Бозулиф таблетки п/о плен. 500мг 28шт

Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназы, ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL

Бозутиниб показан для лечения впервые диагностированного хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе (ХФ) у взрослых.
Бозутиниб показан для лечения хронического миелолейкоза с положительной филадельфийской хромосомой (ХМЛ Ph+) в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе у взрослых при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии хотя бы одним из ингибиторов тирозинкиназ, включая иматиниб, нилотиниб или дазатиниб.

- гиперчувствительность к бозутинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
- следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A ;
- беременность, период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).

T=+(02-25)C

Нарушение функции печени
На фоне терапии бозутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) в сыворотке крови. Повышение активности аминотрансфераз обычно происходило на ранней стадии лечения (среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени, более чем у 80 % пациентов первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 месяцев). Пациенты, получающие бозутиниб, должны сдать анализы на биохимические показатели функции печени перед началом лечения, а затем ежемесячно в течение первых 3-х месяцев лечения и по клиническим показаниям.
Пациентам при повышении активности аминотрансфераз следует временно приостановить прием бозутиниба (с последующим снижением дозы после восстановления показателей до 1 степени тяжести или исходного уровня) и/или прекратить прием бозутиниба. Повышение активности аминотрансфераз, особенно при условии одновременного повышения концентрации билирубина, может быть ранним показателем лекарственного поражения печени, при этом лечение этих пациентов следует проводить соответствующим образом .
Диарея/рвота
На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи и рвоты, следовательно, пациенты с недавними или продолжающимися клинически значимыми нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта должны применять данный лекарственный препарат с осторожностью и только после тщательной оценки соотношения польза-риск, поскольку соответствующие пациенты были исключены из клинических исследований. Лечение пациентов с диареей и рвотой проводится с применением стандартной терапии, в том числе противодиарейными или противорвотными лекарственными препаратами, и/или восстановлением объема потерянной жидкости. Дополнительно диарею и рвоту можно контролировать временным прекращением терапии бозутинибом, снижением его дозы и/или полной отменой препарата .
Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QT (QTc) и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа «пируэт» (torsade de pointes); следовательно, следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие лекарственные препараты не эффективны. В этих ситуациях индивидуальная оценка соотношения польза-риск является обязательной, а за пациентами следует вести наблюдение на предмет удлинения интервала QTc.
Миелосупрессия
Терапия бозутинибом связана с развитием миелосупрессии, которая определяется как анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Необходимо выполнение анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц или при наличии соответствующих клинических показаний. При развитии миелосупрессии необходимо/может назначаться временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата .
Задержка жидкости
Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в том числе перикардиального выпота, плеврального выпота, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, задержку жидкости можно контролировать временным прекращением терапии бозутинибом, снижением его дозы и/или полной отменой препарата .
Липаза в сыворотке крови
Наблюдалось повышение значений сывороточной липазы. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение активности липазы наблюдается в сочетании с абдоминальными симптомами, следует прекратить прием бозутиниба и провести соответствующие диагностические мероприятия с целью исключения панкреатита .
Инфекции
Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций.
Проаритмический потенциал
При использовании автоматизированного прибора для измерения было отмечено удлинение интервала QTc без признаков аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с удлинением интервала QTc в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QTc, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечными заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные препараты, о которых известно, что они удлиняют интервал QTc (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QTc ). Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может усугублять этот эффект.
Рекомендуется проводить мониторинг влияния приема препарата на QTc, а до начала терапии бозутинибом и по клиническим показаниям рекомендуется сделать исходную электрокардиограмму (ЭКГ). Необходимо провести коррекцию гипокалиемии или гипомагниемии до применения бозутиниба и периодически проводить их мониторинг во время терапии.
