кальциевых каналов, включая дилтиазем и верапамил, и 4% дигоксин).

В ходе подысследования с использованием суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе острого коронарного синдрома (ОКС) имели желудочковые паузы >3 секунд. Повышение числа желудочковых пауз, зарегистрированных с помощью суточного мониторирования по Холтеру, на фоне приема тикагрелора отмечалась чаще у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не на первом месяце. Паузы у этих пациентов не сопровождались последующими нежелательными клиническими последствиями (обмороки и установка кардиостимулятора).

Одышка
Одышка при применении препарата Брилинта® обычно слабая или умеренная по своей интенсивности, часто проходит по мере продолжения терапии препаратом. Пациенты с бронхиальной астмой/ХОБЛ могут иметь повышенный абсолютный риск одышки при приеме препарата Брилинта®. У пациентов с бронхиальной астмой/ХОБЛ тикагрелор следует применять с осторожностью. Механизм одышки при приеме тикагрелора не выяснен. Если у пациента развился новый эпизод одышки, сохраняется или усилилась одышка во время применения препарата Брилинта®, то необходимо провести полноценное обследование, и в случае непереносимости, прием препарата следует прекратить.

Повышение уровня креатинина
При приеме препарата Брилинта® уровень креатинина может увеличиться. Механизм этого эффекта не известен. Оценку почечной функции необходимо производить через месяц от начала приема препарата, а в последующем в соответствии с рутинной клинической практикой, обращая особое внимание на пациентов в возрасте от 75 лет и старше, пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина.

Повышение уровня мочевой кислоты
У пациентов, получающих тикагрелор, отмечен более высокий риск гиперурикемии, чем при приеме клопидогрела. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

Другие указания
На основании наблюдаемого взаимодействия между ацетилсалициловой кислотой в поддерживающей дозе и эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, совместное применение ацетилсалициловой кислоты в высокой поддерживающей дозе (более 300 мг) и препарата Брилинта® не рекомендуется.
Совместное применение препарата Брилинта® с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) противопоказано, т.к. оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора.
Совместное применение препарата Брилинта® с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) не рекомендуется, т.к. их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора.
Совместное применение препарата Брилинта® и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд и алкалоиды спорыньи) не рекомендовано, т.к. тикагрелор может увеличить экспозицию этих препаратов. Совместное применение препарата Брилинта® с симвастатином или ловастатином в дозе более 40 мг не рекомендуется.
При совместном применении дигоксина и препарата Брилинта® рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ЧСС, и при наличии клинических показаний также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).
Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если данной комбинации избежать невозможно, то лечение следует проводить с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Не проводилось исследований влияния препарата Брилинта® на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Брилинта® не влияет или в незначительной степени влияет на способность управлять транспортом и механизмами. Во время терапии острого коронарного синдрома сообщалось о головокружении и спутанности сознания. В случае развития данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и другими механизмами.

Антиагрегантный препарат.
Механизм действия
Брилинта содержит тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является селективным и обратимым антагонистом Р2Y12-рецепторов прямого действия и предотвращает АДФ-опосредованную Р2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание АДФ, но его взаимодействие с Р2Y12-рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. так как тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как летальный исход, инфаркт миокарда или инсульт.

Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера (ENT-1).
Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из АТФ и АДФ. Тикагрелор ингибирует ENT-1 и продлевает Т1/2 аденозина, тем самым увеличивая его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ. Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (А1, А2А, А2В, А3) и не метаболизируется до аденозина. Аденозин обладает следующими эффектами, которые включают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора. Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев; головную боль), ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной человеческой крови) и одышку. Тем не менее, связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Начало действия

