Метаглиптин Медисорб таблетки п/о плен. 50мг+1000мг 30шт

Овальные двояковыпуклые таблетки с глубокой риской с одной стороны и с узкой риской с другой стороны, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Препарат Метаглиптин Медисорб показан к применению у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрасте старше 18 лет в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями:
- при недостаточной эффективности монотерапии вилдаглиптином или метформином;
- у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метфор-мином в виде монопрепаратов;
- в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная тера-пия) у пациентов, ранее получавших терапию производными сульфонилмочевины и мет-формином без достижения адекватного контроля гликемии;
- в тройной комбинированной терапии с инсулином у пациентов, ранее получавших ин-сулинотерапию в стабильной дозе и метформин без достижения адекватного контроля гликемии;
- в качестве начальной терапии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при недостаточ-ной эффективности диетотерапии, физических упражнений и при необходимости улучшения контроля гликемии.

p>- Гиперчувствительность к вилдаглиптину или метформину и/или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата.
- Почечная недостаточность или нарушение функции почек тяжелой степени при скоро-сти клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2.
- Острые состояния с риском развития нарушения функции почек: дегидратация (повтор-ная рвота, диарея), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхо-легочные заболевания).
- Клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе, острая сердечная недоста-точность, хроническая сердечная недостаточность с нестабильными показателями гемо-динамики, дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда).
- Нарушения функции печени, включая пациентов с повышенной активностью «печеночных» ферментов аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 3 и более раз выше верхней границы нормы (3 х ВГН). Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаев отмечался лактоацидоз, возможно, являющийся одной из нежелательных реакций при применении метформина, препарат Метаглиптин Медисорб не следует применять у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями биохимических показателей функции печени.
- Диабетический кетоацидоз; диабетическая прекома, кома. Диабетический кетоацидоз следует корректировать инсулинотерапией.
- Лактоацидоз, в том числе, в анамнезе.
- Прием препарата в течение 48 часов до и не менее 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащего контрастного вещества.
- Обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулиноте-рапии.
- Беременность и период грудного вскармливания.
- Сахарный диабет 1 типа.
- Хронический алкоголизм, острая алкогольная интоксикация.
- Соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут).
Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности при-менения препарата у детей и подростков до 18 лет).

T=+(02-25)C

У пациентов, получающих лечение инсулином, препарат Метаглиптин Медисорб не мо-жет заменить инсулинотерапию. Препарат Метаглиптин Медисорб не следует применять для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза.

Вилдаглиптин

Нарушение функции печени
Применение комбинации вилдаглиптин+метформин не рекомендовано пациентам с кли-ническими или лабораторными признаками нарушения функции печени, включая пациентов с повышением АЛТ или АСТ >3 х ВГН до начала лечения.
При применении вилдаглиптина зарегистрированы редкие случаи нарушения функции печени (включая гепатит). Эти случаи, как правило, были бессимптомными, без клиниче-ских последствий, а после отмены терапии показатели функции печени возвращались к норме. Следует провести обследование функции печени перед началом терапии комбина-цией вилдаглиптин+метформин, затем контролировать 1 раз в 3 месяца в течение первого года применения препарата, а далее периодически. При выявлении повышения активности аминотрансфераз следует провести повторное обследование с целью подтверждения результата, а затем регулярно проводить определение биохимических показателей функции печени до их нормализации. Если превышение активности АСТ или АЛТ в 3 или более раз выше ВГН подтверждено при повторном обследовании, применение препарата должно быть прекращено. При развитии желтухи или других признаков нарушения функции печени на фоне применения комбинации вилдаглиптин+метформин терапию следует немедленно прекратить. После нормализации показателей функции печени лечение препаратом возобновлять нельзя.

Метформин

Лактоацидоз
Лактоацидоз представляет собой очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, наиболее часто возникающее при резком ухудшении функции почек, а также при кардио-респираторных синдромах, сепсисе. При резком ухудшении функции почек происходит накопление метформина в организме, что способствует увеличению риска развития лак-тоацидоза.

