Энплейт порошок для приг. раствора для п/к введ. 250мкг

Общее описание
Действующее вещество: ромиплостим.
Получено из клеток Escherichia coli (E.coli) с помощью технологии рекомбинантной ДНК.
Качественный и количественный состав
Каждый флакон содержит 250 мкг ромиплостима. После восстановления конечный объем 0,5 мл раствора содержит 250 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентрацию действующего вещества в приготовленном растворе 250 мкг/0,5 мл.
Маннитол (Е421)
Сахароза
L-гистидин
Хлористоводородная кислота (для регулирования pH)
Полисорбат 20

Взрослые
Лечение первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у взрослых пациентов, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам)
Дети:
Лечение хронической первичной иммунной тромбоцитопении (ИТП) у детей в возрасте от одного года и старше, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам)

Гиперчувствительность к действующему веществу препарата, к любому из вспомогательных веществ:
Маннитол (Е421)
Сахароза
L-гистидин
Хлористоводородная кислота (для регулирования pH)
Полисорбат 20, или к белкам E. coli.

T=+(02-08)C

Прослеживаемость
Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.
Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения
После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении. В случае если отмена ромиплостима происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены ромиплостима. При прекращении терапии ромиплостимом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими руководствами по лечению. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.
Повышение ретикулина в костном мозге
Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТПО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения ромиплостимом рекомендуется проводить исследования мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови.
В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин. По возможности, следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение «польза-риск» для ромиплостима и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП.
Тромботические/тромбоэмболические осложнения
Количество тромбоцитов, превышающее норму, является фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях наблюдаемая частота тромботических/тромбоэмболических осложнений была 3,6% для плацебо и 6,0% для ромиплостима. Необходимо соблюдать осторожность, применяя ромиплостим у пациентов с известным риском тромбоэмболии, включая, но, не ограничиваясь, наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные (например, дефицит ATIII, антифосфолипидный синдром) факторы риска, преклонный возраст, продолжительную иммобилизацию, злокачественные новообразования, применение гормональных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, хирургическое вмешательство/травма, ожирение и курение.
Ранее сообщалось о случаях тромботических/тромбоэмболических осложнений (ТТО), включая тромбоз портальной вены, у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, получавших ромиплостим. У данной группы ромиплостим должен применяться с осторожностью. Необходимо следовать руководству по коррекции дозы.
Ошибки при применении препарата
У пациентов, получающих препарат Энплейт, сообщалось о медицинских ошибках, включающих передозировку и введение недостаточной дозы. Необходимо соблюдать рекомендации по расчету и коррекции дозы. У некоторых педиатрических пациентов точность дозирования зависит от дополнительного разведения восстановленного раствора, что может повысить риск ошибок дозирования.
Передозировка может привести к чрезмерному увеличению количества тромбоцитов, и, как следствие, развитию тромботических/тромбоэмболических осложнений. При чрезмерном увеличении количества тромбоцитов, необходимо прекратить лечение препаратом Энплейт и контролировать количество тромбоцитов. Возобновлять лечение препаратом Энплейт необходимо в соответствии с рекомендациями по дозированию и способу применения. Введение недостаточной дозы может привести к образованию меньшего, чем ожидалось, количества тромбоцитов и вероятности возникновения кровотечения. У пациентов, получающих Энплейт, необходимо контролировать количество тромбоцитов.
Прогрессия имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)
Благоприятное соотношение «польза-риск» для ромиплостима установлено только в отношении лечения тромбоцитопении на фоне ИТП. Не следует применять ромиплостим при других клинических состояниях, ассоциированных с тромбоцитопенией.
Диагноз ИТП у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологических единиц, выражающихся в тромбоцитопении, в частности, необходимо исключить диагноз МДС. Аспирацию и биопсию костного мозга, как правило, следует проводить на всем протяжении заболевания и терапии, особенно у пациентов старше 60 лет, пациентов с системными симптомами или патологическими проявлениями, такими как увеличение количества бластных клеток в периферической крови.
В клинических исследованиях при лечении ромиплостимом взрослых пациентов с МДС сообщалось о случаях транзиторного увеличения количества бластных клеток и случаях прогрессирования МДС до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с МДС лечение ромиплостимом было досрочно прекращено из-за увеличения числа случаев прогрессирования заболевания до ОМЛ и повышения количества циркулирующих бластов более чем на 10% у пациентов, получавших ромиплостим. Из наблюдаемых случаев прогрессирования заболевания МДС до ОМЛ пациенты с вариантом МДС «рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (RAEB-1)» на начальном этапе имели более высокую вероятность прогрессирования заболевания до ОМЛ по сравнению с МДС более низкого риска.
Ромиплостим не следует применять для лечения тромбоцитопении, связанной с МДС, или любых других причин тромбоцитопении, кроме ИТП, вне клинических исследований.
Потеря ответа на терапию ромиплостимом
При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного тромбоцитарного ответа при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге.
Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови
Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), также как и у пациентов с ИТП. У пациентов могут возникнуть сопутствующая анемия и лейкоцитоз (с окном в 4 недели) независимо от наличия/отсутствия спленэктомии, но более часто наблюдались у пациентов с удаленной селезенкой. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение ромиплостимом.

