Агрилин капсулы 0,5мг 100шт

Другие противоопухолевые препараты

Агрилин предназначен для снижения повышенного содержания тромбоцитов у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска, у которых текущая терапия плохо переносится или не приводит к снижению количества тромбоцитов до приемлемого уровня.

Пациентов с эссенциальной тромбоцитемией группы высокого риска определяют как пациентов, имеющих одну или несколько из следующих характеристик:

• возраст > 60 лет;
• содержание тромбоцитов > 1000 х 109/л;
• наличие тромбогеморрагических осложнений в анамнезе.

T=+(02-25)C

Нарушение функции печени

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени следует оценивать пользу и возможный риск терапии перед назначением анагрелида. Не рекомендуется назначать препарат пациентам с повышением уровней трансаминаз (> 5 раз выше верхней границы нормы) .

Нарушение функции почек

Потенциальные риски и полезные эффекты терапии анагрелидом у пациентов с нарушениями функции почек следует оценивать до назначения данного препарата .

Риск тромбообразования

Следует избегать резкой отмены анагрелида ввиду риска быстрого увеличения количества тромбоцитов, которое может иметь потенциально летальные тромботические осложнения, такие как инфаркт головного мозга. Пациентов следует проинформировать о том, как распознавать ранние проявления и клинические симптомы, позволяющие заподозрить тромботические осложнения, например, инфаркт головного мозга, и в случае возникновения подобных симптомов обращаться за медицинской помощью.

Прекращение применения препарата

В случае резкого прерывания приема препарата или приостановки лечения может возникать рикошетное повышение количественных показателей тромбоцитов различной степени выраженности, однако повышение количества тромбоцитов начинается в течение 4 дней после прекращения лечения анагрелидом, а возвращение к исходным уровням происходит в течение 10-14 дней, также возможно повышение, превышающее исходные показатели. Поэтому следует постоянно контролировать количественные показатели тромбоцитов .

Контроль клинического состояния пациента

В процессе лечения необходим тщательный контроль клинического состояния пациента, включая оценку: клинического анализа крови (анализ уровня гемоглобина, количества лейкоцитов и тромбоцитов), функции печени (активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), функции почек (концентрации креатинина и мочевины в крови) и содержания электролитов (калий, магний и кальций).

Сердечно-сосудистая система

Сообщалось о серьезных НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт", желудочковую тахикардию, кардиомиопатию, кардиомегалию и хроническую сердечную недостаточность .

Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих факторы риска удлинения интервала QT, такие как врожденный синдром удлинения интервала QT, приобретенное удлинение QTc в анамнезе, прием медицинских препаратов, способных вызвать удлинение интервала QTc и гипокалиемию.

С осторожностью следует назначать анагрелид пациентам, у которых возможна повышенная максимальная концентрация анагрелида и его активного метаболита, 3-гидроксианагрелида, в плазме, в частности, при печеночной недостаточности или приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 . Рекомендуется постоянный контроль интервала QTc.

Перед началом лечения всем пациентам рекомендуется провести обследование сердечно-сосудистой системы, в том числе, эхо- и электрокардиографию (ЭКГ). В ходе лечения следует контролировать появление сердечно-сосудистых явлений (например, при помощи ЭКГ или эхокардиографии), которые могут требовать дополнительного обследования. Гипокалиемия и гипомагнезиемия должны быть устранены до начала лечения анагрелидом, а на фоне лечения их следует периодически контролировать. Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического АМФ и оказывает положительное инотропное и хронотропное действие. Анагрелид следует применять с осторожностью у пациентов любого возраста с подтвержденным заболеванием сердца или с подозрением на заболевание сердца. Кроме того, серьезные НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдались у пациентов, не имевших заболеваний сердца в анамнезе и нормальными результатами исследований сердечно-сосудистой системы до лечения.

Анагрелид должен применяться только в случаях, когда его потенциальная польза превосходит потенциальные риски.

Легочная гипертензия

У пациентов, принимающих анагрелид, были зарегистрированы случаи развития легочной гипертензии. В связи с этим, перед назначением анагрелида и в ходе лечения у пациентов должны быть оценены признаки и симптомы сопутствующего сердечно-легочного заболевания.

Пациенты детского возраста

Опыт применения препарата у детей ограничен; анагрелид следует применять у детей с осторожностью .