В случае дегидратации (например, связанной с тяжелой диареей или рвотой, лихорадкой или при уменьшении потребления жидкости) пациенту, принимающему содержащие мет-формин препараты (например, Метаглиптин Медисорб), следует немедленно прекратить прием вышеуказанных препаратов и обратиться за медицинской помощью. У пациентов, принимающих препараты, содержащие метформин (например, Метаглиптин Медисорб), следует с осторожностью начинать терапию препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)). К другим факторам риска относятся: злоупотребление алкоголем, нарушение функции печени, неадекватно контролируемый СД, кетоацидоз, продолжительное голодание, состояния, ассоциированные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, способных вызывать лактоацидоз.

Диагностика лактоацидоза
Следует проинформировать пациента и/или лиц, осуществляющих уход за пациентом, о риске развития лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. При раз-витии симптомов, позволяющих заподозрить развитие лактоацидоза, пациенту следует прекратить прием содержащих метформин препаратов (например, Метаглиптин Меди-сорб) и немедленно обратиться за медицинской помощью. Данные лабораторного и инструментального обследования: снижение pH крови (<7,35), увеличение концентрации лак-тата в сыворотке крови >5 ммоль/л, а также увеличенный анионный интервал и увеличе-ние соотношения лактат/пируват.

Контроль функции почек
Перед началом терапии следует определить СКФ, а также контролировать данный показа-тель периодически на фоне терапии препаратом. При наличии состояний, способных на-рушать функцию почек применение вышеуказанных препаратов следует временно приос-тановить. Применение содержащих метформин препаратов (таких как Метаглиптин Ме-дисорб) противопоказано у пациентов с СКФ <30 мл/мин.
Поскольку метформин в значительной степени выводится почками, риск его накопления и развития лактоацидоза возрастает с увеличением степени тяжести нарушения функции почек. Поскольку пожилой возраст может сопровождаться ухудшением функции почек, у пациентов данной возрастной популяции следует тщательно корректировать дозу содер-жащих метформин препаратов (таких как Метаглиптин Медисорб) для подбора мини-мальной дозы, обеспечивающей адекватный гликемический эффект, с регулярным кон-тролем функции почек.

Взаимодействия
Одновременное применение медикаментозных средств, влияющих на функцию почек или распределение метформина
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, спо-собными влиять на функцию почек, оказывающих выраженное влияние на гемодинамику или ингибирующие почечный транспорт и повышающие системную экспозицию метфор-мина.
Применение йодсодержащих рентгенконтрастных средств для внутрисосудистого вве-дения
Внутривенное введение рентгенконтрастных йодсодержащих средств может провоциро-вать развитие контраст-индуцированной нефропатии, приводя к аккумуляции метформина в организме и увеличению риска развития лактоацидоза. Прием содержащих метформин препаратов (таких как Метаглиптин Медисорб) следует временно прекратить перед процедурой или на время проведения процедуры; возобновлять прием следует не ранее 48 часов после проведения процедуры, после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Употребление алкоголя
Установлено, что этанол усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Пациента следует предупредить о недопустимости злоупотребления алкоголем на фоне применения содержащих метформин препаратов (таких как Метаглиптин Медисорб).
Алкогольная интоксикация ассоциирована с увеличением риска лактоацидоза, в особен-ности при длительном голодании, недостаточном питании и нарушении функции печени.

Содержание витамина В12
Установлено, что метформин примерно в 7% случаев вызывает бессимптомное снижение концентрации витамина В12 в сыворотке крови. Подобное снижение в очень редких случаях приводит к развитию анемии. После отмены метформина и/или заместительной терапии витамином В12 сывороточная концентрация витамина В12 быстро нормализуется. У пациентов, получающих содержащие метформин препараты (такие как Метаглиптин Медисорб), не реже 1 раза в год следует контролировать показатели общеклинического анализа крови. При выявлении отклонений гематологических показателей от нормы следует уточнить этиологию таких нарушений и провести соответствующее лечение. У некоторых пациентов (например, пациентов с недостаточным потреблением или нарушениями всасывания витамина В12 или кальция) существует предрасположенность к снижению концентрации витамина В12 в сыворотке крови. У таких пациентов определение концентрации витамина В12 в сыворотке крови не реже 1 раза в 2-3 года может иметь диагностическую ценность.