У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения ацетилсалициловой кислоты тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0.5 ч после приема тикагрелора в нагрузочной дозе 180 мг среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 ч после приема препарата и поддерживается в течение 2-8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема препарата.
Окончание действия
При планировании аортокоронарного шунтирования (АКШ), риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают применять менее чем за 96 ч до процедуры.
Данные о переходе с одного препарата на другой
Переход с клопидогрела на тикагрелор приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26.4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24.5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта.
Клиническая эффективность
В исследовании PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes - Ингибирование тромбоцитов и исходы у пациентов) участвовало 18 624 пациента, у которых за последние 24 ч развились симптомы нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST или инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно, или посредством чрескожного коронарного вмешательства (ЧKB), или АКШ. В этом исследовании на фоне ежедневной терапии ацетилсалициловой кислотой тикагрелор 90 мг 2 раза/сут сравнивался с клопидогрелом 75 мг/сут в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта за счет влияния на частоту сердечно-сосудистых смертей и инфарктов миокарда. Нагрузочная доза составляла 300 мг клопидогрела (доза 600 мг также допускалась при проведении ЧКВ) или 180 мг тикагрелора.
Эффект тикагрелора проявлялся рано (на 30 день снижение абсолютного риска /САР/ на 0.6% и снижение относительного риска /СОР/ на 12%), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение 12 месяцев, что приводило к САР на 1.9% и СОР на 16% в течение года.
Брилинта снижает относительный риск комбинированной конечной точки (совокупность сердечно-сосудистых смертей, инфаркта и инсульта) у пациентов с нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на 16% (отношение рисков /ОР/ 0.84; 95% доверительный интервал /ДИ/ 0.77-0.92; р=0.0003), сердечно-сосудистой смерти на 21% (ОР 0.79; 95% ДИ 0.69-0.91; р=0.0013), инфаркта миокарда на 16% (ОР 0.84; 95% ДИ 0.75-0.95; р=0.0045).
Эффективность препарата Брилинта показана у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, наличия в анамнезе сахарного диабета, транзиторной ишемической атаки или негеморрагического инсульта, реваскуляризации, сопутствующей терапии (включая гепарин, ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов, окончательного диагноза (инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST и нестабильная стенокардия) и лечения, запланированного при рандомизации (инвазивное или консервативное).
Дополнительный анализ позволил предположить наличие возможной связи с дозой ацетилсалициловой кислоты; это выражалась в том, что пониженная эффективность наблюдалась при приеме препарата Брилинта в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в повышенных дозах. Рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты для постоянного приема в сочетании с препаратом Брилинта - 75-150 мг.
При изучении препарата Брилинта показано статистически значимое СОР по совокупному критерию: смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт - у пациентов с острым коронарным синдромом, которым запланировано инвазивное вмешательство (СОР 16%, САР 1.7%, р=0.0025). В поисковом анализе эффективности препарата Брилинта также показано СОР по первичной конечной точке у пациентов с острым коронарным синдромом, которым назначалась консервативная терапия (СОР 15%, САР 2.3%, номинальное р=0.0444). У пациентов после стентирования при применении тикагрелора отмечено снижение частоты тромбоза стентов (СОР 32%, САР 0.6%, номинальное р=0.0123).
Препарат Брилинта вызывал статистически значимое СОР на 16% (САР 2.1%) по такому совокупному критерию как смерть от всех причин, инфаркт миокарда и инсульт.
СОР смерти от всех причин на приеме препарата Брилинта составляло 22% при номинальном уровне значимости р=0.0003 и САР - 1.4%.
Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности
Совокупный критерий объединенной эффективности и безопасности (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт или большое кровотечение по определению исследования PLATO) подтверждает, что в течение 12 месяцев после острого коронарного синдрома положительный эффект тикагрелора не нейтрализуется случаями больших кровотечений (СОР 8%, САР 1.4%, ОР 0.92; р=0.0257).

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.
Применение препарата Брилинта следует начинать с однократной нагрузочной дозы 180 мг (2 таб. по 90 мг) и затем продолжать прием по 90 мг 2 раза/сутки
Для пациентов с затруднением глотания таблетку (или 2 таблетки - в случае приема нагрузочной дозы) следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в 1/2 стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной 1/2 стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.
Одновременно, при отсутствии специфических противопоказаний, назначают ацетилсалициловую кислоту (от 75 мг до 150 мг при постоянном приеме), ежедневно.
Следует избегать перерывов в терапии. В случае пропуска приема препарата Брилинта пациент должен принять только одну таблетку 90 мг (следующая доза) в намеченное время.
При необходимости пациенты, принимающие клопидогрел, могут быть переведены на прием препарата Брилинта. Рекомендуется проводить терапию препаратом Брилинта в течение 12 месяцев, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата. Данные о применении тикагрелора более 12 месяцев ограничены. У пациентов с острым коронарным синдромом досрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Брилинта, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти или инфаркта миокарда в результате основного заболевания. Следует избегать преждевременного прекращения приема препарата.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы препарата. Отсутствует информация о применении препарата Брилинта у пациентов на гемодиализе, поэтому его применение у этих пациентов не показано.
Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Не проводились исследования препарата Брилинта у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому применение у данной категории пациентов противопоказано.
Безопасность и эффективность препарата Брилинта у детей и подростков в возрасте до 18 лет по одобренному у взрослых показанию не установлена.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе препарата до 900 мг. В единственномисследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечныйтракт было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательнымиявлениями, которые могли наблюдаться при передозировке, были одышка ижелудочковые паузы. В случае передозировки рекомендуется осуществлять наблюдениена предмет этих нежелательных явлений и проводить мониторирование ЭКГ.
В настоящее время антидот для устранения эффектов тикагрелора неизвестен, тикагрелорне выводится при гемодиализе (см. раздел "Фармакокинетика"). При передозировкеследует проводить симптоматическую терапию в соответствии с локальнымистандартами. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительностикровотечения является ожидаемым фармакологическим действием передозировкипрепаратом Брилинта. При развитии кровотечения необходимо проводитьсоответствующие поддерживающие мероприятия.

Профиль безопасности препарата Брилинта® изучался в двух крупных исследованиях по изучению исходов (PLATO и PEGASUS), в которых приняли участие более 39000 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).В исследовании PLATO пациенты, получавшие препарат Брилинта®, чаще прекращали терапию из-за нежелательных явлений, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7,4% по сравнению с 5,4%). В исследовании PEGASUS у пациентов, получавших препарат Брилинта®, частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию АСК (16,1% в группе тикагрелора 60 мг в комбинации с АСК и 8,5% в группе монотерапии АСК). Самыми частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечение и одышка (см. также раздел «Особые указания»). Ниже представлены нежелательные реакции, отмеченные в этих исследованиях.

Перечень нежелательных реакцийНежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или при постмаркетинговом применении препарата Брилинта®, распределены по классу системы органов и частоте развития. Частота развития нежелательных реакций определяется с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (невозможно оценить по полученным данным).

Класс систем органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Частота неизвестна
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)			Кровотечение из опухоли2
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Кровотечение, связанное с заболеваниями крови3			Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура13
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувствительность, включая ангионевротический отек13
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гиперурикемия1	Подагра/подагрический артрит
Нарушения психики			Спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы		Головокружен ие, обморок, головная боль	Внутричерепное кровоизлияние12	Центральное апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса13
Нарушения со стороны органа зрения			Кровоизлияние в глаз4
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения		Вертиго	Кровоизлияние в ухо
Нарушения со стороны сердца				Брадиаритмия13, атриовентрикулярная блокада13
Нарушения со стороны сосудов		Артериальная гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Одышка	Кровотечение из органов дыхательной системы5
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта		Желудочно-кишечное кровотечение6, диарея, тошнота, диспепсия, запор	Ретроперитонеальное кровотечение
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Подкожная или кожная геморрагия7, кожный зуд, кожная сыпь13
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани			Кровоизлияние в мышцы8
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Кровотечение из мочевыводящих путей9
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы			Кровотечение из половых путей10
Лабораторные и инструментальные данные		Повышение концентрации креатинина в крови1
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций		Кровотечение после проведения манипуляций, травматические кровотечения11

1.Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы; повышение концентрации креатинина > 50% от исходного значения), а не частота сообщений о нежелательных явлениях.2.Например, кровотечение из опухоли (рак) мочевого пузыря, из опухоли (рак) желудка, из опухоли (рак) толстой кишки.3.Например, склонность к образованию кровоподтеков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.4.Например, конъюнктивальное, ретинальное, внутриглазное кровоизлияние.5.Например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.6.Например, кровотечение из десен, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.7.Например, экхимоз, кожная геморрагия, петехия.8. Например, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.9.Например, гематурия, геморрагический цистит.10.Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.11.Например, ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.12.Т.е. спонтанное, связанное с процедурами или травматическое внутричерепное кровоизлияние.13.Отмечено при постмаркетинговом применении.Описание некоторых нежелательных реакцийКровотечениеВ исследованиях PLATO и PEGASUS использовались следующие определения кровотечения:

• Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или гиповолемический шок или тяжелая гипотония, вызванные кровотечением и требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более, чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитов.
• Большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л, или требующее трансфузии 2-3 единиц цельной крови или эритроцитов.
• Малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.
• Большое кровотечение по определению TIMI: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или, если данные о концентрации гемоглобина отсутствуют, то снижение гематокрита на ≥ 15%.
• Большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение по определению TIMI.
• Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л.
• Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации, или неотложному обследованию.
• Летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 суток.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплан-Мейер (%) к 12 месяцу)Брилинта® и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11,6% и 11,2%, соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5,8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16,1%) по сравнению с клопидогрелом (14,6%, р=0,0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0,2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0,3% пациентов) в группе клопидогрела.Возраст, пол, масса тела, раса, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и транзиторную ишемическую атаку не влияли на частоту больших кровотечений в целом и не связанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.Кровотечение, связанное с АКШ: В исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения без значимых различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения (см. раздел «Особые указания»).Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами: Брилинта® и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении препарата Брилинта® чаще развивались большие кровотечения в целом по определению исследования PLATO (4,5% по сравнению с 3,8%; р=0,0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3,1%), чем в группе клопидогрела (2,3%; р=0,0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурой, было более частым на фоне тикагрелора (2,9%) по сравнению с клопидогрелом (1 ,2%, p < 0,001).Внутричерепное кровоизлияние: В группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровотечений, не связанных с процедурами (n=27 кровотечений у 26 пациентов, 0,3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровотечений, 0,2%), из которых 11 кровотечений на тикагрелоре и 1 на клопидогреле были фатальными. Однако не было значимых различий по общему числу фатальных кровотечений.Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплан-Мейер (%) к 36 месяцу)В исследовании PEGASUS-TIMI 54 большие кровотечения по определению TIMI при применении препарата Брилинта® 60 мг два раза в сутки возникали чаще (2,3%), чем при монотерапии АСК (1,1 %). Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений; отмечено лишь незначительное увеличение частоты внутричерепных кровоизлияний (0,6%) по сравнению с монотерапией АСК (0,5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0,3%) в группе препарата Брилинта® 60 мг и 12 (0,3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск больших кровотечений по определению TIMI при применении препарата Брилинта® 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны желудочно-кишечного тракта.На фоне применения препарата Брилинта® 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3,4% при применении препарата Брилинта® 60 мг по сравнению с 1,4® при монотерапии АСК, больших кровотечений по определению PLATO (3,5% по сравнению с 1,4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15,2% по сравнению с 6,2%). Прекращение терапии вследствие кровотечений было более частым при приеме препарата Брилинта® 60 мг, чем при монотерапии АСК (6,2% и 1,5%, соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы.Профиль больших кровотечений по определению TIMI, больших или малых кровотечений по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у препарата Брилинта® 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении препарата Брилинта® 60 мг и монотерапии АСК (по 13 случаев, 0,2® в каждой группе лечения). Частота внутричерепного кровоизлияния вследствие травмы или процедуры была немного выше в группе препарата Брилинта® 60 мг (15 случаев, 0,2%) по сравнению с монотерапией АСК (10 случаев, 0,1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме препарата Брилинта® 60 мг и 5 летальных внутричерепных кровоизлияний при монотерапии АСК. Частота внутричерепного кровоизлияния была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.ОдышкаВ исследовании PLATO нежелательные явления в виде одышки (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) развивались у 13,8% пациентов, получавших препарат Брилинта® 90 мг 2 раза в сутки, и у 7,8% пациентов, принимавших клопидогрел 75 мг один раз в сутки. По оценке исследователей, у 2,2% пациентов из группы тикагрелора одышка была связана с терапией. Большинство случаев одышки были слабыми или умеренными по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов возникала в виде однократного эпизода. Одышка в виде серьезного нежелательного явления отмечалась у 0,7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0,4% пациентов, принимавших клопидогрел.Пациенты, у которых отмечалось развитие одышки, были более пожилого возраста, зачастую у них до начала терапии тикагрелором была отмечена одышка, хроническая сердечная недостаточность, ХОБЛ или бронхиальная астма. Данные исследования PLATO не свидетельствуют о том, что более высокая частота одышки на фоне препарата Брилинта® связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Препарат Брилинта® не влияет на показатели функции внешнего дыхания (см. раздел «Особые указания»).В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14,2% пациентов, получавших препарат Брилинта® 60 мг два раза в сутки, и у 5,5% пациентов, получавших монотерапию АСК. Как и в исследовании PLATO, в большинстве случаев одышка была от слабой до умеренной степени выраженности (см. раздел «Особые указания»).Лабораторные и инструментальные данныеПовышение концентрации мочевой кислоты: в исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты в сыворотке повышалась выше верхней границы нормы у 22% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующее количество в исследовании PEGASUS составило 9,1%, 8,8% и 5,5% в группах тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо, соответственно. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке повышалась примерно на 15% при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7,5% при применении клопидогрела, и после прекращения терапии снизилась примерно до 7% в группе тикагрелора, без снижения в группе клопидогрела. В исследовании PEGASUS было отмечено обратимое повышение средней концентрации мочевой кислоты в сыворотке на 6,3% и 5,6% при применении тикагрелора 90 мг и 60 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1 в группе плацебо. В исследовании PLATO частота развития подагрического артрита составила 0,2% при применении тикагрелора против 0,1% при применении клопидогрела. Частота развития подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составила 1,6%, 1,5% и 1,1% в группах тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно.Также при применении препарата Брилинта® были отмечены:

• нежелательные реакции, связь которых с приемом препарата не может быть исключена с учетом механизма действия тикагрелора: тромбоцитопения, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитоз, коагулопатия, тромбоэмболия легочной артерии;
• нежелательные реакции, вероятно, представляющие собой проявления гиперчувствительности к препарату: крапивница, дерматит;
• нежелательные реакции, связь которых с приемом препарата не установлена: гемоконцентрация, повышение гематокрита, снижение гемоглобина, тревожность, беспокойство, бессонница, ишемический инсульт, тремор, афония, дисфония, тахикардия, артериальная гипертензия, боль в груди, нарушения ритма сердца (в том числе, фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия), нарушение проводимости сердца, периферические отеки, кашель, астма, бронхоспазм, гастрит (в том числе, эрозивный), язва желудка, боль в эпигастрии, панкреатит, острая почечная недостаточность, артралгия, миалгия, астения, недомогание, увеличение концентрации билирубина в крови.

Тикагрелор 90 мг. Вспомогательные вещества: маннитол - 126 мг, кальция гидрофосфат - 63 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 9 мг, гипролоза - 9 мг, магния стеарат - 3 мг. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза 2910 - 5.6 мг, титана диоксид (E171) - 1.7 мг, тальк - 1 мг, макрогол 400 - 0.6 мг, краситель железа оксид желтый (E172) - 0.1 мг.

Воздействие других лекарственных препаратов на препарат Брилинта
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4. Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает Сmах и AUC тикагрелора в 2.4 и 7.3 раза соответственно. Сmах и AUC активного метаболита уменьшаются на 89% и 56% соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с препаратом Брилинта противопоказано.
Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает Сmах тикагрелора на 69%, a AUC в 2.7 раз, при этом снижает Сmах активного метаболита на 38%, a AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) можно назначать одновременно с препаратом Брилинта.
Циклоспорин (ингибитор P-gp и CYP3A4). Совместное применение циклоспорина (в дозе 600 мг) с тикагрелором увеличивает Cmax и AUC тикагрелора в 2.3 и 2.8 раз соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение Cmax на 15%. Тикагрелор не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Индукторы CYP3A4. Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает Сmах и AUC тикагрелора на 73% и 86% соответственно. Сmах активного метаболита не меняется, a AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию препарата Брилинта. Мощные индукторы CYP3A4 могут уменьшать экспозицию и эффективность препарата Брилинта.
Другие препараты. По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и ацетилсалициловой кислотой или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, их следует применять с осторожностью в комбинации с препаратом Брилинта.

Нет данных о совместном применении препарата Брилинта с мощными ингибиторами P-гликопротеина (например, верапамил и хинидин), которые способны повышать экспозицию тикагрелора. Если совместного применения избежать невозможно, то комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.
Влияние препарата Брилинта на другие лекарственные средства
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4

Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает Сmах и AUC симвастатина на 81% и 56% соответственно; Сmах и AUC симвастатиновой кислоты увеличиваются на 64% и 52% соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина. Поэтому при необходимости данной комбинации следует оценить соотношение потенциального риска и пользы терапии. Не рекомендуется совместное применение препарата Брилинта с симвастатином и ловастатином в дозе свыше 40 мг.
Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Сmах и AUC метаболитов аторвастатиновой кислоты на 23% и 36% соответственно. Подобное увеличение значений Cmax и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми.

Сходные эффекты со статинами, метаболизирующимися CYP3A4, не могут быть исключены. В исследовании PLATO у 93% пациентов в группе, получавшей тикагрелор и различные статины, не наблюдалось каких-либо нежелательных признаков, касающихся безопасности статинов.
Тикагрелор - умеренный ингибитор CYP3A4. Совместное применение препарата Брилинта и субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, так как тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.
Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2C9
При одновременном применении тикагрелора и толбутамида не изменялись плазменные концентрации ни одного из этих препаратов. Это свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.

Пероральные контрацептивы

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и препарата Брилинта.
Субстрат P-gp (включая дигоксин и циклоспорин)
Сопутствующее применение дигоксина с тикагрелором повышает Сmах и AUC дигоксина на 75% и 28% соответственно. При совместном приеме с тикагрелором в среднем Сmin дигоксина увеличивалась на 30%, в отдельных случаях - в 2 раза. Сmах и AUC тикагрелора при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг при одновременном применении препарата Брилинта и P-gp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина и циклоспорина.

Другая сопутствующая терапия

При совместном применении препарата Брилинта с препаратами, способными вызвать брадикардию, следует соблюдать осторожность. Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых нежелательных явлений при сочетании с одним или более препаратами, способными вызвать брадикардию (например, 96% - бета-адреноблокаторы, 33% - антагонисты кальция, включая дилтиазем и верапамил, и 4% - дигоксин).
В исследовании PLATO препарат Брилинта преимущественно назначался совместно с ацетилсалициловой кислотой, ингибиторами протоновой помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина в рамках длительного приема, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов для в/в введения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этих исследований не выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия.
Совместное применение препарата Брилинта с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияния на АЧТВ, активированное время свертывания (ABC) и исследование фактора Ха, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.
В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с препаратом Брилинта.
При ежедневном употреблении грейпфрутового сока в больших объемах (по 200 мл 3 раза/сут) было отмечено двукратное увеличение экспозиции тикагрелора. Ожидается, что такое увеличение экспозиции тикагрелора не имеет клинического значения для большинства пациентов.