По аналогии с популяцией взрослых пациентов, перед началом и во время терапии требуется проведение общего анализа крови, а также оценки функции сердца, печени и почек. Заболевание может прогрессировать до миелофиброза или острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). Несмотря на то, что частота подобного прогрессирования неизвестна, у детей продолжительность течения заболевания может быть больше, и поэтому, в связи с чем у них более высокий риск злокачественной трансформации, чем у взрослых пациентов. У детей следует регулярно контролировать риски прогрессирования заболевания в соответствии со стандартной клинической практикой, включающей физикальное обследование, оценку соответствующих маркеров заболевания, а также биопсию костного мозга.

Любые отклонения следует немедленно оценивать и предпринимать соответствующие меры по их устранению, включая сокращение дозы, прерывание приема или полную отмену препарата.

Клинически значимые взаимодействия

Анагрелид является ингибитором циклической АФМ фосфодиэстеразы III (ФДЭ III). Одновременное применение анагрелида и других ингибиторов ФДЭ III, например, милринона, амринона, эноксимона, олпринона и цилотазола, не рекомендуется.

Одновременное назначение анагрелида и ацетилсалициловой кислоты ассоциировалось с развитием тяжелых кровотечений .

Вспомогательные вещества

Препарат Агрилин содержит 53,7 мг лактозы моногидрата и 65,8 мг лактозы безводной в каждой капсуле; в связи с этим, пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции или дефицитом лактозы данный препарат назначать не следует .

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность применения анагрелида для снижения количества тромбоцитов оценивали в рамках 4 открытых, неконтролируемых клинических исследований (КИ, №№ 700-012, 700-014, 700-999 и 13970-301), в которые было включено более 4000 пациентов с миелопролиферативными гемобластозами. У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полным ответом считали снижение количества тромбоцитов ≤600 х 109/л или на ≥50% относительно исходного количества и сохранение данного количества в течение минимум 4 недель. В КИ №№ 700-012, 700-014, 700-999 и 13970-301 время до развития полного ответа составляло от 4 до 12 недель. Клиническая польза в отношении тромбогеморрагических явлений не была убедительно продемонстрирована.

Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал QTc

В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активноконтролируемого, перекрестного КИ с участием здоровых мужчин и женщин было изучено влияние двух различных доз анагрелида (0,5 мг и 2,5 мг, однократно) на ЧСС и интервал QTc. Дозозависимое увеличение ЧСС наблюдалось в течение первых 12 часов, максимальное увеличение ЧСС примерно соответствовало времени достижения максимальной концентрации анагрелида в плазме крови (Cmах). Максимальное изменение ЧСС наблюдалось через 2 часа после приема препарата и составляло +7,8 для дозы 0,5 мг и +29,1 ударов в минуту для дозы 2,5 мг.

Транзиторное увеличение среднего QTc-интервала отмечалось для обеих доз препарата в периоды увеличениея ЧСС, и максимальное изменение QTcF (коррекция по формуле Фридеричиа) составляло +5,0 мс через 2 часа после приема 0,5 мг и +10,0 мс через один час после приема 2,5 мг препарата.

Пациенты детского возраста

В открытом КИ у 8 детей и 10 подростков (включая как пациентов, ранее не получавших лечение препаратом анагрелид, так и пациентов, получавших анагрелид до 5 лет до начала исследования), среднее количество тромбоцитов снизилось до контролируемого уровня после 12 недель терапии. Средняя суточная доза была, как правило, выше у подростков.

В исследовании, входящем в регистр КИ у детей, среднее количество тромбоцитов на фоне приема анагрелида снижалось с момента установления диагноза и поддерживалось на стабильном уровне в течение до 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 ребенка, 10 подростков). В более раннем открытом КИ снижение среднего количества тромбоцитов отмечалось у 7 детей и 9 подростков, получавших терапию анагрелидом в течение от 3 месяцев до 6,5 лет.

Назначать анагрелид детям следует с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания .

Средняя суточная доза анагрелида во всех исследованиях с участием пациентов детского возраста с ЭТ характеризовалась значительной вариабельностью. Тем не менее, обобщенные данные свидетельствуют о том, что для подростков показаны такие же начальные и поддерживающие дозы препарата, как и для взрослых пациентов. У детей старше 6 лет предпочтительнее применять более низкую, чем у взрослых, начальную дозу - 0,5 мг/сут . Для всех детей необходимо тщательно индивидуально подбирать оптимальную дозу.