Нарушение функции почек
Лечение бозутинибом может привести к клинически значимому снижению функции почек у пациентов с ХМЛ. В ходе клинических исследований у пациентов, получавших бозутиниб, с течением времени наблюдалось снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). У пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в ХФ, получавших препарат в дозе 400 мг, медианное отклонение рСКФ от исходного уровня составило 11,1 мл/мин/1,73 м2 через 1 год и 14,1 мл/мин/1,73 м2 через 5 лет для пациентов на фоне терапии. У пациентов с ХМЛ, ранее не получавших лечение, принимавших препарат в дозе 500 мг, медианное отклонение рСКФ составило 9,2 мл/мин/1,73 м2 через 1 год, 12,0 мл/мин/1,73 м2 через 5 лет и 16,6 мл/мин/1,73 м2 через 10 лет для пациентов на фоне терапии. У ранее леченных пациентов с ХФ и поздней стадией ХМЛ, получавших препарат в дозе 500 мг, медианное отклонение рСКФ составило 7,6 мл/мин/1,73 м2 через 1 год, 12,3 мл/мин/1,73 м2 через 5 лет и 15,9 мл/мин/1,73 м2 через 10 лет для пациентов на фоне терапии. У пациентов с ХМЛ Ph+, ранее получавших лечение одним или более ингибитором тирозинкиназ, получавших препарат в дозе 500 мг, медианное отклонение рСКФ от исходного уровня составило 9,2 мл/мин/1,73 м2 через 1 год и 14,5 мл/мин/1,73 м2 через 4 года для пациентов на фоне терапии.
Важно, чтобы до начала лечения оценивалась функция почек, а в ходе лечения бозутинибом периодически проводился мониторинг функции почек. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже скомпрометирована функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек, включая сопутствующее применение лекарственных препаратов, которые могут вызвать нефротоксичность, например, диуретики, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
В исследовании нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется снижение дозы бозутиниба .
Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови, составляющим > 1,5 × ВГН, были исключены из исследований ХМЛ. На основе популяционного фармакокинетического анализа было отмечено повышение показателей экспозиции (AUC) у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени в начале лечения во время исследования .
Клинические данные весьма ограничены (n=3) для пациентов с ХМЛ с нарушением функции почек средней степени, получающих увеличенную дозу 600 мг бозутиниба.
Монголоидная раса
По данным популяционного фармакокинетического анализа у представителей монголоидной расы наблюдались более низкие значения клиренса, что приводило к повышению экспозиции. Поэтому, этих пациентов следует тщательно контролировать на предмет развития нежелательных реакций, особенно в случае повышения дозы.
Тяжелые кожные реакции
Бозутиниб может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Применение бозутиниба должно быть окончательно прекращено для пациентов, у которых наблюдаются тяжелые кожные реакции во время терапии.
Синдром лизиса опухоли
Вследствие возможного возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛО) коррекция клинически значимого обезвоживания и лечение в связи с повышением уровня мочевой кислоты рекомендуются до начала терапии бозутинибом .
Реактивация вируса гепатита В
Имеются сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV) у пациентов, которые являются хроническими носителями вируса, возникшей у этих пациентов после применения ингибиторов тирозинкиназы кластерного региона точечного разрыва Абельсона (breakpoint cluster region-Abelson [BCR-ABL]). В некоторых случаях отмечалось развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.
Следует проводить тестирование на инфекцию HBV у пациентов перед началом терапии бозутинибом. Необходимо получить консультацию врача, специализирующегося на заболеваниях печени и лечении гепатита В до начала терапии для пациентов с положительным результатом тестирования на вирус гепатита В (включая пациентов с заболеванием в активной стадии) и для пациентов, у которых наблюдаются положительные результаты тестирования на инфекцию HBV в период терапии. Состояние пациентов- носителей HBV, которым требуется лечение бозутинибом, должно тщательно контролироваться на предмет развития признаков или симптомов активации инфекции HBV в период терапии и в течение нескольких месяцев после завершения терапии .
Фоточувствительность
Следует избегать или минимизировать воздействие прямых солнечных лучей или ультрафиолетового (УФ) излучения в связи с риском развития фоточувствительности на фоне терапии бозутинибом. Пациентам следует рекомендовать использовать такие средства защиты от солнца, как ношение защитной одежды или применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).