Фармакотерапевтическая группа: гемостатические средства; витамин К и другие гемостатические средства; другие гемостатические средства системного действия.
Код АТХ: B02BX04
Механизм действия
Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами ТПО (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента. Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (E. Coli).
Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.
Клиническая эффективность и безопасность
Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 5 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10–14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с ИТП пик количества тромбоцитов превышал в 1,3–14,9 раза исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 × 109/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 пациентов (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 пациентов (10%) – в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.
Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований
Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП.
В исследовании S1 (20030212) оценивались пациенты с сохраненной селезенкой, которые имели недостаточный ответ или непереносимость предшествующей терапии. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого пациенты имели диагноз ИТП, составила 2,1 года (диапазон от 0,1 до 31,6). Медиана количества курсов лечения ИТП, которые проходили пациенты перед включением в исследование, составила 3 курса (диапазон от 1 до 7). Предыдущее лечение включало в себя кортикостероиды (90% всех пациентов), иммуноглобулины (76%), ритуксимаб (29%), цитотоксическую терапию (21%), даназол (11%) и азатиоприн (5%). Медиана количества тромбоцитов на момент включения в исследование составила 19 × 109/л.
В исследовании S2 (20030105) оценивались пациенты, подвергшиеся спленэктомии, у которых сохранялась тромбоцитопения. На момент включения в исследование медиана времени, в течение которого пациенты имели диагноз ИТП, составила 8 лет (диапазон от 0,6 до 44,8). Медиана количества курсов лечения ИТП, которые проходили пациенты в дополнение к спленэктомии перед включением в исследование, составила 6 курсов (диапазон от 3 до 10). Предыдущее лечение включало в себя кортикостероиды (98% всех пациентов), иммуноглобулины (97%), ритуксимаб (71%), даназол (37%), цитотоксическую терапию (68%) и азатиоприн (24%). Медиана количества тромбоцитов на момент включения в исследование составила 14 × 109/л.
Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 × 109/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг – у пациентов с сохраненной селезенкой.
В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4 х недель применения ромиплостима количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥ 50 × 109/л у 50 – 70% пациентов в течение 6 месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6 месячного периода лечения только 0 – 7% пациентов смогли достичь тромбоцитарного ответа.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических заболеваний.
Режим дозирования
Энплейт следует назначать один раз в неделю в виде подкожной инъекции.
Начальная доза
Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.
Расчет дозы
Подлежащий введению объем ромиплостима рассчитывают исходя из массы тела пациента, необходимой дозы и концентрации препарата.
Таблица 1. Руководство по расчету индивидуальной дозы пациента и объема ромиплостима

Индивидуальная доза пациента (мкг)	Индивидуальная доза пациента (мкг) = масса тела (кг) x доза в мкг/кг. Начальную дозу всегда следует рассчитывать на основании фактической массы тела на начало терапии. У взрослых пациентов дозу корректируют в дальнейшем только исходя из изменений числа тромбоцитов. У педиатрических пациентов дозу корректируют в дальнейшем в зависимости от изменения числа тромбоцитов и с учетом изменения массы тела. Массу тела рекомендуется повторно измерять каждые 12 недель.
Если индивидуальная доза пациента ≥23 мкг	Восстановите лиофилизированный препарат как описано в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации». Полученная концентрация составляет 500 мкг/мл. Объем для введения (мл) = индивидуальная доза пациента (мкг) / 500 мкг/мл (округлите объем до ближайшей сотой доли мл)
Если индивидуальная доза пациента <23 мкг	Для обеспечения введения точной дозы необходимо разведение. Восстановите лиофилизированный препарат и затем разведите его, как описано в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации». Полученная концентрация составляет 125 мкг/мл. Объем для введения (мл) = индивидуальная доза пациента (мкг) / 125 мкг/мл (округлите объем до сотой доли мл)
Пример	Пациенту с массой тела 10 кг начато лечение ромиплостимом в дозе 1 мкг/кг. Индивидуальная доза пациента (мкг) = 10 кг × 1 мкг/кг = 10 мкг. Поскольку доза составляет <23 мкг, для обеспечения введения точной дозы необходимо разведение. Восстановите лиофилизированный препарат и затем разведите его, как описано в разделе «Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации». Полученная концентрация составляет 125 мкг/мл. Объем для введения (мл) = 10 мкг / 125 мкг/мл = 0,08 мл.

