Имбрувика капсулы фл. 140мг 90шт

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинкиназы

Мантийноклеточная лимфома
Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой.
Хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов
Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов.
Макроглобулинемия Вальденстрема
Препарат Имбрувика показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема.
Лимфома маргинальной зоны
Препарат Имбрувика показан для лечения пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20 направленной терапии.
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»
Препарат Имбрувика показан для лечения пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.

T=+(15-25)C

Геморрагические осложнения
Имеются сообщения о кровотечениях у пациентов, получавших препарат Имбрувика, на фоне тромбоцитопении и без нее. Они включали как незначительные кровотечения, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые кровотечения (некоторые из них являлись фатальными), включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.
В исследовании функции тромбоцитов in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. Применение антикоагулянтов или антиагрегантов совместно с препаратом Имбрувика увеличивает риск значимых кровотечений. При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риски и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика. Необходимо отслеживать признаки и симптомы кровотечений.
Применение таких добавок к пище, как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.
Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.
В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.
Лейскостаз
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.
Инфекции
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо рассмотреть проведение профилактики инфекций в соответствии со стандартами терапии у пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций. У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались случаи возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивации гепатита В неизвестного происхождения. Также наблюдались случаи гепатита Е, который может быть хроническим. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов инфекций (таких как: лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота, желтуха и отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени), а также проводить надлежащую терапию по показаниям.
Цитопении
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.
Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)
Случаи ИЗЛ отмечались у пациентов, принимавших препарат Имбрувика. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для ИЗЛ. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию препаратом Имбрувика и провести соответствующую терапию ИЗЛ. В случае персистирования симптомов ИЗЛ необходимо оценить пользу и риски терапии препаратом Имбрувика и следовать указаниями по коррекции его дозы.
Сердечные аритмии и сердечная недостаточность
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, наблюдались смертельные и серьезные аритмии или сердечная недостаточность. Пациенты со значительными сопутствующими заболеваниями сердца могут подвергаться большему риску развития нежелательных явлений, включая внезапные кардиологические явления со смертельным исходом. Фибрилляция, трепетание предсердий, желудочковые тахиаритмии и сердечная недостаточность отмечались в особенности у пациентов с острыми инфекциями или с наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений, включая гипертензию, сахарный диабет и с сердечными аритмиями в анамнезе. Перед началом приема препарата Имбрувика следует провести соответствующую клиническую оценку анамнеза и функции сердца. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением во время лечения на предмет выявления признаков клинического ухудшения сердечной функции и находиться под клиническим контролем. Рассмотрите возможность дальнейшего обследования (например, ЭКГ, эхокардиограмма), как. показано пациентам с сердечно-сосудистыми проблемами. Необходимо оценить соотношение польза/риск терапии препаратом Имбрувика, и при необходимости провести коррекцию дозы.
Эффекты в отношении интервала QT
В ходе клинических исследований препарат Имбрувика вызывал незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мсек). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности препарата неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc (например, врожденный синдром короткого интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.
Синдром лизиса опухоли
Синдром лизиса опухоли (СЛО) отмечался во время терапии препаратом Имбрувика. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли присутствует у пациентов, имевших большую опухолевую нагрузку до начала терапии. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и предпринимать соответствующие меры предосторожности.
Немеланомные злокачественные новообразования кожи
У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались немеланомные злокачественные новообразования кожи. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения немеланомных злокачественных новообразований кожи.
Артериальная гипертензия
У пациентов, получающих терапию препаратом Имбрувика, отмечалась артериальная гипертензия. Во время терапии препаратом Имбрувика необходимо регулярно измерять кровяное давление у пациентов, а также при необходимости инициировать или корректировать антигипертензивную терапию.

