Бендамустин Канон лиофилизат для приг. концентрата для приг. раствора для инфузий 25мг

Препарат Бендамустин Канон применяют для лечения лимфоцитарного лейкоза, неходжкинских лимфом и множественных миелом у взрослых пациентов. С его помощью возможно блокирование функции ДНК опухолевых клеток.
Препарат Бендамустин Канон принимают внутривенно.
Данный препарат может быть назначен Вам только лечащим врачом и отпущен из аптеки только по рецепту.

- Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;
- Период лактации;
- Выраженная печеночная недостаточность (концентрация билирубина в сыворотке крови >3,0 мг/дл);
- Желтуха;
- Супрессия костного мозга тяжелой степени и значительные изменения картины крови (снижение количества нейтрофилов до 3х109 /л и/или тромбоцитов менее 75х109 /л;
- Хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;
- Инфекции, особенно сопровождающиеся лейкопенией;
- Вакцинация против желтой лихорадки;
- Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

T=+(02-25)C

Миелосупрессия
У пациентов, получающих бендамустин, может наблюдаться миелосупрессия. В случае развития вызванной лечением миелосупрессии необходим контроль лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов не менее 1 раза в неделю. Рекомендуемые показатели перед началом следующего цикла лечения: число лейкоцитов и/или тромбоцитов >4×109/л и >100×109/л, соответственно.

Инфекции
При применении бендамустина наблюдались серьезные инфекции, в том числе с летальным исходом, включая бактериальные (сепсис, пневмония) и оппортунистические инфекции, такие как пневмоцистная пневмония (ПП), инфекции, вызванные вирусом ветряной оспы (VZV) и цитомегаловирусом (ЦМВ). Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в том числе с летальным исходом, главным образом после применения бендамустина в комбинации с ритуксимабом или обинутузумабом. Применение бендамустина может привести к длительной лимфопении (<600/мкл) и снижению числа СD4-положительных Т-клеток (Т-хелперов) (<200/мкл) в течение не менее 7-9 месяцев после завершения лечения. Лимфопения и снижение числа СD4-положительных Т-клеток более выражены при применении бендамустина в комбинации с ритуксимабом. Пациенты с лимфопенией и низким уровнем СD4-положительных Тклеток после лечения с применением бендамустина гидрохлорида становятся более восприимчивыми к (оппортунистическим) инфекциям. В случае снижения числа СD4-положительных Т-клеток (<200/мкл) рекомендуется рассмотрение необходимости проведения профилактики пневмоцистной пневмонии (ПП).
В ходе лечения необходим контроль симптомов дыхательной системы всех пациентов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости своевременно сообщать о новых признаках инфекции, включая лихорадку или симптомы со стороны дыхательной системы. При появлении симптомов (оппортунистических) инфекций следует рассмотреть необходимость прекращения применения бендамустина. Следует учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или ухудшающимися неврологическими, психическими или поведенческими признаками и симптомами. При подозрении на ПМЛ следует провести соответствующее диагностическое обследование и приостановить лечение до исключения ПМЛ.

Реактивация гепатита В
При применении бендамустина наблюдалась реактивация гепатита B у пациентов, которые являлись хроническими носителями данного вируса. Некоторые случаи привели к развитию острой печеночной недостаточности или к летальному исходу. Перед началом приема бендамустина пациентам необходимо сдать анализ на наличие вируса гепатита В. Перед началом применения пациентам с положительным результатом анализа на гепатит В (включая пациентов с активной формой заболевания), а также пациентам с положительным результатом анализа на гепатит В, в течение лечения необходима консультация врача, специализирующегося в области заболеваний печени и лечения гепатита В. Для носителей вируса гепатита В, которые нуждаются в лечении с применением бендамустина, необходим строгий контроль симптомов активной инфекции гепатита B в течение лечения и на протяжении нескольких месяцев после окончания терапии.

Кожные реакции
Сообщалось о случаях развития кожных реакций. Данные явления включали сыпь, кожные реакции тяжелой степени и буллезную экзантему.
Сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона (ССД), токсического эпидермального некролиза (ТЭН) и лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), в некоторых случаях с летальным исходом, на фоне приема бендамустина. Врач должен проинформировать пациентов о симптомах данных реакций и необходимости незамедлительного обращения к врачу при развитии данных симптомов. Некоторые явления возникали в случае применения бендамустина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, поэтому точная связь между приемом препарата и их развитием не установлена. При возникновении кожных реакций, может наблюдаться их прогрессирование и повышение степени тяжести на фоне дальнейшего лечения. В случае прогрессирования кожных реакций, применение бендамустина должно быть приостановлено или отменено. В случае развития тяжелых кожных реакций с подозреваемой связью с приемом бендамустина лечение должно быть отменено.

Нарушения со стороны сердца
Во время лечения с применением бендамустина у пациентов с нарушениями со стороны сердца необходимо необходим контроль за концентрацией калия в крови с назначением добавок, содержащих калий, при К+ <3,5 мэкв/л, и проведением ЭКГ исследования. Сообщалось о случаях развития инфаркта миокарда и сердечной недостаточности при лечении с применением бендамустина. Пациентам с сопутствующими или перенесенными заболеваниями сердца необходимо строгое наблюдение.