Подбор дозы
Для расчета дозы должно быть учтено значение массы тела пациента на момент начала лечения. Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать с шагом 1 мкг/кг массы тела до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ≥ 50 × 109/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество тромбоцитов (≥ 50 × 109/л по крайней мере в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно и затем корректировать дозы в соответствии с информацией из таблицы (Таблица 2) с целью поддержания числа тромбоцитов в пределах рекомендованных значений. Информацию по коррекции и мониторингу доз см. в Таблице 2. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг.
Таблица 2. Дозу следует корректировать с учетом количества тромбоцитов

Количество тромбоцитов (× 109/л)	Действие
<50	Увеличить еженедельную дозу на 1 мкг/кг
>150 2 недели подряд	Уменьшить еженедельную дозу на 1 мкг/кг
>250	Не назначать пациенту препарат, продолжать еженедельно оценивать количество тромбоцитов. После того как количество тромбоцитов снизится до < 150 × 109/л, продолжить лечение еженедельной дозой, сниженной на 1 мкг/кг

Из-за изменчивости индивидуального ответа тромбоцитов у некоторых пациентов может отмечаться резкое падение количества тромбоцитов ниже 50 × 109/л после уменьшения дозы или прекращения лечения. В этих случаях, если клинически целесообразно, на основании медицинского заключения могут быть рассмотрены более высокие пороговые значения количества тромбоцитов для снижения дозы (200 × 109/л) и прекращения применения препарата (400 × 109/л).
При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа (см. раздел 4.4, Потеря ответа на ромиплостим).
Прекращение лечения
Лечение ромиплостимом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4 недель терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг.
Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения и оценивать необходимость спленэктомии для пациентов с сохраненной селезенкой. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)
В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов младше 65 и старше 65 лет. Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении. Это связано с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.
Дети
Безопасность и эффективность ромиплостима у детей в возрасте до одного года не установлена.
Печеночная недостаточность
Ромиплостим не должен применяться у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (не менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью), если предполагаемая польза не превышает известный риск тромбоза портальной вены у пациентов с тромбоцитопенией, связанного с применением агонистов тромбопоэтина (ТПО) (см. раздел 4.4).
Если применение ромиплостима в данном случае неизбежно, содержание тромбоцитов должно находиться под тщательным наблюдением для минимизации риска тромбоэмболических осложнений.
Почечная недостаточность
В данной группе пациентов не приводилось контролируемых клинических исследований. Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.
Способ применения
Для подкожного введения.
После восстановления лиофилизата полученный раствор для подкожного введения Энплейт следует вводить подкожно. Объем инъекции может быть очень небольшим. Следует соблюдать осторожность при расчете дозы и восстановлении препарата Энплейт с правильным объемом стерильной воды для инъекций. Если рассчитанная индивидуальная доза пациента менее 23 мкг, для обеспечения введения точной дозы необходимо разведение стерильным раствором без консервантов хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций. Следует удостовериться, что для подкожного введения в шприц отбирается необходимое количество препарата Энплейт. Необходимо использовать шприц с делениями 0,01 мл.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

При однократном введении ромиплостима крысам в дозе 1000 мкг/кг и многократном введении ромиплостима обезьянам в дозе 500 мкг/кг (т. е. в дозах, превышающих максимальную клиническую дозу 10 мкг/кг в 100 и 50 раз соответственно) не наблюдалось нежелательных реакций.
В случае передозировки количество тромбоцитов может повышаться и привести к тромбоэмболическим осложнениям. Если количество тромбоцитов возрастает стремительно, следует прекратить прием препарата Энплейт и далее тщательно наблюдать за уровнем тромбоцитов.