Лимфоцитоз
В начале терапии у большинства пациентов (66 %) с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов, получавших монотерапию препаратом Имбрувика, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50 % и более от исходного уровня и с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35 %) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат Имбрувика. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения препаратом Имбрувика, и обычно разрешается с медианой 8 и 14 недель у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом/ лимфомой из малых лимфоцитов соответственно (значения времени разрешения лимфоцитоза составляли от 0,1 до 104-х недель).
При применении препарата Имбрувика у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом! лимфомой из малых лимфоцитов в составе комбинированной терапии с бендамустином и ритуксимабом или с обинутузумабом лимфоцитоз отмечался редко (у 7 % пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 6 % пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб; и у 7 % пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + обинутузумаб по сравнению с 1 % пациентов в группе, принимавшей хлорамбуцил и обинутузумаб). При применении препарата Имбрувика в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой лимфоцитоз отмечался у 5 % пациентов в группе препарата Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 4 % в группе плацебо + бендамустин + ритуксимаб. Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших препарат Имбрувика.
Агрегация тромбоцитов in vitro
В исследовании in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов в образцах из группы субъектов с наличием нарушения функции почек или получающих варфарин и из группы здоровых субъектов. Величина ингибирования индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов в группе субъектов, получающих аспирин, отмечалась реже, так как в такой группе индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов была понижена без участия ибрутиниба. Ибрутиниб не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с 4-мя агонистами аденозин фосфата (АДФ), арахидоновой кислотой, ристоцетином и тромбиновым рецептором-активатором пептида 6 (ТРАП-6) в данных группах субъектов и у здоровых субъектов.
Эффекты в отношении интервала QT/ QTс и сердечной электрофизиологии
Эффекты ибрутиниба в отношении интервала QTс оценивались у 20 здоровых добровольцев. В супратерапевтических дозах (1680 мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QTс до клинически значимой величины. Наибольшее значение верхней границы двухстороннего 90 % доверительного интервала для средней разницы между ибрутинибом и плацебо составило менее 10 мс. Также наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала (QTс (- 5,3 мс; 90 % доверительный интервал от -9,4 мс до -1,1 мс при Сmах 719 нг/мл после приема супратерапевтической дозы 1680 мг), которое не являлось клинически значимым.

Внутрь.
Препарат Имбрувика следует принимать 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой. Запрещается открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Препарат Имбрувика не допускается запивать грейпфрутовым соком.
Препарат Имбрувика следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациенты с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия.
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для терапии пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия, составляет 560 мг (четыре капсулы по 140 мг) 1 раз в с сутки до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. При мантийноклеточной лимфоме препарат Имбрувика можно назначать в комбинации с бендамустином и ритуксимабом у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой, или в режиме монотерапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой. Дополнительная информация о бендамустине и ритуксимабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.
Пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза/лимфомы из мальм лимфоцитов составляет 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки. При хроническом лимфоцитарном лейкозе/лимфоме из мальм лимфоцитов (в качестве монотерапии или в комбинации с анти-CD20-направленной терапией (с ритуксимабом или с обинутузумабом) или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом) у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным лимфоцитарным лейкозом/лимфоме из малых лимфоцитов и макроглобулинемии Вальденстрема (в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом) препарат Имбрувика можно назначать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию. В комбинации с венетоклаксом препарат Имбрувика следует назначать в качестве монотерапии в течение 3 циклов (1 цикл составляет 28 дней), с последующими 12 циклами терапии препаратом Имбрувика совместно с венетоклаксом.
Дополнительная информация о бендамустине, ритуксимабе и обинутузумабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.
При применении в комбинации с анти- CD20-направленной терапией рекомендуется принимать препарат Имбрувика до анти-CD20-направленной терапии в случае их применения в один и тот же день.
Хроническая реакция «трансплантат против хозяина»
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения хронической реакции «трансплантат против хозяина» составляет 420 мг (три капсулы по 140 мг) 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания, рецидива основной злокачественной опухоли или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.
Когда пациенту более не требуется терапия хронической реакции «трансплантат против хозяина», прием препарата Имбрувика должен быть прекращен с учетом клинической оценки состояния пациента.
Коррекция дозы
В случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента СYР3А требуется коррекция дозы, поскольку может увеличиваться экспозиция ибрутиниба .
В случае развития или усиления явлений токсичности, связанных с сердечной недостаточностью 2 степени или сердечной аритмии 3 степени, негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить.
После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (то есть будет достигнуто разрешение), следует возобновить терапию препаратом Имбрувика в рекомендованной дозе как указано в таблицах ниже. Рекомендуемые коррекции дозы для проявлений токсичности, не связанных с сердечной недостаточностью, описаны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика (явления токсичности, не связанные с сердечной недостаточностью).