Лечение препаратом Агрилин должен начинать врач, имеющий опыт лечения эссенциальной тромбоцитемии.

Для приема внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая.

Измельчать или растворять содержимое капсул в жидкости запрещается.

Дозирование

Рекомендуемая начальная доза анагрелида составляет 1 мг/сут, разделенная на 2 приема по 0,5 мг.

Начальную дозу следует принимать, по крайней мере, в течение одной недели. После одной недели лечения дозу препарата можно постепенно повышать в индивидуальном порядке до достижения минимальной эффективной дозы, необходимой для снижения и/или поддержания количества тромбоцитов на уровне менее 600 х 109/л при оптимальном уровне от 150 х 109/л до 400 х 109/л. Увеличение дозы не должно быть более 0,5 мг/сут в течение любой недели лечения. Максимальная суточная доза не должна превышать 10 мг, максимальная разовая доза - 2,5 мг . Мониторинг

Следует регулярно оценивать терапевтический эффект анагрелида . Если начальная доза превышает 1 мг/сут, то количество тромбоцитов следует определять каждые 2 дня в течение первой недели лечения, а затем, по крайней мере, 1 раз в неделю до достижения стабильной поддерживающей дозы. Обычно снижение количества тромбоцитов наблюдается на 14-21 день после начала лечения, и у большинства пациентов терапевтический эффект достигается и поддерживается на фоне приема препарата в дозе 1-3 мг/сут (дополнительная информация по терапевтическим эффектам представлена в разделе "Фармакодинамика").

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Наблюдаемое различие фармакокинетики анагрелида у пожилых и более молодых пациентов с ЭТ не требует коррекции начальной дозы или процедуры титрования дозы до достижения индивидуальной оптимальной поддерживающей дозы препарата. В ходе клинических исследований препарата около 50% пациентов, получавших анагрелид, были в возрасте 60 лет и старше, и в этой категории пациентов не требовалась коррекция дозы препарата в зависимости от возраста. Тем не менее, в соответствии с прогнозами, у пожилых пациентов серьезные нежелательные явления наблюдались в 2 раза чаще (в основном, нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы).

Пациенты с нарушениями функции почек

Имеются ограниченные данные фармакокинетических исследований в указанной популяции пациентов. Потенциальные риски и полезные эффекты терапии анагрелидом у пациентов с нарушениями функции почек следует оценивать до назначения данного препарата .

Пациенты с нарушениями функции печени

Имеются ограниченные данные фармакокинетических исследований в данной популяции пациентов. Тем не менее, метаболизм в печени представляет собой основной путь выведения анагрелида из организма, и поэтому предполагается, что функция печени оказывает влияние на данный процесс. Поэтому не рекомендуется назначать анагрелид пациентам с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени. Потенциальные риски и полезные эффекты терапии анагрелидом у пациентов с незначительными нарушениями функции печени следует оценивать до назначения данного препарата .

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность анагрелида у детей не установлены. Опыт применения препарата у детей и подростков крайне ограничен; анагрелид следует с осторожностью использовать в данной группе пациентов. В отсутствии специальных инструкций по применению препарата у детей предполагается, что для популяции пациентов детского возраста будут актуальными диагностические критерии Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) для постановки диагноза ЭТ у взрослых пациентов. Следует тщательно соблюдать инструкции, представленные в диагностических руководствах по эссенциальной тромбоцитемии, и периодически пересматривать диагноз в случае неуверенности в нем, в том числе предпринимая попытки дифференцировки между наследственным или вторичным тромбоцитозом, которые могут включать генетический анализ и биопсию костного мозга.

Как правило, пациентам детского возраста с высоким риском назначается циторедуктивная терапия.

Терапию анагрелидом следует начинать лишь в том случае, если у пациента отмечаются признаки прогрессирования заболевания, или он/она страдает от тромбоза. После начала терапии следует регулярно анализировать полезные эффекты и риски терапии анагрелидом, а также периодически оценивать потребность в продолжение терапии.

Целевые показатели уровней тромбоцитов определяются лечащим врачом индивидуально для каждого пациента.