Резюме профиля безопасности
Наиболее распространенные нежелательные реакции включают в себя реакции гиперчувствительности (в том числе случаи сыпи, крапивницы и ангионевротического отека) и головную боль.
Резюме нежелательных реакций
Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты возникновения в каждом классе системы органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).
Взрослые пациенты с ИТП продолжительностью до 12 месяцев
Профиль безопасности ромиплостима был аналогичным среди взрослых пациентов, независимо от продолжительности ИТП. В частности, в комплексный анализ случаев ИТП продолжительностью ≤ 12 месяцев (n = 311) из 9 исследований ИТП были включены данные 277 взрослых пациентов с ИТП продолжительностью ≤ 12 месяцев, получивших минимум одну дозу ромиплостима (см. раздел 5.1). В рамках этого комплексного анализа было обнаружено, что у принимавших ромиплостим пациентов с ИТП продолжительностью до 12 месяцев, в отличие от взрослых пациентов с ИТП продолжительностью более 12 месяцев, наблюдались следующие нежелательные реакции (частота возникновения не менее 5% и минимум на 5% больше в случае применения препарата Энплейт в сравнении с плацебо или стандартным лечением): бронхит, синусит (частые случаи: от ≥ 1/100 до < 1/10).
Дети
В рамках исследований у детей терапию ромиплостимом получили 282 педиатрических пациента с ИТП в 2 контролируемых и 3 неконтролируемых клинических исследованиях. Медиана продолжительности экспозиции составила 65,4 недели. Общий профиль безопасности был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.
Нежелательные реакции у детей определяются на основании каждой рандомизированной выборки педиатрических пациентов с ИТП для оценки безопасности (2 контролируемых клинических исследования) и выборки педиатрических пациентов с ИТП для оценки безопасности (2 контролируемых и 3 неконтролируемых клинических исследования), где посубъектная частота была минимум на 5% выше в группе, получавшей ромиплостим, по сравнению с группой плацебо, и составляла минимум 5% у пациентов, получавших ромиплостим.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями у педиатрических пациентов с ИТП в возрасте 1 года и старше были инфекция верхних дыхательных путей, ринит, кашель, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, диарея, сыпь, пирексия, ушиб (очень часто (≥1/10)), и фарингит, конъюнктивит, ушная инфекция, гастроэнтерит, синусит, пурпура, крапивница и периферический отек (распространенные явления (≥1/100 до <1/10)).
В исследованиях у детей в сравнении с исследованиями у взрослых пациентов дополнительно обнаруживались такие нежелательные реакции, как боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, ринит, фарингит, конъюнктивит, ушная инфекция, синусит и периферический отек.
Некоторые из нежелательных реакций, зарегистрированных у взрослых пациентов, у детей встречались чаще, в частности кашель, диарея, сыпь, пирексия и ушиб (очень распространенные, ≥1/10) и пурпура и крапивница (распространенные ≥1/100 до <1/10).
Описание отдельных нежелательных реакций
Кроме того, нежелательные реакции, перечисленные ниже, также были связаны врачами-исследователями с лечением ромиплостимом.
Случаи кровотечений
В течение всей клинической программы лечения ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 × 109/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов < 50 × 109/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо.
В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 взрослых пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% доверительный интервал = (0,14; 0,85)).
В исследовании у педиатрических пациентов 3 фазы среднее количество (СО) комбинированных конечных точек эпизодов кровотечений (см. раздел 5.1) составляло 1,9 (4,2) в группе ромиплостима и 4,0 (6,9) в группе плацебо.
Тромбоцитоз
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза, n = 271. У всех троих пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов.
Тромбоцитоз в педиатрической популяции был нераспространенным нежелательным явлением (≥1/1000 до <1/100) и развился у 1 (0,4%) пациента. Тромбоцитоз ≥3 степени тяжести или серьезный тромбоцитоз был зарегистрирован у 1 (0,4%) пациента.
Тромбоцитопения после прекращения лечения
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения, n = 271
Прогрессия имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у взрослых пациентов с МДС лечение ромиплостимом было досрочно прекращено из-за увеличения числа случаев прогрессирования заболевания до ОМЛ и транзиторного увеличения количества бластных клеток у пациентов, получавших ромиплостим, по сравнению с группой плацебо. Из наблюдаемых случаев прогрессирования заболевания МДС до ОМЛ пациенты с вариантом МДС «рефрактерная анемия с избытком бластов-1 (RAEB-1)» на начальном этапе имели более высокую вероятность прогрессирования заболевания до ОМЛ. Общая выживаемость была аналогичной группе плацебо.