Явления токсичности	Эпизод токсичности	Модификация дозы после разрешения у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или с лимфомой маргинальной зоны	Модификация дозы разрешения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема или с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»
Негематологическая токсичность 3 или 4 степени Нейтропения 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой Гематологическая токсичность 4 степени	Первый*	Возобновить терапшо в дозе 560 мг в сутки	Возобновить терапшо в дозе 420 мг в сутки
Второй	Возобновить терапшо в дозе 420 мг в сутки	Возобновить терапшо в дозе 280 мг в сутки
Третий	Возобновить терапшо в дозе 280 мг в сутки	Возобновить терапшо в дозе 140 мг в сутки
Четвертый	Отменить препарат Имбрувика

* При возобновлении терапии следует начать с первоначальной или более низкой дозы, основываясь на оценке соотношения риска и пользы. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на 1 капсулу (140 мг в сутки).
Рекомендуемые коррекции дозы для проявлений токсичности, связанных с сердечной недостаточностью, описаны в таблице 2.
Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика (явления токсичности, связанные с сердечной недостаточностью).

Явления токсичности	Эпизод токсичности	Модификация дозы после разрешения у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или с лимфомой маргинальной зоны	Модификация дозы разрешения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов или с макроглобулинемией Вальденстрема или с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»
Токсичность, связанная с сердечной недостаточностью 2 степени	Первый	Возобновить терапию в дозе 420 мг в сутки	Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки
Второй	Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки	Возобновить терапию в дозе 140 мг в сутки
Третий	Отменить препарат Имбрувика
Токсичность, связанная с сердечными аритмиями 3 степени	Первый	Возобновить терапию в дозе 420 мг в сутки*	Возобновить терапию в дозе 280 мг в сутки*
Второй	Отменить препарат Имбрувика
Токсичность, связанная с сердечной не достаточностью 3 или 4 степени или сердечными аритмиями 4 степени	Первый	Отменить препарат Имбрувика

* Перед возобновлением терапии следует оценить соотношение риска и пользы.
Пропуск дозы
Если очередная доза препарата Имбрувика не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.
Особые группы пациентов
Дети (от 18 лет и младше)
Безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.
Пациенты с нарушением функции почек
Ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Имбрувика участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени
Ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени наблюдается повышение концентрации ибрутиниба в крови. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 280 мг в сутки (две капсулы). Для пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 140 мг в сутки (одна капсула). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Данные о передозировке препаратом Имбрувика ограничены. В исследовании фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12,5 мг/кг/сут (1400 мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для препарата Имбрувика отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

Данные о побочных эффектах основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.
Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (≥ 20 %) являются: диарея, нейтропения, сыпь, скелетно-мышечная боль, кровотечения (например, кровоподтеки), тошнота, тромбоцитопения, артралгия, инфекции верхних дыхательных путей и пирексия. Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами степени 3 и 4 (≥ 5 %) являются: нейтропения, лимфо цитоз, тромбоцитопения, пневмония, артериальная гипертензия и сыпь.
Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период, приведены в таблице ниже в соответствии с системно-органными классами и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10 случаев), часто (≥1/100 и <1/10 случаев), нечасто (≥1/1000 и <1/100 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.
Таблица 3. Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями, и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период