У пациентов детского возраста, у которых приблизительно через 3 месяца терапии отсутствует удовлетворительный терапевтический ответ, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии .
Доступные на сегодняшний день данные представлены в разделах "Особые указания", "Побочное действие", "Фармакодинамика" и "Фармакокинетика", однако рекомендации относительно режима дозирования отсутствуют.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

В пострегистрационном периоде поступали сообщения о случаях преднамеренной передозировки анагрелидом. Зарегистрированные симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и купировались на фоне симптоматической терапии.

Установлено, что при приеме в дозах, превышающих рекомендуемые, анагрелид приводит к снижению артериального давления, и в отдельных случаях к артериальной гипотензии. Однократный прием анагрелида в дозе 5 мг может привести к снижению артериального давления, которое, как правило, сопровождается головокружением.

Специфичный антидот для анагрелида неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая определение количества тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. Следует уменьшить дозу препарата или прекратить его прием, в зависимости от ситуации, до нормализации количественных показателей тромбоцитов .

Резюме профиля безопасности

Безопасность анагрелида оценивали в рамках 4 открытых клинических исследований.

В 3 исследованиях у 942 пациентов, которые получали анагрелид в средней дозе приблизительно 2 мг/сут, проводилась оценка безопасности. В этих исследованиях 22 пациента получали анагрелид на протяжении периода до 4 лет.

В более позднем исследовании 3660 пациентов принимали анагрелид в средней дозе примерно 2 мг/сут, из них 34 пациента в течение до 5 лет.

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) были: головная боль (наблюдалась приблизительно у 14 % пациентов), ощущение сердцебиения (приблизительно у 9% пациентов), задержка жидкости в организме и тошнота (в обоих случаях у 6% пациентов), диарея (у 5% пациентов). Развитие этих НЯ можно ожидать с учетом фармакологических эффектов анагрелида ингибирование ФДЭ III). Постепенное титрование дозы препарата может уменьшить риск развития этих НЯ. Постепенное титрование дозы позволяет снизить выраженность этих эффектов .

Обзор нежелательных реакций в форме таблицы

Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности и описанные в спонтанных сообщениях, представлены в таблице ниже. В рамках классов систем органов они перечислены под следующими заголовками: очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥1/10 000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Класс систем органов MedDRA	Частота возникновения нежелательных реакций
Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Неизвестно
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Анемия	Панцитопения Тромбоцитопения Кровотечение Экхимоз
Нарушения со стороны питания и обмена веществ		Задержка жидкости в организме	Отеки Снижение массы тела	Набор массы тела
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Головокружение	Депрессия Амнезия Спутанность сознания Бессонница Парестезия Гипестезия Нервозность Сухость в полости рта	Мигрень Дизартрия Сонливость Нарушения координации	Инфаркт головного мозга*
Нарушения со стороны органа зрения				Диплопия Зрительные нарушения
Нарушения со стороны органа слуха и равновесия				Шум в ушах
Нарушения со стороны сердца		Тахикардия Ощущение сердцебиения	Желудочковая тахикардия Застойная сердечная недостаточность Фибрилляция предсердий Суправентрикулярная тахикардия Аритмия Артериальная гипертензия Обморок	Инфаркт миокарда Кардиомиопатия Кардиомегалия Перикардиальный выпот Стенокардия Постуральная гипотензия Вазодилатация Стенокардия Принцметала	Пируэтная стенокардия
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной полости и средостения			Легочная гипертензия Пневмония Плевральный выпот Одышка Носовое кровотечение	Инфильтраты в легких	Пнтерстициальная болезнь легких, включая пневмонит и аллергический альвеолит
Нарушения со стороны пищеварительной системы		Диарея Рвота Боль в животе Тошнота Метеоризм	Желудочно-кишечное кровотечение Панкреатит Анорексия Диспепсия Запор Желудочно-кишечное расстройство	Колит Гастрит Кровотечение из десен
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы			Повышение уровня ферментов печени		Гепатит
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Сыпь	Алопеция Зуд Изменение цвета кожи	Сухость кожи
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани			Артралгия Миалгия Боль в спине
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей			Импотенция	Почечная недостаточность Никтурия	Тубулоинтерстициальный нефрит
Системные нарушения и осложнения в месте введения		Повышенная утомляемость	Боль в груди Лихорадка Озноб Недомогание Слабость	Гриппоподобный синдром Боль Астения
Лабораторные исследования				Повышение уровней креатинина крови

* Инфаркт головного мозга .

Пациенты детского возраста

48 пациентов в возрасте 6-17 лет (19 детей и 29 подростков) получали анагрелид в течение до 6,5 лет в рамках клинических исследований или были зарегистрированы в реестре заболевания . Профиль безопасности, в основном, соответствовал указанному в инструкции по применению. Тем не менее, данные о безопасности применения анагрелида у детей ограничены и не позволяют провести полноценный сравнительный анализ со взрослыми пациентами .

Действующее вещество:

Анагрелида гидрохлорида моногидрат - 0,61 мг, в пересчете на анагрелид - 0,5 мг.

Вспомогательные вещества:

Повидон (Е 1201) - 3,75 мг, лактоза безводная - 65,76 мг, лактозы моногидрат - 53,74 мг, целлюлоза микрокристаллическая РН-102 (Е 460) - 22,50 мг, кросповидон - 3,00 мг, магния стеарат - 0,75 мг.

Состав капсулы (колпачок и корпус):

Желатин - 37,87 мг, титана диоксид (Е 171) - 1,13 мг.

Состав чернил:

Шеллак - 24-27 % (м/м), аммиак водный концентрированный - 1-2 % (м/м), калия гидроксид (Е 525) - 0,05-0,1 % (м/м), краситель железа оксид чёрный (Е 172) - 24-28 % (м/м).

В настоящий момент недостаточно сведений относительно фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия анагрелида с другими лекарственными препаратами.

Влияние других препаратов на анагрелид

• В исследованиях лекарственных взаимодействий у человека in vivo продемонстрировано, что дигоксин и варфарин не оказывают влияния на фармакокинетические свойства анагрелида.

Ингибиторы изофермента CYP1A2

• Анагрелид метаболизируется, в основном, изоферментом CYP1A2. Известно, что некоторые препараты, включая флувоксамин и ципрофлоксацин, подавляют активность изофермента CYP1А2 и теоретически могут снижать клиренс анагрелида.

Индукторы изофермента CYP1A2

• Индукторы изофермента CYP1A2 (например, омепразол) могут уменьшать экспозицию анагрелида . Влияние на профиль безопасности и эффективности анагрелида не установлено. Поэтому рекомендуется проведение клинического и биологического мониторинга у пациентов, одновременно получающих индукторы ферментативной системы CYP1A2. При необходимости проводится коррекция дозы анагрелида.

Влияние анагрелида на другие препараты

• Анагрелид проявляет свойства слабого ингибитора изофермента CYP1A2 и теоретически может взаимодействовать с другими препаратами с аналогичным клиренсом, например, с теофиллином.
• Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III (ФДЭ III). Он может усиливать эффекты препаратов, обладающих сходным действием, в том числе, таких инотропных препаратов как милринон, амринон, эноксимон, олпринон и цилостазол.
• Исследования взаимодействия in vivo у человека показали, что анагрелид не влияет на фармакокинетику варфарина и дигоксина.
• В дозах, рекомендуемых для лечения ЭТ, анагрелид может усиливать эффекты других препаратов, угнетающих или изменяющих функции тромбоцитов, например, ацетилсалициловой кислоты.
• Исследование клинического взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что многократный прием анагрелида в дозе 1 мг 1 раз в сутки вместе с ацетилсалициловой кислотой 75 мг 1 раз в сутки может усиливать вызываемое этими препаратами торможение агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом только ацетилсалициловой кислоты. Имеются сообщения о развитии тяжелых кровотечений при одновременном приеме анагрелида и ацетилсалициловой кислоты. Поэтому, перед совместным применением этих препаратов следует оценить возможный риск, особенно для пациентов с высоким риском кровотечений.
• У некоторых пациентов анагрелид может вызывать расстройство функции кишечника и, как следствие, уменьшать всасывание пероральных гормональных контрацептивов.

Взаимодействие с пищей

• Прием пищи замедляет всасывание анагрелида, однако не оказывает существенного влияния на его системную экспозицию.

Влияние приема пищи на биодоступность анагрелида не считается клинически значимым.

Пациенты детского возраста

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.