Ингибиторы изофермента цитохром Р-450 (CYP)3A
Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A, поскольку произойдет увеличение концентрации бозутиниба в плазме крови .
Рекомендуется, если возможно, подбирать альтернативные лекарственные препараты для совместного применения, не ингибирующие CYP3A или ингибирующие его незначительно. Если имеется необходимость в применении мощного или умеренного ингибитора CYP3A во время терапии бозутинибом, то следует рассмотреть приостановку лечения бозутинибом или снижение дозы бозутиниба.
Индукторы изофермента CYP3А
Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A, поскольку произойдет снижение концентрации бозутиниба в плазме крови .
Влияние приема пищи
Следует избегать употребления грейпфрутсодержащих продуктов, включая сок грейпфрута и другие продукты, которые являются известными ингибиторами CYP3A .
Натрий
Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку дозировкой 100 мг или 500 мг. Пациенты, соблюдающие диету с ограничением потребления натрия, должны быть проинформированы о том, что данный препарат практически не содержит натрия.

Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу BCR-ABL, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается с киназным доменом Bcr-Abl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в том числе Src, Lyn и Hck. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и c-Kil.
В исследованиях in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Ph+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм BCR-ABL, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей.
На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у "голых" мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы BCR-ABL.
Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ c-Fms, EphA и В, киназы семейства Trk, киназы семейства Ахl, киназы семейства Тес, ряд представителей семейства ЕrbВ, нерецепторную тирозинкиназу Csk, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином.

Рекомендуется принимать бозутиниб внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи. Прописанную дозу препарата необходимо принимать каждый день в одно и то же время. Терапию бозутинибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимости к терапии.
В случае пропуска дозы более чем на 12 часов не следует принимать дополнительную дозу препарата; необходимо принять обычную назначенную дозу на следующий день.
Впервые диагностированный ХМЛ Ph+ в хронической фазе
Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи.
ХМЛ Ph + в хронической фазе, фазе акселерации или властном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии
Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 500 мг внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи.
Повышение дозы
Доза бозутиниба может быть повышена на 100 мг в сутки до максимума 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, у которых в течении терапии не достигнуты полные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы, а также у которых не отмечаются тяжелые (≥ 3 степени) нежелательные реакции при рекомендуемой начальной дозе.
Изменение дозы при развитии нежелательных реакций
Негематологические нежелательные реакции
Повышение активности печеночных аминотрансфераз: при повышении активности печеночных аминотрансфераз более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы (ВГН) необходимо временно прекратить прием бозутиниба до снижения показателя до ≤ 2,5 раз выше ВГН, после чего возможно возобновление терапии в дозе 400 мг, 1 раз в сутки. Если восстановление занимает более 4 недель, следует рассмотреть вопрос об отмене бозутиниба. При повышении активности аминотрансфераз более чем в 3 раза относительно ВГН, сопровождающейся повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН и активности щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза относительно ВГН, бозутиниб следует отменить .
Диарея: при развитии диареи 3-4 степени (повышение количества дефекаций в сутки в ≥ 7 раз относительно исходного уровня до начала терапии) необходимо временно прекратить терапию бозутинибом; после разрешения нежелательного явления до уровня, соответствующего ≤ 1 степени, возможно возобновление приема препарата в дозе 400 мг, 1 раз в сутки .
При развитии других видов клинически значимой негематологической токсичности средней или тяжелой степени необходимо приостановить прием бозутиниба; после разрешения проявлений токсичности возможно возобновление приема препарата 1 раз в сутки, снижая дозу на 100 мг. Если клинически это возможно следует рассмотреть вопрос о повторном повышении дозы до начальной дозы, 1 раз в сутки. Бозутиниб применялся в дозах менее 300 мг в сутки, гем не менее эффективность не установлена.
Гематологические нежелательные реакции
При развитии тяжелой или персистирующей нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата, как указано ниже. Может также потребоваться временное прекращение приема препарата и/или снижение его дозы при развитии гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), не связанной с фоновым лейкозом (таблица 1).