Системно-органный класс	Частота	Побочное действие
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония1,2 Инфекции верхних дыхательных тей Инфекции кожи
Часто	Сепсис1,2 Инфекции мочевыводящих путей Синусит1
Нечасто	Криптококковая инфекция1 Пневмоцистная инфекцияс1,2 Аспергиллез1 Реактивация гепатита В3
Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто	Немеланомный рак кожи1 Базальноклеточная карцинома Плоскоклеточная кацинома
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Нейтропения Тромбоцитопения
Часто	Фебрильная нейтропения Лейкоцитоз Лимфоцитоз
Редко	Лейкостаз
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Интерстициальные заболевания легких1,2,4
Нарушения со стороны метаболизма и питания	Часто	Гиперурикемия
Нечасто	Синдром лизиса опухоли4
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
Часто	Периферическая нейропатия1,4 Головокржение
Нечасто	Острое нарушение мозгового кровообращения2,4 Транзиторная ишемическая атака4 Ишемический инсульт2'4
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Нечеткость изображения
Нечасто	Кровоизлияние в глаз1,2
Нарушения со стороны сердца	Часто	Фибрилляция предсердий Сердечная недостаточность1,5
Нечасто	Желудочковая тахиаритмия1,5
Нарушения со стороны сосудов	Очень часто	Кровотечения1,2 Кровоподтеки1 Артериальная гипертензия1
Часто	Носовое кровотечение Петехии
Нечасто	Субдуральная гематома2
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея Рвота Стоматит1 Тошнота Запор Диспепсия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто	Печеночная недостаточность1,2,4
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Очень часто	Сыпь1
Часто	Крапивница4 Эритема4 Онихокпазия4
Нечасто	Ангионевротическии отек4 Панникулит1,4 Нейтрофильный дерматоз1
Редко	Синдром Стивенса- Джонсона4
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Очень часто	Артралгия Мышечные спазмы Скелетно-мышечная боль1
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата	Часто	Лихорадка Периферические отеки

1 - включает несколько терминов нежелательных реакций
2 - включает смертельные исходы
3 - выбран термин низкого уровня
4 - спонтанные сообщения во время пострегистрационного периода
5 - частота рассчитана с использованием данных клинических исследований монотерапии
Таблица 4. Побочные действия, отмеченные с частотой ≥ 10 % в ходе клинических исследований пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»

Системно-органный класс	Побочное действие
Инфекции и инвазии	Пневмония* Инфекции верхних дыхательных путей Сепсис*
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гипокалиемия
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль
Нарушения со стороны сосудов	Кровотечения*
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Кашель Одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Диарея Стоматит* Тошнота Запор
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки	Кровоподтеки* Сыпь*
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Мышечные спазмы Скелетно-мышечная боль*
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата	Усталость Лихорадка Периферические отеки
Повреждения, отравления и процедурные осложнения	Падения

* - включает несколько терминов нежелателых реакций
Прекращение терапии и снижение дозы вследствие возникновения побочных действий
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика в связи с В-клеточными злокачественными опухолями, около 8 % прекращали терапию вследствие возникновения побочных действий. Такие побочные действия включали пневмонию, сыпь, фибрилляцию предсердий, нейтропению, тромбоцитопению, кровотечения и диарею.
Побочные действия, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 10 % пациентов.
Пожилые пациенты
Среди пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, 55 % были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечалась пневмония степени 3 и выше (14 % пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 4 % более молодых пациентов) и тромбоцитопения (12 % пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 5 % более молодых пациентов).

1 капсула содержит: действующее вещество: ибрутиниб — 140,0 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 151,4 мг, кроскармеллоза натрия — 23,0 мг, натрия лаурилсульфат — 14,0 мг, магния стеарат — 1,6 мг; капсула: титана диоксид, желатин, чернила ОpacodeS-1-17822 и ОpacodeS-1-17823; состав чернил: глазурь фармацевтическая (шеллака раствор в этаноле), краситель железа оксид черный, n-бутанол, 2-пропанол, аммония гидроксид 28 %, пропиленгликоль.