Повышение концентрации ретикулина в костном мозге
В клинических исследованиях у взрослых лечение ромиплостимом было прекращено у 4 из 271 пациента в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. Еще у 6 пациентов ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга (см. раздел 4.4).
В клиническом исследовании с участием детей (см. раздел 5.1) среди пациентов с подлежащими оценке результатами биопсии костного мозга, полученными в период исследования, у 5 из 27 пациентов (18,5%) отмечалось увеличение образования ретикулина через год лечения ромиплостимом (когорта 1) и у 17 из 36 пациентов (47,2%) увеличилось образование ретикулина через два года лечения ромиплостимом (когорта 2). Однако ни у одного пациента не было выявлено каких-либо отклонений в костном мозге, которые не соответствовали основному диагнозу ИТП на исходном уровне или в процессе лечения.
Иммуногенность
В клинических исследованиях ИТП у взрослых пациентов определялись антитела к ромиплостиму и ТПО. В 5,7% (60/1046) и 3,2% (33/1046) случаев определялись антитела к ромиплостиму и ТПО, соответственно, и только 4 пациента имели положительный результат на развитие нейтрализующих антител к ромиплостиму, но перекрестной реактивности этих антител с эндогенным ТПО отмечено не было. У 2 из 4 пациентов тестирование показало отрицательный результат на нейтрализующие антитела к ромиплостиму в последнюю точку оценки пациента (транзиторно положительные) и у 2 пациентов тестирование по-прежнему показывало положительный результат в последнюю точку оценки пациента (персистирующие антитела). Уровень существующих ранее антител к ромиплостиму и TПO составлял 3,3% (35/1046) и 3,0% (31/1046), соответственно.
В исследованиях у детей частота определения антител к ромиплостиму в любой момент времени составила 9,6% (27/282). Из 27 пациентов 2 имели предсуществующие связывающие ненейтрализующие антитела к ромиплостиму на исходном уровне. Кроме того, у 2,8% (8/282) пациентов появились нейтрализующие антитела к ромиплостиму. В общей сложности у 3,9% (11/282) пациентов в любой момент времени при терапии ромиплостимом обнаруживались антитела к TПO. Из этих 11 пациентов 2 имели связывающие ненейтрализующие антитела к ТПО. У одного пациента (0,35%) был слабоположительный результат на нейтрализующие антитела к ТПО после исходного уровня во время исследования (устойчивый отрицательный результат на антитела к ромиплостиму) при отрицательном результате на исходном уровне. Пациент демонстрировал транзиторный иммунный ответ в отношении нейтрализующий антител к ТПО и отрицательный результат в последнюю точку оценки в период исследования.
В пострегистрационное регистровое исследование вошло 19 педиатрических пациентов. Антитела к ромиплостиму после начала терапии обнаруживались у 16% (3/19), при этом у 5,3% (1/19) пациентов выявлялись нейтрализующие антитела к ромиплостиму. Антител к TПO не обнаруживалось. В это исследование было включено в общей сложности 184 подтвержденных взрослых пациента; антитела к ромиплостиму после начала терапии обнаруживались у 3,8% (7/184) из них, при этом у 0,5% (1/184) выявлялись нейтрализующие антитела к ромиплостиму. Антитела без нейтрализующей активности к TПO были выявлены у 2,2% (4/184) взрослых пациентов.
Как и все терапевтические белки, ромиплостим обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем держателя регистрационного удостоверения для проведения анализа на антитела.

Каждый флакон содержит 250 мкг ромиплостима. После восстановления конечный объем 0,5 мл раствора содержит 250 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентрацию действующего вещества в приготовленном растворе 250 мкг/0,5 мл.
Маннитол (Е421)
Сахароза
L-гистидин
Хлористоводородная кислота (для регулирования pH)
Полисорбат 20

Исследований в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Возможные взаимодействия ромиплостима с одновременно принимаемыми препаратами, возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны.
Лекарственные препараты, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали глюкокортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), и анти-D иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП, с целью недопущения увеличения количества тромбоцитов за пределы рекомендуемого диапазона.
Применение глюкокортикостероидов, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с ромиплостимом. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП, для того, чтобы предотвратить уменьшение количества тромбоцитов ниже рекомендуемого.