Гипоксия
Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, ассоциированы с лак-тоацидозом, а также могут способствовать преренальной азотемии. При возникновении вышеуказанных состояний применение содержащих метформин препаратов (таких как Метаглиптин Медисорб) следует немедленно прекратить.

Хирургические вмешательства
На время хирургических вмешательств с общей, спинальной или эпидуральной анестезией (за исключением малых операций, не связанных с ограничением приема пищи и жидкости) применение содержащих метформин препаратов (таких как Метаглиптин Медисорб) следует отменить.
Возобновление приема препарата возможно не ранее, чем через 48 часов после вмеша-тельства или после восстановления перорального приема пищи после получения лабора-торного подтверждения стабилизации функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку у пациентов с нарушением функции печени в ряде случаев отмечался лактоа-цидоз, являющийся одной из нежелательных реакций при применении метформина, ком-бинацию вилдаглиптин+метформин не следует применять у пациентов с заболеваниями печени или нарушениями биохимических показателей функции печени.

Ухудшение состояния пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее отвечавших на те-рапию
При выявлении отклонения лабораторных показателей от нормы или при появлении кли-нических симптомов ухудшения общего состояния (особенно при нечетко выраженной и смазанной симптоматике) у пациентов с предшествующим адекватным ответом на тера-пию следует незамедлительно провести лабораторную диагностику для выявления кетоа-цидоза и/или лактоацидоза. При выявлении ацидоза следует немедленно прекратить при-менение препарата и провести необходимые меры коррекции состояния пациента.

Гипогликемия
Как правило, гипогликемия не отмечается у пациентов, получающих только комбинацию вилдаглиптин+метформин, однако она может возникать на фоне низкокалорийной диеты (когда интенсивная физическая нагрузка не компенсируется калорийностью пищи), либо на фоне употребления алкоголя. Развитие гипогликемии наиболее вероятно у пожилых, ослабленных или истощенных пациентов, а также на фоне гипопитуитаризма, надпочеч-никовой недостаточности или алкогольной интоксикации. У пациентов пожилого возраста и у лиц, получающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Снижение эффективности гипогликемических средств
При стрессе (лихорадке, травме, инфекции, хирургическом вмешательстве и т.д.), разви-вающемся у пациентов, получающих гипогликемические средства по стандартной схеме, возможно резкое снижение эффективности последних на некоторое время. В данном слу-чае может возникнуть необходимость временного прекращения терапии комбинацией вилдаглиптин+метформин и перевода на инсулинотерапию. Возобновление лечения пре-паратом Метаглиптин Медисорб возможно после окончания острого периода.

Фертильность
Исследований влияния комбинации вилдаглиптин+метформин на фертильность у человека не проводилось. В исследованиях у животных применение вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, не вызывало нарушений фертильности.
Не было отмечено отрицательного влияния на фертильность у самцов и самок при приме-нении метформина в дозах 600 мг/кг в сутки, что приблизительно в 3 раза превышает ре-комендованную дозу для человека (при пересчете на площадь поверхности тела).

Механизм действия
В состав препарата Метаглиптин Медисорб входят 2 гипогликемических препарата с раз-ными механизмами действия: вилдаглиптин, относящийся к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4, и метформин (в форме гидрохлорида), представитель класса бигуанидов. Комбинация этих компонентов позволяет более эффективно контролировать концентрацию глюкозы крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 24 ча-сов.
Вилдаглиптин, представитель класса стимуляторов островкового аппарата поджелудоч-ной железы, селективно ингибирует фермент дипептидилпептидазу-4, улучшая гликеми-ческий контроль. Ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 вызывает увеличе-ние как базального, так и постпрандиального эндогенного уровня инкретиновых гормо-нов: глюкагоноподобного пептида 1 типа и глюкозозависимого инсулинотропного поли-пептида.
Метформин снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает всасывание глюкозы в ки-шечнике и снижает инсулинорезистентность за счет усиления захвата и утилизации глю-козы периферическими тканями.
Метформин индуцирует внутриклеточный синтез гликогена, действуя на гликогенсинте-тазу, и усиливает транспорт глюкозы некоторыми мембранными белками-переносчиками глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).