Таблица 1. Изменения дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Нейтрофилы < 1,0х109/л или тромбоциты < 50х109/л	Приостановить прием бозутиниба до восстановления количества нейтрофилов до >1,0х109/л и количества тромбоцитов до > 50х109/л.
Возобновить терапию бозутинибом в той же дозе при восстановлении показателей в течение 2 недель. Если показатели крови остаются низкими более 2 недель, необходимо при восстановлении снизить дозу на 100 мг и возобновить терапию.
При рецидиве цитопении любого из упомянутых типов - снизить дозу дополнительно на 100 мг, дождаться восстановления показателей и возобновить терапию. Бозутиниб применялся в дозах менее 300 мг в сутки , тем не менее эффективность не установлена.

Применение у детей
Безопасность и эффективность бозутиниба у пациентов в возрасте младше 18 лет не оценивались.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг в сутки. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз в день у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ отсутствуют.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Впервые диагностированный ХМЛ Рh+ в хронической фазе
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин по формуле Коккрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в сутки во время приема пищи.
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин по формуле Коккрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг в сутки во время приема пищи.
Повышение дозы бозутиниба до 400 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, а также до 300 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек возможно рассматривать только если у них не отмечается развитие серьезных нежелательных реакций или устойчивых нежелательных реакций средней степени тяжести, и у которых в течение терапии не достигнуты адекватные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.
ХМЛ Ph + в хронической фазе, фазе акселерации или властном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии.
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин по формуле Коккрофта-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг в сутки во время приема пищи.
У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин по формуле Коккрофга-Голта) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 300 мг в сутки во время приема пищи.
Повышение дозы бозутиниба до 500 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, а также до 400 мг в сутки во время приема пищи у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек возможно рассматривать только если у них не отмечается серьезных нежелательных реакций или устойчивых нежелательных реакций средней степени тяжести, и у которых в течение терапии не достигнуты адекватные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Опыт лечения передозировки бозутиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. Сообщений о развитии серьезных нежелательных явлений, ассоциированных с передозировкой, не поступало. При передозировке бозутиниба необходимо наблюдение пациента и проведение соответствующей поддерживающей терапии.

Резюме профиля безопасности
В общей сложности 1372 пациента с лейкозом получили по меньшей мере 1 дозу бозутиниба в качестве монотерапии. Медиана продолжительности лечения составила 26,30 месяца (диапазон: от 0,03 до 170,49 месяца). У этих пациентов был впервые диагностирован ХМЛ в ХФ, либо у них имелся ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе или острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (ОЛЛ Ph+) при неэффективности или непереносимости предшествующей терапии. Из этой группы, 268 (начальная доза 400 мг) и 248 (начальная доза 500 мг) были пациентами из 2-х исследований III фазы, ранее не получавшими терапию по поводу ХМЛ, 60 пациентов (начальная доза 400 мг) были пациентами из исследования II фазы, ранее не получавшими терапию по поводу ХМЛ, 570 пациентов и 63 пациента (II фаза: начальная доза 500 мг) были пациентами из 2-х исследований I/II фазы, которые ранее получали терапию по поводу Ph+ лейкозов, и 163 (начальная доза 500 мг) пациента из исследования IV фазы, ранее получавшие терапию по поводу ХМЛ. Медиана продолжительности лечения составила 55,1 месяца (диапазон: от 0,2 до 60,05 месяца), 61,6 месяца (от 0,03 до 145,86 месяца), 15,3 месяца (диапазон: от 0,3 до 21,8 месяца), 11,1 месяцев (диапазон: от 0,03 до 170,49 месяца), 30,2 месяцев (диапазон: от 0,2 до 85,6 месяца) и 37,80 месяца (диапазон: от 0,16 до 50,0) соответственно. Анализ данных по безопасности включал данные из завершенного исследования продленного наблюдения.