Тошнота, рвота
Возможно назначение противорвотного средства для симптоматического лечения тошноты и рвоты.

Синдром лизиса опухоли
В ходе клинических исследований сообщалось о случаях развития синдрома лизиса опухоли (СЛО), связанного с применением бендамустина. Начало развития явления чаще всего происходит в течение 48 часов с момента первого введения препарата и, при отсутствии медицинского вмешательства, может привести к острой почечной недостаточности и летальному исходу. До начала терапии необходимо принять решение о проведении таких профилактических мероприятий, как поддержание водного баланса, строгий контроль биохимических показателей крови, в особенности концентрации калия и мочевой кислоты, а также применение гипоурикемических препаратов (аллопуринол и расбуриказа).
Сообщалось о нескольких случаях развития синдрома СтивенсаДжонсона и токсического эпидермального некролиза на фоне совместного приема бендамустина и аллопуринола.

Анафилаксия
В ходе клинических исследований часто возникали реакции, связанные с введением бендамустина. Симптомы обычно имеют легкую степень тяжести и включают лихорадку, озноб, зуд и сыпь. В редких случаях возникали тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции. После первого цикла терапии необходимо проведение опроса среди пациентов на предмет возникновения симптомов, которые позволяют предположить развитие реакций, связанных с введением. У пациентов, у которых ранее отмечались реакции, связанные с лечением, в последующих циклах необходимо принять решение о проведении профилактики развития тяжелых реакций, включая прием антигистаминных препаратов, жаропонижающих средств и глюкокортикостероидов. У пациентов, перенесших аллергические реакции 3 степени и выше, как правило, применение препарата не возобновляется.

Немеланомный рак кожи
В клинических исследованиях у пациентов, получавших терапию, включающую бендамустин, наблюдался повышенный риск немеланомного рака кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома). Рекомендуется периодически проводить осмотр кожи всех пациентов, особенно у пациентов с факторами риска рака кожи.

Контрацепция
Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Женщинам следует использовать надежные методы контрацепции в течение лечения. Мужчинам следует использовать надежные методы контрацепции в ходе лечения и в течение периода до 6 месяцев после его окончания. До начала лечения мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы в связи с риском бесплодия, обусловленным применением бендамустина.

Экстравазация
В случае экстравазации следует немедленно прекратить инфузию. Иглу удаляют после короткой аспирации. Затем пораженную область тканей охлаждают. Рука должна быть поднята. Эффективность применения дополнительного лечения, например, приема кортикостероидов, не установлена. При обращении с бендамустином необходимо избегать вдыхания, контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками (необходимо ношение перчаток и защитной одежды!). При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом, глаза необходимо промыть физиологическим раствором. По возможности рекомендуется работать на специальных лабораторных столах (с ламинарным потоком воздуха), покрытых водонепроницаемой поглощающей одноразовой фольгой.

Беременные сотрудники не допускаются к работе с цитостатическими препаратами.

Бендамустин является противоопухолевым препаратом с бифункциональной алкилирующей активностью.
Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).
Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечно клеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivoна различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого).
Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.
Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин).
Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Дозы

Хронический лимфоцитарный лейкоз
Монотерапия:
Бендамустин Канон 100 мг/м2 поверхности тела внутривенно в виде 30 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).

Неходжкинская лимфома
Монотерапия:
Бендамустин Канон 120 мг/м2 в виде 60 минутной инфузии в 1 и 2 дни каждого 21 дневного цикла (не менее 6 циклов).

Множественная миелома Бендамустин Канон 120-150 мг/м2 поверхности тела внутривенно в 1 и 2 день в сочетании с преднизолоном 60 мг/м2 внутривенно или внутрь с 1 по 4 день каждые 4 недели, не менее 3 циклов.

Лечение не начинают в случае, если наблюдается снижение числа лейкоцитов и/или тромбоцитов до <3×109/л или <75×109/л, соответственно.
Лечение прекращают или переносят в случае, если наблюдается снижение числа лейкоцитов и/или тромбоцитов до <3 × 109/л или <75×109/л, соответственно.
Лечение может быть продолжено в случае, если наблюдается повышение числа лейкоцитов до >4×109/л, и числа тромбоцитов – до >100×109/л.
Максимальное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов достигается спустя 14-20 дней с регенерацией через 3-5 недель.
В течение перерывов в лечении рекомендуется строгий контроль показателей крови.
В случае негематологической токсичности, сокращение дозы производят на основании наихудшей степени по шкале Общих Критериев Токсичности (Common Toxicity Criteria, СТС) в ходе предыдущего цикла.
В случае токсичности 3 степени по шкале СТС рекомендуется сокращение дозы на 50%. В случае токсичности 4 степени по СТС рекомендуется прерывание лечения.
В случае необходимости коррекции дозы, введение индивидуально рассчитанной уменьшенной дозы производят в дни 1 и 2 соответствующего цикла лечения. Внутривенные инфузии длительностью 30-60 минут. Инфузию производят под контролем квалифицированного врача, обладающего опытом применения химиотерапевтических препаратов.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения. Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения. Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит в 1 мл 2,5 мг бендамустина. Сразу после получения прозрачного раствора (обычно через 5-10 минут) необходимая доза Бендамустин Канон растворяется в 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии (применение других растворов для инъекций не допускается) до получения конечного объема 500 мл.
Полученный раствор следует вводить немедленно после приготовления.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