Фармакодинамические эффекты

Вилдаглиптин+метформин
Безопасность и эффективность отдельных компонентов препарата, а также одновременное их применение были изучены ранее в клинических исследованиях, где установлен дополнительный положительный эффект добавления вилдаглиптина к терапии метформином у пациентов с неадекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа. В клинических исследованиях вилдаглиптин не оказывал влияния на массу тела при добавлении к метформину.

Вилдаглиптин
Применение вилдаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа приводит к быстро-му и полному ингибированию активности дипептидилпептидазы-4, которое наблюдается на протяжении 24 часов. Повышая концентрацию глюкагоноподобного пептида 1 типа и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, вилдаглиптин вызывает увеличение чувствительности β-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой секреции инсулина. Применение вилдаглиптина в дозах 50 мг и 100 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа вызывало значительное улучшение показателей функции β-клеток.

Степень улучшения функции β-клеток зависит от степени их исходного повреждения, так у людей без сахарного диабета (с нормальной концентрацией глюкозы в плазме крови) вилдаглиптин не стимулирует секрецию инсулина и не снижает концентрацию глюкозы. Повышая концентрацию эндогенного глюкагоноподобного пептида 1 типа, вилдаглиптин увеличивает чувствительность α-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной концентрации глюкагона после еды, в свою очередь, вызывает снижение инсулинорезистентности.
Увеличение соотношения инсулин/глюкагон на фоне гипергликемии, обусловленное по-вышением концентрации инкретиновых гормонов, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, как во время, так и после приема пищи, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови.
Кроме того, на фоне применения вилдаглиптина отмечалось снижение концентрации ли-пидов в плазме крови после приема пищи, данный эффект не связан с улучшением функ-ции островковых клеток поджелудочной железы, опосредованным влиянием вилдаглип-тина на активность инкретиновых гормонов.
Известно, что повышение концентрации глюкагоноподобного пептида 1 типа может при-водить к замедлению опорожнения желудка, однако на фоне применения вилдаглиптина подобного эффекта не наблюдается.

Метформин
Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая концентрацию глюкозы в плазме крови как до, так и после еды.
В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением осо-бых случаев).
Терапия препаратом не приводит к развитию гиперинсулинемии. При применении мет-формина секреция инсулина не меняется, в то время как концентрация инсулина в плазме крови натощак и в течение дня может снижаться. При применении метформина в терапевтических дозах в клинических исследованиях средней продолжительности, а также в длительных клинических исследованиях отмечено благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов вне зависимости от его влияния на гликемию: снижение концентрации общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

Применяют внутрь. Режим дозирования препарата Метаглиптин Медисорб следует подбирать индивидуально в зависимости от эффективности и переносимости терапии. При применении препарата Метаглиптин Медисорб не следует превышать рекомендованную максимальную суточную дозу вилдаглиптина (100 мг).

Рекомендуемую начальную дозу препарата Метаглиптин Медисорб следует подбирать, учитывая длительность течения СД и показатели гликемии, состояние пациента и уже применявшиеся у пациентов схемы лечения вилдаглиптином и/или метформином. Для уменьшения выраженности НР со стороны органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), характерных для метформина, препарат Метаглиптин Медисорб принимают во время еды. В случае пропуска приема препарата следует принять пропущенную дозу как можно скорее.

Не рекомендуется прием двойной дозы препарата в течение 1 суток.

Начальная доза препарата Метаглиптин Медисорб при неэффективности монотерапии вилдаглиптином

Терапию препаратом Метаглиптин Медисорб можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг + 500 мг 2 раза в сутки; после оценки терапевтического эффекта дозу можно постепенно увеличивать.

Начальная доза препарата Метаглиптин Медисорб при неэффективности монотерапии метформином

В зависимости от дозы уже принимаемого метформина, терапию препаратом Метаглиптин Медисорб можно начинать с одной таблетки дозировкой 50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг или 50 мг + 1000 мг 2 раза в сутки.