Имеется сообщение по меньшей мере об одной нежелательной реакции любой степени токсичности у 1349 пациентов (98,3 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными у ≥ 20 % пациентов, были: диарея (80,4 %), тошнота (41,5 %), боль в животе (35,6 %), тромбоцитопения (34,4 %), рвота (33,7 %), сыпь (32,8 %), повышение активности АЛТ (28,0 %), анемия (27,2 %), пирексия (23,4 %), повышение активности АСТ (22,5 %), повышенная утомляемость (32,0 %) и головная боль (20,3 %). По меньшей мере 1 нежелательная реакция 3 или 4 степени тяжести была зарегистрирована у 943 пациентов (68,7 %). Нежелательными реакциями 3 или 4 степени тяжести, зарегистрированными у > 5 % пациентов, были: тромбоцитопения (19,7 %), повышение активности АЛТ (14,6 %), нейтропения (10,6 %), диарея (10,6 %), анемия (10,3 %), повышение уровня липазы (10,1 %), повышение активности АСТ (6,7 %) и сыпь (5,0 %).
Табличный перечень нежелательных реакций
Имеются сообщения о следующих нежелательных реакциях у пациентов в рамках клинических исследований бозутиниба (таблица 2). Они представляют оценку данных по нежелательным реакциям, полученных при анализе группы из 1372 пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в ХФ, или с ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии, или с ОЛЛ Ph+, получивших по меньшей мере 1 дозу бозутиниба в виде монотерапии. Эти нежелательные реакции представлены по системно-органным классам и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень частые (≥ 1/10), частые (от≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от≥ 1/1000 до < 1/100), редкие (от≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10 000) и частота неизвестна (оценка не может быть сделана на основании доступных данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке понижения степени их серьезности.
Таблица 2. Нежелательные реакции на бозутиниб

Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень частые	Инфекция дыхательных путей (в том числе инфекции нижних дыхательных путей, вирусные инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции верхних дыхательных путей), назофарингит
Частые	Пневмония (в том числе атипичная пневмония, пневмония бактериальная, пневмония грибковая, пневмония некротизирующая, пневмония стрептококковая), грипп (в том числе грипп H1N1), бронхит
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Нечастые	Синдром лизиса опухоли**
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень частые	Тромбоцитопения (в том числе снижение количества тромбоцитов), нейтропения (в том числе снижение количества нейтрофилов), анемия (в том числе снижение гемоглобина, снижение количества эритроцитов)
Частые	Лейкопения (в том числе снижение количества лейкоцитов)
Нечастые	Фебрильная нейтропения, гранулоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Частые	Лекарственная гиперчувствительность
Нечастые	Анафилактический шок
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень частые	Снижение аппетита
Частые	Дегидратация, гиперкалиемия (в том числе повышение уровня калия в крови), гипофосфатемия (в том числе понижение уровня фосфора в крови)
Нарушения со стороны нервной системы
Очень частые	Головокружение, головная боль
Частые	Дисгевзия
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Частые	Звон в ушах
Нарушения со стороны сердца
Частые	Перикардиальный выпот
Нечастые	Перикардит
Нарушения со стороны сосудов
Частые	Гипертензия (в том числе повышение кровяного давления, повышение систолического давления, эссенциальная гипертензия, гипертонический криз).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень частые	Плевральный выпот, диспноэ, кашель
Частые	Легочная гипертензия (в том числе легочная артериальная гипертензия, повышенное легочное артериальное давление), дыхательная недостаточность
Нечастые	Острый отек легких (в том числе отек легких)
Частота неизвестна	Интерстициальная болезнь легких
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень частые	Диарея, рвота, тошнота, боль в животе (в том числе дискомфорт в животе, боль нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, боль в желудочно-кишечном тракте)
Частые	Желудочно-кишечное кровотечение (в том числе анальное кровотечение, желудочное кровотечение, кишечное кровотечение, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, ректальное кровотечение, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта), панкреатит (в том числе острый панкреатит), гастрит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Частые	Гепатотоксичность (в том числе гепатит, токсический гепатит, дисфункция печени), нарушение функции печени (в том числе повышение уровня печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей печеночных проб, повышение показателей печеночных проб, повышение активности аминотрансфераз)