После введения 30 мин инфузии бендамустина каждые 3 недели максимальная переносимая доза (МПД) составила 280 мг/м2. Выявлены кардиологические события 2 степени по СТС, подтвержденные ишемическими изменениями ЭКГ, и признанные дозолимитирующими. В ходе последующего исследования при 30 мин инфузии бендамустина в дни 1 и 2 каждые 3 недели, МПД составила 180 мг/м2. Дозолимитирующей токсичностью была тромбоцитопения 4 степени. Кардиологическая токсичность не была дозолимитирующей при данном режиме дозирования.

Лечение
Специфический антидот отсутствует. Возможно проведение трансплантации костного мозга и переливания крови (тромбоцитов, концентрированных эритроцитов) или прием гематологических факторов роста в качестве эффективного лечения для контроля гематологических побочных реакций. Диализ бендамустина гидрохлорида и его метаболитов малоэффективен.

Наиболее частыми нежелательными реакциями бендамустина гидрохлорида являются гематологические нежелательные реакции (лейкопения, тромбоцитопения), дерматологическая токсичность (аллергические реакции), системные симптомы (лихорадка), желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота).

Ниже представлены данные, полученные при применении бендамустина гидрохлорида.
Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1 000 до <1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем:очень часто - лейкопения*, лимфопения, тромбоцитопения; часто - кровотечения, анемия, нейтропения; нечасто - панцитопения; редко - недостаточность костного мозга; очень редко - гемолиз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея, запор, стоматит; очень редко - геморрагический эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:часто - аритмия, стенокардия, кардиальная дисфункция, в частности, сердцебиение, гипотензия, гипертензия; нечасто - выпот в полости перикарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность; редко - острая недостаточность кровообращения; очень редко - тахикардия, флебит; частота неизвестна - мерцательная аритмия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:часто - нарушение функции лёгких; очень редко - фиброз лёгких; частота неизвестна - пневмония, диффузное альвеолярное кровотечение.

Со стороны нервной системы:очень часто - головная боль; часто - головокружение, бессонница; редко - сонливость, афония; очень редко - дисгевзия. парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит.

Со стороны кожи и подкожных тканей:часто - алопеция, нарушения кожи*, крапивница; редко - эритема, дерматит, зуд, макулопапулёзная сыпь, гипергидроз; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром)**.

Со стороны иммунной системы:часто - гиперчувствительность*; редко - анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы:часто - аменорея; очень редко - бесплодие.

Инфекционные и паразитарные заболевания:очень часто - инфекция*, включая оппортунистические инфекции (например, опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция, гепатит B); нечасто - пневмоцистная пневмония; редко - сепсис; очень редко - первичная атипичная пневмония.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая кисты и полипы):часто - синдром лизиса опухоли; нечасто - миелодиспластический синдром, острый миелоидный лейкоз.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:частота неизвестна - печёночная недостаточность.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:частота неизвестна - почечная недостаточность.

Общие расстройства и реакции в месте введения:очень часто - воспаление слизистой оболочки, усталость, лихорадка; часто - боль, озноб, дегидратация, анорексия; очень редко - полиорганная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные:очень часто - снижение гемоглобина, повышение концентрации креатинина, мочевины; часто - повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы, концентрации билирубина, гипокалиемия.

Описание выборочных нежелательных реакций
Сообщалось об отдельных случаях некроза после непреднамеренного внесосудистого введения, а также синдроме лизиса опухоли и анафилаксии.
Риск развития миелодиспластического синдрома и острого миелоидного лейкоза возрастает у пациентов, получающих лечение с применением алкилирующих препаратов (включая бендамустин). Вторичное злокачественное новообразование может возникнуть через несколько лет после прекращения химиотерапии.

* Без дополнительных уточнений.
** Комбинированная терапия с применением ритуксимаба.

Действующее вещество: - бендамустина гидрохлорида моногидрат, 26,10 мг в пересчете на бендамустина гидрохлорид 25,00 мг
Вспомогательное вещество: - маннитол 42,50 мг

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) посредством печёночного метаболизма задействован изофермент CYP1A2 цитохрома P450.

Ингибиторы CYP1A2 (например,флувоксамин,ципрофлоксацин,ацикловир,циметидин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например,омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга. Приём любых препаратов, усугубляющих общее состояние пациента или нарушающих функцию костного мозга, может увеличить токсичность бендамустина.Бендамустинв комбинации с циклоспорином или такролимусом может привести к чрезмерной иммуносупрессии с риском лимфопролиферации.

Цитостатики могут подавлять выработку антител после применения живой вирусной вакцины и увеличивать риск развития инфекции, что может привести к летальному исходу. Риск увеличивается у пациентов, иммунная функция которых уже нарушена вследствие основного