Начальная доза препарата Метаглиптин Медисорб у пациентов, ранее получавших комбинированную терапию вилдаглиптином и метформином в виде отдельных таблеток

В зависимости от доз уже принимаемых вилдаглиптина или метформина, терапию препаратом Метаглиптин Медисорб следует начинать с таблетки, максимально близкой по дозировке к существующему лечению, 50 мг + 500 мг, 50 мг + 850 мг или 50 мг + 1000 мг и корректировать дозу в зависимости от эффективности.

Стартовая доза препарата Метаглиптин Медисорб в качестве начальной терапии у пациентов с СД 2 типа при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений

В качестве стартовой терапии препарат Метаглиптин Медисорб следует применять в начальной дозе 50 мг + 500 мг однократно в сутки и после оценки терапевтического эффекта постепенно увеличивать дозу до 50 мг + 1000 мг 2 раза в сутки.

Комбинированная терапия препаратом Метаглиптин Медисорб и производными сульфонилмочевины или инсулином

Доза препарата Метаглиптин Медисорб рассчитывается исходя из дозы вилдаглиптина 50 мг 2 раза в день (100 мг в день) и метформина в дозе, равной принимаемой ранее в виде монопрепарата.

Пациенты с нарушением функции почек

Перед началом терапии метформинсодержащими препаратами (такими как Метаглиптин Медисорб), следует определить СКФ, далее следует контролировать данный показатель не реже 1 раза в год. У пациентов с риском ухудшения уже существующего нарушения функции почек, а также у пожилых пациентов функцию почек следует контролировать чаще, например, каждые 3-6 месяцев.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (с СКФ 30 - 44 мл/мин/1,73 м2) препарат следует принимать по 1 таблетке в дозе 50 мг + 500 мг 1 раз в сутки; с СКФ 45 - 59 мл/мин/1,73 м2 начальная доза препарата Метаглиптин Медисорб по 1 таблетке в дозе 50 мг + 500 мг или 50 мг + 850 мг, суточная доза препарата не должна превышать 50 мг + 1000 мг - 1 раз в сутки. У пациентов с СКФ <60 мл/мин перед началом терапии метформинсодержащими препаратами (такими как Метаглиптин Медисорб) следует оценить факторы, способствующие увеличению риска развития лактоацидоза. У пациентов с СКФ <30 мл/мин применение препарата Метаглиптин Медисорб противопоказано, что обусловлено наличием метформина в составе препарата.

В зависимости от текущего состояния функции почек следует соблюдать следующие рекомендации по дозировке действующих веществ препарата:

СКФ, мл/мин	Метформин	Вилдаглиптин
60-89	Максимальная суточная доза составляет 3000 мг. При ухудшении функции почек на фоне применения следует рассмотреть возможность уменьшения дозы.	Максимальная суточная доза составляет 100 мг.
45-59	Начальная доза не должна превышать 1000 мг, максимальная суточная доза составляет 2000 мг.	Максимальная суточная доза составляет 50 мг.
30-44	Начальная доза не должна превышать 500 мг, максимальная суточная доза составляет 1000 мг.
<30	Применение противопоказано

Если необходимая доза для одного из 2-х действующих веществ не доступна при применении препарата Метаглиптин Медисорб, вместо комбинированного препарата следует использовать два отдельных монопрепарата вилдаглиптина и метформина.

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата Метаглиптин Медисорб не рекомендовано пациентам с клиническими или лабораторными признаками нарушения функции печени, включая пациентов с повышением АЛТ или АСТ >3хВГН до начала лечения.

У пациентов в возрасте ≥ 65 лет

Метформин выводится почками. Поскольку у пациентов старше 65 лет часто отмечается нарушение функции почек, дозу препарата Метаглиптин Медисорб у данных пациентов следует корректировать, основываясь на показателях функции почек. При применении препарата у пациентов старше 65 лет необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Фармакокинетика метформина у детей в возрасте не менее 10 лет не изучалась

Поскольку безопасность и эффективность препарата Метаглиптин Медисорб у детей и подростков младше 18 лет не изучена, применение препарата противопоказано у данной категории пациентов.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Симптомы
Вилдаглиптин
В клинических исследованиях при приеме комбинации вилдаглиптин+метформин в дозе 400 мг/сут наблюдались боли в мышцах, редко - легкие транзиторные парестезии, лихо-радка, отеки и транзиторное повышение активности липазы (выше ВГН в 2 раза). При применении дозы вилдаглиптина до 600 мг/сут возможно развитие отеков конечностей, сопровождающихся парестезией и повышением концентрации креатининфосфокиназы, С-реактивного белка и миоглобина, активности АСТ. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения комбинации вилдаглиптин+метформин.

Лечение
Вилдаглиптин
Выведение препарата из организма с помощью диализа маловероятно. Однако основной гидролизный метаболит вилдаглиптина (LAY151) может быть удален из организма путем гемодиализа.

Метформин
Наиболее эффективный метод удаления лактата и метформина - гемодиализ.
В случае передозировки необходимо проводить соответствующее симптоматическое ле-чение, основываясь на состоянии пациента и клинических проявлениях.

Вилдаглиптин+метформин
Представленные ниже данные относятся к применению вилдаглиптина и метформина в монотерапии и в комбинации.
Отмечены редкие случаи развития ангионевротического отека на фоне терапии комбина-цией вилдаглиптин+метформин со сходной частотой в контрольной группе. Наиболее часто случаи ангионевротического отека отмечались при применении комбинации вил-даглиптин+метформин в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фер-мента. В большинстве случаев ангионевротический отек был легкой степени и разрешал-ся самостоятельно в ходе продолжения терапии вилдаглиптином.
На фоне терапии вилдаглиптином редко отмечались нарушения функции печени (включая гепатит) бессимптомного течения. В большинстве случаев данные нарушения и отклонения показателей функции печени от нормы разрешались самостоятельно без осложнений после прекращения терапии препаратом. При применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 1 или 2 раза в сутки частота повышения активности «печеночных» ферментов аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 3 раза выше верхней границы нормы составляла 0,2% или 0,3% соответственно (по сравнению с 0,2% в контрольной группе). Повышение активности «печеночных» ферментов в большинстве случаев было бессимптомным, не прогрессировало и не сопровождалось холестазом или желтухой.

Вилдаглиптин не оказывал влияния на массу тела при добавлении к метформину.
Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта при применении мет-формина регистрируются очень часто. Частота нежелательных реакций со стороны желу-дочно-кишечного тракта, на фоне комбинированной терапии вилдаглиптином и метфор-мином составляла 13,2% (при применении 50 мг один раз в день или два раза в день). При применении монотерапии метформина - 18,1%.
Ниже приведены нежелательные реакции, возможные как при применении комбиниро-ванной терапии вилдаглиптином и метформином, так и монопрепаратов вилдаглиптина и метформина.

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000),.
Нежелательные реакции, возможные при применении комбинации вилдаглиптина и метформина
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - тремор, головная боль, головокруже-ние; нечасто - повышенная утомляемость.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота.
Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили ка-ких-либо изменений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в комбинации с метформином.
Изучение применения комбинации вилдаглиптина и метформина в качестве стартовой терапии при сахарном диабете 2 типа не выявило отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков.

В комбинации с инсулином
В контролируемых клинических исследованиях при применении вилдаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в день в комбинации с инсулином в сочетании с метформином или без него, частота отмены терапии в связи с развитием побочных реакций составила 0,3% в группе вилдаглиптина, при этом в группе плацебо случаев отмены терапии не было.
Частота гипогликемии была сопоставимой в обеих группах (14,0% в группе вилдаглипти-на и 16,4% в группе плацебо). В группе вилдаглиптина отмечены случаи гипогликемии тяжелой степени у двух пациентов, в группе плацебо - у 6 пациентов.
На момент завершения исследования вилдаглиптин не оказывал влияния на среднюю массу тела (масса тела увеличена на +0,6 кг по сравнению с исходной в группе вилдаглиптина, в группе плацебо изменений не отмечено).
Нежелательные реакции у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 2 раза в день в комбинации с инсулином (с метформином или без него), представлены ниже.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, гастроэзофаге-альный рефлюкс; нечасто - диарея, метеоризм.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение концентрации глюкозы в крови.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - озноб.