Нечастые	Повреждение клеток печени (в том числе лекарственное повреждение клеток печени, гепатоцеллюлярное повреждение)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень частые	Сыпь (в том числе макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь), кожный зуд
Частые	Реакция фоточувствительности (включая полиморфную световую сыпь), крапивница, акне
Нечастые	Полиморфная эритема, эксфолиативная сыпь, лекарственная сыпь
Частота неизвестна	Синдром Стивена-Джонсона**, токсический эпидермальный некролиз**
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень частые	Боль в суставах, боль в спине
Частые	Миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Частые	Острое поражение почек, почечная недостаточность, нарушение функции почек
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень частые	Отеки (в том числе отек век, отек лица, генерализованный отек, локальный отек, периферические отеки, периорбитальный отек), пирексия, утомляемость (в том числе астения, недомогание);
Частые	Боль в области грудной клетки (в том числе дискомфорт в области грудной клетки), боль
Лабораторные и инструментальные данные
Очень частые	Повышение активности липазы (в том числе гиперлипаземия), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (в том числе отклонение от нормы показателей АЛТ), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинина крови
Частые	Удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) (в том числе синдром удлиненного QT), повышение активности амилазы (в том числе гиперамилаземия), повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови (в том числе гипербилирубинемия, повышение концентрации конъюгированного билирубина, повышение концентрации неконъюгированного билирубина крови)

** Нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационных исследований
Описание отдельных нежелательных реакций
Ниже приведены описания, основанные на оценке безопасности в популяции, включавшей 1372 пациента, которые получили по меньшей мере 1 дозу бозутиниба и имели впервые диагностированный ХМЛ в ХФ или у которых наблюдалась неэффективность или непереносимость предшествующей терапии по поводу ХМЛ в ХФ, фазе акселерации или бластном кризе либо ОЛЛ Ph+.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Из числа 372 пациентов (27,1 %) с зарегистрированной нежелательной реакцией анемия у 6 пациентов было прекращено лечение бозутинибом по причине анемии. Максимальная токсичность 1 степени тяжести наблюдалась у 95 пациентов (25,5 %), 2 степени тяжести — у 135 (36,3 %) пациентов, 3 степени тяжести — у 113 пациентов (30,4 %) и 4 степени тяжести — у 29 пациентов (7,8 %). Среди этих пациентов медиана времени до первого явления составляла 29 дней (диапазон: от 1 до 3999 дней) и медиана продолжительности явления составляла 22 дня (диапазон: от 1 до 3682 дней).
Из числа 209 (15,2 %) пациентов с зарегистрированной нежелательной реакцией нейтропения у 19 пациентов было прекращено лечение бозутинибом по причине нейтропении. Максимальная токсичность 1 степени тяжести наблюдалась у 19 пациентов (9,1 %), 2 степени тяжести — у 45 (21,5 %) пациентов, 3 степени тяжести — у 95 (45,5 %) пациентов и 4 степени тяжести — у 50 (23,9 %) пациентов. Среди этих пациентов медиана времени до первого явления составляла 56 дней (диапазон: от 1 до 1769 дней) и медиана продолжительности явления составляла 15 дней (диапазон: от 1 до 913 дней).
Из числа 472 (34,4 %) пациентов с зарегистрированной нежелательной реакцией тромбоцитопения у 42 пациентов было прекращено лечение бозутинибом по причине тромбоцитопении. Максимальная токсичность 1 степени тяжести наблюдалась у 114 (24,2 %) пациентов, 2 степени тяжести — у 88 (18,6 %) пациентов, 3 степени тяжести — у 172 (36,4 %) пациентов и 4 степени тяжести — у 98 (20,8 %) пациентов. Среди этих пациентов медиана времени до первого явления составляла 28 дней (диапазон: от 1 до 1688 дней), а медиана продолжительности явления составляла 15 дней (диапазон: от 1 до 3921 дней).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Среди пациентов с зарегистрированной нежелательной реакцией повышения активности АЛТ или АСТ (все степени тяжести) медиана времени до возникновения составляла 29 дней с диапазоном возникновения от 1 до 3995 дней для АЛТ и АСТ. Медиана продолжительности явления составляла 17 дней (диапазон: от 1 до 1148 дней) и 15 дней (диапазон: от 1 до 803 дней) для АЛТ и АСТ соответственно.