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент СYР3А4.
Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме
Следует избегать совместного применения препарата Имбрувика и мощных ингибиторов изофермента СYР3А4, поскольку умеренные и мощные ингибиторы изофермента СYР3А4 способны повышать концентрацию ибрутиниба.
Мощные ингибиторы изофермента СYР3А4
В результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента СYР3А4) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение экспозиции ибрутиниба (Сmах и AUC0-last) в 29 и 24 раза соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными препаратами у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало Сmах и AUC ибрутиниба в 6,7 и 5,7 раза соответственно. В клинических исследованиях максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента СYР3А4. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента СYР3А4 не было выявлено значимого увеличения токсичности. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с препаратом Имбрувика при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных в таблице 5. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента СYР3А4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир; ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента СYР3А4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента СYР3А4, то необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 5.
Умеренные и слабые ингибиторы изофермента СYР3А4
У пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с ингибитором изофермента СYР3А4 эритромицином увеличивало Сmах и AUC ибрутиниба в 3,4 и 3,0 раза соответственно. Если показан прием умеренного ингибитора изофермента СYР3А4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу препарата Имбрувика, согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным в таблице 5.
Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента СYР3А4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом Имбрувика следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4.
Таблица 5. Рекомендации по коррекции дозы.

Группа пациентов	Препарат, применяемый совместно с препаратом Имбрувика	Рекомендуемая доза препарата Имбрувика на всем протяжении приема ингибитора изофермента СYР3А4*
Пациенты с В-клеточными злокачественными опухолями	Слабые ингибиторы изофермента СYР3А4	420 мг или 560 мг 1 раз в сутки, согласно показанию к применению. Коррекция дозы не требуется.
Умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4	280 мг 1 раз в сутки.
Вориконазол Позаконазол в дозе не более 200 мг суспензии 2 раза в сутки	140 мг 1 раз в сутки.
Другие мощные ингибиторы изофермента СYР3А4 Позаконазол в более высоких дозах**	Необходимо избегать совместного применения, а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента СYР3А4. При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7 дней) следует приостановить препарата Имбрувика. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим длительный (более 7 дней) прием мощного ингибитора изофермента СYР3А4, то необходимо уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг раз в сутки на всем протяжении приема ингибитора изофермента СYР3А4.
Пациенты с хронической реакцией «трансплантат против хозяина»	Слабые ингибиторы изофермента СYР3А4	420 мг 1 раз в сутки. Коррекция дозы не требуется.
Умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4	420 мг 1 раз в сутки. Коррекция дозы не требуется.
Вориконазол Позаконазол в дозе не более 200 мг суспензии 2 раза в сутки	280 мг 1 раз в сутки.
Позаконазол в более высоких дозах**	140 мг 1 раз в сутки.
Другие мощные ингибиторы изофермента СYР3А4	Необходимо избегать совместного применения, а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента СYР3А4. При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7 дней) следует приостановить прием препарата Имбрувика. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим длительный (более 7 дней) прием мощного ингибитора изофермента СYР3А4, то необходимо уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг 1 раз в сутки на всем протяжении приема ингибитора изофермента СYР3А4.
* - следует наблюдать за нежелательными явлениями препарата Имбрувика и при необходимости приостанавливать терапию или проводить коррекцию дозы. ** - позаконазол в дозе 200 мг внутрь в виде суспензии 3 раза в сутки или 400 мг внутрь в виде суспензии 2 раза в сутки; 300 мг в виде внутривенных инъекций 1 раз в сутки; 300 мг внутрь в виде таблеток пролонгированного действия 1 раз в сутки.

После отмены ингибитора изофермента СYР3А4 терапию препаратом Имбрувика продолжают в первоначальной дозе. Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме
В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами изофермента СYР3А4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90 %.
Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента СYР3А4 (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента СYР3А4.
Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба
По результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором изоферментов СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, CYP2D6 и СYР3А4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования СYР450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов СYР2В6, СYР2С8, СYР2С9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более, чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов СYР450. Однако в исследовании лекарственного взаимодействия у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями ибрутиниб при однократном приеме в дозе 560 мг не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию субстрата изофермента СYР3А4 мидазолама. В ходе того же исследования терапия ибрутинибом в дозе 560 мг в сутки в течение 2 недель не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел), субстрата изофермента СYР3А4 мидазолама и субстрата СYР2В6 бупропиона.
По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением ОСТ2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами Р-гликопротеина. Ибрутиниб является слабым ингибитором Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина, не предполагаегся. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-гликопротеина и BCRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются ВСКР-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).