В комбинации с препаратами сульфонилмочевины
Случаев отмены препарата, связанных с развитием нежелательных реакций в группе ком-бинированной терапии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом, отмечено не бы-ло. В группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом частота нежелательных реакций составила 0,6%.
Гипогликемия отмечалась часто в обеих группах (5,1% в группе комбинированной тера-пии вилдаглиптином, метформином и глимепиридом и 1,9% в группе комбинированной терапии плацебо, метформином и глимепиридом). В группе вилдаглиптина отмечен один эпизод гипогликемии тяжелой степени.
На момент завершения исследования значимого влияния на массу тела выявлено не было (+0,6 кг в группе вилдаглиптина и -0,1 кг в группе плацебо).

Нежелательные реакции у пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 2 раза в день в комбинации с метформином и препаратами сульфонилмочевины, представлены ниже.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, тремор.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипогликемия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения.

Вилдаглиптин в монотерапии
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень редко - инфекции верхних дыхатель-ных путей, назофарингит.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипогликемия.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - запор.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - периферические отеки.

При применении комбинированной терапии вилдаглиптином и метформином не отмечалось клинически значимого повышения частоты вышеуказанных нежелательных реакций, отмечавшихся при приеме вилдаглиптина.
На фоне монотерапии вилдаглиптином 50 мг 1 раз в день частота отмены терапии по при-чине нежелательных реакций составила 0,2%, 50 мг 2 раза в день 0,1%, а в группе плацебо - 0,6%, в группе препарата сравнения - 0,5%.
В исследовании монотерапии вилдаглиптином частота развития гипогликемии составляла 0,5% среди пациентов, получавших вилдаглиптин 50 мг 1 раз в день и 0,3% - 50 мг 2 раза в день, по сравнению с 0,2% в группах плацебо и препарата сравнения. Серьезных и тяжелых нежелательных реакций выявлено не было.

Монотерапия вилдаглиптином не оказывала влияния на массу тела.
Долгосрочные клинические исследования продолжительностью до 2 лет не выявили ка-ких-либо дополнительных отклонений профиля безопасности или непредвиденных рисков при применении вилдаглиптина в монотерапии.

Пострегистрационные исследования
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна - панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - гепатит (разрешившийся самостоятельно после отмены лекарственного препарата), повышение активности «печеночных» ферментов (разрешившееся самостоятельно после отмены ле-карственного препарата).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна - миалгия, артралгия, в редких случаях выраженная.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - крапивница, эксфолиативное и буллезное поражения кожи, включая буллезный пемфигоид.
Метформин в монотерапии
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита; очень редко - лактоацидоз.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - метеоризм, тошно-та, рвота, диарея, боль в животе; часто - дисгевзия.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - кожные реакции (в ча-стности, эритема, зуд, крапивница).
Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - уменьшение всасывания ви-тамина В12, изменение показателей функции печени.
Уменьшение всасывания витамина В12 и снижение его концентрации в сыворотке крови на фоне применения метформина отмечалось очень редко у пациентов, получавших пре-парат в течение длительного времени, и, как правило, не представляло клинического зна-чения. Следует учитывать возможность уменьшения всасывания витамина В12 у пациен-тов с мегалобластной анемией.

Отдельные случаи отклонения лабораторных показателей функции печени от нормы или случаи гепатита, которые наблюдались на фоне применения метформина, разрешались после его отмены.

Действующие вещества: вилдаглиптин 50,00 мг и метформина гидрохлорид 1000,00 мг.

Вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), магния стеарат.

Оболочка пленочная OPADRY®1 для дозировки 50 мг + 1000 мг: гипромеллоза (гидрокси-пропилметилцеллюлоза) (HPMC 2910), титана диоксид, макрогол-4000 (ПЭГ), тальк, кра-ситель железа оксид желтый.

Вилдаглиптин и метформин
При одновременном применении вилдаглиптина (100 мг 1 раз в сутки) и метформина (1000 мг 1 раз в сутки) клинически значимых фармакокинетических взаимодействий меж-ду ними отмечено не было. Лекарственные взаимодействия для каждого действующего вещества хорошо изучены. Ни в ходе клинических исследований, ни в ходе широкого клинического применения комбинации вилдаглиптин+метформин у пациентов, одновре-менно получавших другие препараты и вещества, непредвиденных взаимодействий выяв-лено не было.
Ниже представлена имеющаяся информация по взаимодействию для каждого действую-щего вещества.

Вилдаглиптин
Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия.
Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов системы цитохрома P450 (CYP), а также не ингибирует и не индуцирует эти изоферменты, его взаимодействие с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индук-торами P450 (CYP), маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.
Клинически значимого взаимодействия вилдаглиптина с пероральными препаратами, наиболее часто применяемыми при лечении сахарного диабета 2 типа (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином) не установлено.

Метформин
Фуросемид увеличивает Cmax и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает Cmax и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс.
Нифедипин увеличивает всасывание, Cmax и AUC метформина; кроме того, он увеличивает выведение его почками. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина.
Глибенкламид не влияет на фармакокинетические/фармакодинамические параметры мет-формина. Метформин, в целом, снижает Cmax и AUC глибенкламида, однако величина эф-фекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодейст-вия остается неясным.

Йодсодержащие рентгенконтрастные средства
Прием комбинации вилдаглиптин+метформин следует временно отменить до процедуры или на время проведения процедуры; возобновлять прием следует не ранее 48 часов после проведения процедуры, после получения лабораторного подтверждения стабилизации функции почек.

Препараты, снижающие клиренс метформина
Сопутствующее применение препаратов, влияющих на общие системы канальцевого транспорта, принимающие участие в почечной экскреции метформина (например, инги-биторов органического катионного транспортера-2 [ОСТ2]/белка экструзии лекарствен-ных препаратов и токсинов [MATE], таких как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин) может приводить к повышению системной экспозиции метормина.

Субстраты транспортера органических катионов 1 и 2 (ОСТ1 и ОСТ2)
Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином:
- ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снижать гипогликемическое действие метформина.
- индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличивать всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и усиливать его гипогликемическое действие.
- ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, ван-детаниб, изавуконазол) могут снижать выведение метформина почками и приводить к увеличению его концентрации в плазме крови.
- ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снижать гипогли-кемическое действие метформина.

Другие препараты
Некоторые препараты могут оказывать неблагоприятное влияние на функцию почек, уве-личивая таким образом риск развития лактоацидоза, например НПВП, в том числе селек-тивные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ингибиторы ЦОГ-2), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторы АПФ), диуретики, в особенности «петлевые». У пациентов, получающих терапию содержащими метформин препаратами (например, Ме-таглиптин Медисорб) в начале лечения, а также при одновременном применении перечисленных выше лекарственных препаратов следует тщательно контролировать функцию почек.
У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола, а также при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фарма-кокинетических показателей.
Некоторые препараты могут вызывать гипергликемию и способствуют снижению эффек-тивности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и дру-гие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, глюкагон, препараты гормонов щитовидной железы, в том числе левотироксин натрия, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы «медленных» кальциевых каналов и изониазид. При одновременном применении подобных препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно оценивать эффективность контроля гликемии, а также корректировать дозу метформина.
Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения прие-ма последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глю-козы крови.
Хлорпромазин при применении в больших дозах (100 мг в день) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы комбинации вилдаглиптин+метформин под контролем концентрации глюкозы крови.

Инъекционные β-2-симпатомиметики: повышают гликемию вследствие стимуляции β-2-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости ре-комендуется применение инсулина. При одновременном применении метформина с про-изводными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиле-ние гипогликемического действия. Поскольку при применении метформина у пациентов с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактоацидоза (в особенности, при голодании, истощении или нарушении функции печени), при приеме комбинации вилдаглиптин+метформин следует воздерживаться от употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих этиловый спирт.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.