Два случая, соответствующих критериям лекарственного поражения печени (определяемых как одновременное повышение АЛТ или АСТ ≥ 3 × ВГН с общим билирубином > 2 × ВГН и щелочной фосфатазой < 2 × ВГН), произошли без альтернативных причин у 2/1711 (0,1 %) пациентов, получавших лечение бозутинибом.
Реактивация вируса гепатита B
Реактивация гепатита B была зарегистрирована в связи с приемом ингибиторов тирозинкиназы кластерного региона точечного разрыва Абельсона (breakpoint cluster region-Abelson [BCR-ABL]). Некоторые случаи привели к острой печеночной недостаточности или фульминантному гепатиту, которые вызвали необходимость пересадки печени или стали причиной летального исхода .
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Из числа 1103 (80,4 %) пациентов, у которых наблюдалась диарея, у 14 пациентов лечение бозутинибом было прекращено вследствие этого явления. Сопутствующие препараты были применены для лечения диареи у 756 (68,5 %) пациентов. Максимальная токсичность 1 степени тяжести наблюдалась у 575 (52,1 %) пациентов, 2 степени тяжести — у 383 (34,7 %) пациентов, 3 степени тяжести — у 144 (13,1 %) пациентов; у 1 пациента (0,1 %) наблюдалось явление 4 степени тяжести. Среди пациентов с диареей медиана времени до первого явления составляла 2 дня (диапазон: от 1 до 2702 дней), а медиана продолжительности явления составляла 2 дня (диапазон: от 1 до 4247 дней).
Среди 1103 пациентов с диареей 218 пациентам (19,8 %) было приостановлено лечение, из числа этих пациентов у 208 (95,4 %) было возобновлено лечение бозутинибом. Из числа пациентов, для которых было возобновлено лечение, у 201 (96,6 %) пациента не наблюдалось последующих явлений, или для них не было прекращено лечение бозутинибом вследствие последующего явления диареи.
Нарушения со стороны сердца
У 7 пациентов (0,5 %) наблюдалось удлинение интервала QTcF (более 500 мс). У 11 пациентов (0,8 %) наблюдалось увеличение интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Пациенты с неконтролируемыми или значимыми сердечно­-сосудистыми заболеваниями, включая удлинение интервала QTc по сравнению с исходным уровнем, не были включены в клинические исследования .
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Состав на 1 таблетку:
действующее вещество: бозутиниб - 100 мг, 500 мг (в виде бозутиниба моногидрата 103,40 мг, 516,98 мг)
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (101,102) 27,83 мг/139,17 мг, кроскармеллоза натрия 5,8 мг/28,99 мг, полоксамер 4,35 мг/21,74 мг, повидон К-25 2,90 мг/14,49 мг, магния стеарат 0,72 мг/3,63 мг.
Состав пленочной оболочки:
Дозировка 100 мг: Опадрай II Желтый 85F12390 - 4,35 мг
(содержит: поливиниловый спирт 40,00%, титана диоксид 22,97%, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) 20,20%, тальк 14,80%, краситель железа оксид желтый 2,03%)
Дозировка 500 мг: Опадрай II Красный 85F15642 -21,75 мг
(содержит: поливиниловый спирт 40,00%, титана диоксид 20,60%, макрогол (полиэтиленгликоль 3350) 20,20%, тальк 14,80%, краситель железа оксид красный 4,40%)

Влияние других лекарственных препаратов на бозутиниб
Ингибиторы изофермента CYP3A
Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (включая, но не ограничиваясь, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, мибефрадил, индинавир, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, боцепревир, телапревир, грейпфрутсодержащие продукты, включая грейпфрутовый сок) или умеренными ингибиторами изофермента CYP3A (включая, но не ограничиваясь, флуконазол, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, верапамил, ампренавир, атазанавир, дарунавир/ритонавир, фосампренавир, апрепитант, кризотиниб, иматиниб), поскольку произойдет повышение концентрации бозутиниба в плазме крови.
Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента CYP3A.
Рекомендуется, если возможно, подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на изофермент CYP3A.
При необходимости одновременного применения мощного или умеренного ингибитора изофермента CYP3A во время терапии бозутинибом следует рассмотреть вопрос о приостановке терапии бозутинибом или снижении дозы бозутиниба.
В исследовании у 24 здоровых пациентов, при совместном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) пятикратно, в дозе 400 мг в сутки, с бозутинибом в дозе 100 мг однократно натощак, кетоконазол увеличил значение Cmax бозутиниба в 5,2 раза, и AUC бозутиниба в плазме крови - в 8,6 раза по сравнению с монотерапией бозутинибом.
В исследовании 20 здоровых участников, при совместном применении апрепитанта (умеренного ингибитора изофермента CYP3A) однократно в дозе 125 мг с бозутинибом в дозе 500 мг однократно после еды, апрепитант увеличивал значение Cmax бозутиниба в 1,5 раза, и AUC бозутиниба в плазме крови - в 2 раза по сравнению с монотерапией бозутинибом.
Индукторы изофермента CYP3A
Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A (включая, но не ограничиваясь, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, препараты травы зверобоя продырявленного) или умеренными индукторами изофермента CYP3A (включая, но не ограничиваясь, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил, нафциллин), поскольку произойдет снижение концентрации бозутиниба в плазме крови.
Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутиниба, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции.
Следует с осторожностью применять слабые индукторы изофермента CYP3A одновременно с бозутинибом.
При однократном приеме бозутиниба одновременно с шестикратным приемом рифампицина в суточной дозе 600 мг у 24 здоровых пациентов после приема пищи экспозиция бозутиниба (Cmax и AUC в плазме крови) снизилась на 14 % и 6 %, соответственно, по сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в качестве монотерапии.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т. е. принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). Бозутиниб проявляет pH зависимую растворимость в воде in vitro. При однократном приеме бозутиниба внутрь (в дозе 400 мг) одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь (в дозе 60 мг) в исследовании у 24 здоровых пациентов натощак, отмечалось снижение значений Cmax и AUC бозутиниба до 54 % и 74 %, соответственно, относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии бозутинибом (в дозе 400 мг).
Влияние бозутиниба на другие препараты
В исследовании у 27 здоровых пациентов при одновременном применении бозутиниба однократно в дозе 500 мг и дабигатрана этаксилата мезилата (субстрата P-gp) однократно в дозе 150 мг после приема пищи, бозутиниб не увеличил значений Cmax и AUC дабигатрана в плазме крови по сравнению с монотерапией дабигатраном этаксилатом мезилатом. Клинические исследования показывают, что бозутиниб не проявляет клинически значимых P-gp ингибирующих эффектов.
В исследование in vitro было показано, что маловероятно возникновение межлекарственных взаимодействий, вызванных терапевтическими дозами бозутиниба, которые индуцируют метаболизм лекарственных препаратов, являющихся субстратами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
В исследованиях in vitro было показано, что в клинических условиях маловероятны межлекарственные взаимодействия, вызванные терапевтическими дозами бозутиниба, которые ингибируют метаболизм препаратов, являющихся субстратами CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4/5.
В исследованиях in vitro было показано, что бозутиниб в клинически релевантных концентрациях имеет слабый потенциал ингибирования белка резистентности к раку молочной железы (BCRP, системно), полипептида транспортировки органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3, транспортера органических анионов (OAT)1, OAT3 и транспортера органических катионов (OCT)2, но может иметь потенциал ингибировать BCRP в желудочно-кишечном тракте и OCT1.
Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QT
Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QT, включая пациентов, которые получают антиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные препараты, которые могут приводить к удлинению интервала QT, такие как, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин .