Абраксан лиофилизат для приг. суспензии для инфузий 100мг

Противоопухолевое средство - алкалоид

Терапия второй и последующих линий у пациентов с метастатическим раком молочной железы, рефрактерным к стандартной антрациклин-содержащей комбинированной химиотерапии (или при наличии противопоказаний), а также при рецидиве заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии.

Препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином показан в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Гиперчувствительность (к паклитакселу или альбумину человека), нейтропения (менее 1500 клеток/мм3), тяжелые нарушения функции печени, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по безопасности и эффективности), совместное применение с индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4, печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, почечная недостаточность тяжелой степени тяжести и терминальной стадии, концентрация билирубина > 5 х ВГН или ACT > 10 х ВГН.

T=+(02-25)C

Препарат Абраксан следует вводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами, и при наличии условий, необходимых для купирования возможных осложнений.

Данный препарат не должен смешиваться с другими лекарственными средствами, кроме перечисленных в разделе «Подготовка препарата к внутривенному введению».

Гиперчувствительность

В редких случаях отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе, очень редко - анафилактические реакции с летальным исходом. При появлении у пациента симптомов гиперчувствительности, лечение препаратом должно быть немедленно прекращено без возможности последующего возобновления. Пациенту следует назначить симптоматическую терапию.

Гематологическая токсичность

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) во время лечения препаратом Абраксан наблюдается часто. Нейтропения носит дозозависимый характер и является основным фактором, ограничивающим дозу препарата.

Во время лечения препаратом Абраксан необходим регулярный контроль картины периферической крови.

Повторные курсы препарата Абраксан следует проводить только при восстановлении числа нейтрофилов выше 1500 клеток/мм3, а тромбоцитов - выше 100000 клеток/мм3 .

Нейропатия

При лечении препаратом Абраксан часто развивается сенсорная нейропатия, хотя ее тяжелые формы диагностируются нечасто. В случае сенсорной нейропатии 1 или 2 степени тяжести, как правило, не требуется снижения дозы препарата. При развитии выраженной сенсорной нейропатии (3 степени тяжести) на фоне монотерапии препаратом Абраксан следует приостановить лечение до облегчения симптомов до 1-2 степени и снизить дозу препарата Абраксан при проведении всех последующих курсов . При развитии сенсорной нейропатии ≥ 3 степени на фоне комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином, необходимо отложить введение препарата Абраксан, продолжив терапию гемцитабином в неизменной дозе. Терапию препаратом Абраксан в сниженной дозе возобновляют после уменьшения выраженности периферической нейропатии до 0 или 1 степени .

Сепсис

Сепсис был зарегистрирован у 5% пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином, независимо от наличия у них нейтропении. Осложнения рака поджелудочной железы, в особенности обструкция желчевыводящих путей и наличие билиарного стента, являлись основными факторами риска развития сепсиса. При повышении у пациента температуры тела (независимо от количества нейтрофилов) необходимо начать терапию антибиотиками широкого спектра действия. При развитии фебрильной нейтропении следует отложить введение препарата Абраксан и гемцитабина до нормализации температуры тела и восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3, а затем возобновить лечение обоими препаратами в сниженной дозе .

Пневмонит

Пневмонит был зарегистрирован у 1% пациентов, которые получали монотерапию препаратом Абраксан, и у 4% пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами для своевременного выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии заболевания и подтверждения диагноза пневмонита необходимо полностью прекратить лечение препаратом Абраксан и гемцитабином (без последующего возобновления), и немедленно начать соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия .

Гепатотоксичность

Так как у пациентов с нарушениями функций печени повышается вероятность проявления токсичности паклитаксела, препарат Абраксан следует применять у них с осторожностью. В связи с более высоким риском развития токсических реакций, особенно миелосупрессии, у пациентов с нарушением функций печени необходимо постоянно контролировать картину крови для своевременного выявления симптомов выраженной миелосупрессии.

Препарат Абраксан не следует применять у пациентов, у которых концентрация билирубина > 5 х ВГН или ACT > 10 х ВГН. Кроме того, препарат Абраксан не рекомендуется применять у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы при наличии у них печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести (общий билирубин > 1,5 х ВГН и ACT ≤ 10 х ВГН) .

Кардиотоксичность

У пациентов, получавших препарат Абраксан, были зарегистрированы единичные случаи застойной сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции.

При этом у большинства пациентов в анамнезе отмечались заболевания сердца или применение кардиотоксических средств, таких как антрациклины.

Таким образом, пациенты, получающие препарат Абраксан, должны находиться под постоянным наблюдением врача для контроля за развитием НЛР со стороны сердца.

Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)

Эффективность и безопасность применения препарата Абраксан у пациентов с метастазами в ЦНС не определена. Обычно метастазы в ЦНС плохо контролируются системной химиотерапией.

Желудочно-кишечная симптоматика

При появлении на фоне лечения препаратом Абраксан тошноты, рвоты и диареи у пациентов можно применять общепринятые противорвотные и антидиарейные средства.

Пациенты 75 лет и старше

У пациентов в возрасте 75 лет и старше не отмечено преимуществ комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. У пациентов очень пожилого возраста (≥ 75 лет) на фоне терапии комбинацией препарата Абраксан и гемцитабина отмечалось повышение частоты серьезных НЛР, а также НЛР, приводивших к досрочному завершению терапии, в том числе гематологической токсичности, периферической нейропатии, снижения аппетита и дегидратации.

Пациенты с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте ≥ 75 лет должны находиться под тщательным наблюдением для оценки переносимости комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином. При этом особое внимание следует уделять их общему состоянию, сопутствующим заболеваниям и повышенному риску инфекций .

Прочее

Принимая во внимание ограниченность имеющихся данных, не обнаружено явного преимущества комбинированной терапии препаратом Абраксан и гемцитабином в виде удлинения общей выживаемости у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы с нормальными значениями СА 19-9 до начала лечения .

Не следует добавлять эрлотиниб к комбинации препарата Абраксан и гемцитабина .

Вспомогательные вещества

После восстановления 1 мл препарата Абраксан содержит 0,183 ммоль или 4,2 мг натрия. Это нужно иметь в виду пациентам, ограничивающим прием натрия.

Препарат Абраксан представляет собой альбумин-стабилизированный нанодисперсный паклитаксел, фармакологические свойства которого могут в значительной степени отличаться от свойств других препаратов паклитаксела .

НЕ ПРИМЕНЯТЬ ВМЕСТЕ И НЕ ЗАМЕНЯТЬ ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ФОРМАМИ ПАКЛИТАКСЕЛА.

КОНЦЕНТРАЦИЯ ГОТОВОЙ СУСПЕНЗИИ СОСТАВЛЯЕТ 5 МГ/МЛ, ПЕРЕД ВВЕДЕНИЕМ НЕ РАЗБАВЛЯТЬ!

При работе с препаратом Абраксан следует соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами и правила их уничтожения. Подготовкой препарата для введения должен заниматься специально обученный персонал в оборудованном для этого помещении с соблюдением асептических условий. Рекомендуется пользоваться защитными перчатками, очками и защитной одеждой. Следует избегать контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. При попадании препарата на кожу, пораженный участок следует немедленно тщательно промыть водой с мылом. При этом могут возникнуть ощущения покалывания/жжения и покраснение кожи. При попадании препарата Абраксан на слизистые оболочки следует тщательно промыть пораженный участок водой. Вдыхание паклитаксела может вызвать одышку, боль в груди, ощущение жжения в глазах, боль в горле и тошноту.

Беременные сотрудницы не должны работать с препаратом Абраксан.

Механизм действия паклитаксела основан на его способности стимулировать сборку микротрубочек митотического веретена из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки, подавляя их деполимеризацию. Это приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации микротубулярной сети в интерфазе митоза, а также вызывает образование аномальных скоплений микротрубочек на протяжении всего клеточного цикла и появление множественных звездообразных скоплений (астеров) в фазе митоза.

Препарат Абраксан® содержит нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином, с размером наночастиц приблизительно 130 нм, в составе которых паклитаксел находится в некристаллическом (аморфном) состоянии.

После внутривенного введения наночастицы быстро диссоциируют с образованием растворимых комплексов паклитаксела, связанного с альбумином, приблизительный размер которых составляет 10 нм. Известно, что альбумин регулирует процессы трансэндотелиального переноса компонентов плазмы, и в исследованиях in vitro было продемонстрировано, что присутствие альбумина в препарате Абраксан® стимулирует транспорт паклитаксела через слой клеток эндотелия.

Была высказана гипотеза о том, что трансэндотелиальный транспорт опосредован транспортером альбумина gp-60, и отмечается повышение кумулирования паклитаксела в опухоли вследствие наличия альбумин-связывающего белка - кислого секретируемого белка, богатого цистеином (SPARC).

Препарат Абраксан следует вводить только под наблюдением квалифицированного онколога в отделениях, предназначенных для лечения цитотоксическими препаратами. Он не должен заменяться другими лекарственными формами паклитаксела или применяться вместе с ними.

Рак молочной железы

Препарат Абраксан вводят внутривенно капельно в течение 30 минут в дозе 260 мг/м2 1 раз в 3 недели.

Изменение дозы препарата при лечении рака молочной железы

При развитии тяжелой нейтропении (число нейтрофилов менее 500 клеток/мм3 в течение 1 недели или более) или тяжелой сенсорной нейропатии необходимо снизить дозу препарата Абраксан до 220 мг/м2 при проведении всех последующих курсов терапии.

При повторном развитии тяжелой формы нейтропении или тяжелой сенсорной нейропатии необходимо снизить дозу до 180 мг/м2.

Препарат Абраксан не следует применять до тех пор, пока количество нейтрофилов не восстановится до уровня выше 1500 клеток/мм3. У пациентов с сенсорной нейропатией 3 степени следует приостановить лечение до уменьшения выраженности нейропатии до 1 или 2 степени с последующим снижением дозы препарата Абраксан для всех последующих курсов терапии.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином вводят внутривенно. Препарат Абраксан в дозе 125 мг/м2 вводят в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Гемцитабин в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 вводят в течение 30 минут сразу же по завершении введения препарата Абраксан, в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Изменение дозы при лечении аденокарциномы поджелудочной железы

Таблица 1: Снижение дозы препаратов у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

Доза	Доза препарата Абраксан (мг/м2)	Доза гемцитабина (мг/м2)
Полная доза	125	1000
Первое снижение дозы	100	800
Второе снижение дозы	75	600
Если требуется дополнительное снижение дозы	Прекратить лечение	Прекратить лечение

Таблица 2: Изменение дозы при нейтропении и/или тромбоцитопении в начале или в середине цикла у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

День цикла	Абсолютное число нейтрофилов (клеток/мм3)		Число тромбоцитов (клеток/мм3)	Доза препарата Абраксан	Доза гемцитабина
День 1	< 1500	ИЛИ	< 100000	Приостановить терапию до восстановления показателя
День 8	≥ 500, но < 1000	ИЛИ	≥ 50000, но < 75000	Понизить дозы на один уровень
	< 500	ИЛИ	< 50000	Приостановить терапию
День 15: ЕСЛИ дозы препаратов, предназначенных для применения в День 8, не были изменены:
День 15	≥ 500, но < 1000	ИЛИ	≥ 50000, но < 75000	Ввести препараты в дозе, предназначенной для Дня 8, затем ввести колониестимулирующий фактор ИЛИ Понизить дозу препаратов на один уровень от дозы Дня 8
< 500	ИЛИ	< 50000	Приостановить терапию
День 15: ЕСЛИ дозы препаратов, предназначенных для применения в День 8, были понижены:
День 15	≥ 1000	И	≥ 75000	Вновь использовать препараты в дозах Дня 1, затем ввести колониестимулирующий фактор ИЛИ Ввести препараты в дозах, как и в День 8
≥ 500, но < 1000	ИЛИ	≥ 50000, но < 75000	Ввести препараты в дозе, предназначенной для Дня 8, затем ввести колониестимулирующий фактор ИЛИ Понизить дозу препаратов на один уровень от дозы Дня 8
< 500	ИЛИ	< 50000	Приостановить терапию
День 15: ЕСЛИ терапия дня 8 была приостановлена:
День 15	≥ 1000	И	≥ 75000	Вновь использовать препараты в дозах Дня 1, затем ввести колониестимулирующий фактор ИЛИ Понизить дозы препаратов на один уровень от доз Дня 1
≥ 500 но < 1000	ИЛИ	≥ 50000, но < 75000	Понизить дозы препаратов на один уровень, затем ввести колониестимулирующий фактор ИЛИ Понизить дозы препаратов на два уровня от доз Дня 1
< 500	ИЛИ	< 50000	Приостановить терапию

Таблица 3: Изменение дозы препаратов при развитии прочих нежелательных лекарственных реакций (НЛР) у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

НЛР	Доза препарата Абраксан	Доза гемцитабина
Фебрильная нейтропения: 3 или 4 степени	Приостановить введение препаратов до исчезновения лихорадки и достижения количества нейтрофилов >1500 клеток/мм3; возобновить терапию со следующего более низкого уровня доза
Периферическая нейропатия: 3 или 4 степени	Приостановить введение препарата до уменьшения выраженности нейропатии до ≤1 степени; возобновить терапию со следующего более низкого уровня доза	Вводить препарат в той же дозе.
Токсичность со стороны кожи и подкожных тканей: 2 или 3 степени	Понизить дозу препаратов до следующего более низкого уровня дозыа; прекратить терапию, если НЛР сохраняется.
Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта: мукозит или диарея 3 степени	Приостановить введение препаратов до улучшения состояния до ≤1 степени; возобновить терапию со следующего более низкого уровня доза

а См. Таблицу 1 для понижения уровня доз

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин > 1 до ≤ 1,5 х ВГН и аспартатаминотрансфераза (ACT) ≤ 10 х ВГН) не требуется изменение дозы, независимо от показания. Следует применять те же дозы препарата, что и у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (общий билирубин > 1,5 до ≤ 5 х ВГН и ACT ≤ 10 х ВГН) рекомендуется понизить дозу на 20%. Эту уменьшенную дозу можно повысить до нормальной терапевтической дозы (как у пациентов с нормальной функцией печени) в том случае, если пациент хорошо перенес первые два цикла терапии .

Для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы и нарушениями функций печени средней или тяжелой степени тяжести данных недостаточно, что не позволяет разработать рекомендации относительно изменения дозы препарата Абраксан .

Для пациентов с общим билирубином > 5 х ВГН и ACT > 10 х ВГН, независимо от показаний, данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования недостаточно .

Нарушение функции почек

Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина от ≥ 30 до < 90 мл/мин) изменение стартовой дозы препарата Абраксан не требуется. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с тяжелой и терминальной (клиренс креатинина <30 мл/мин) стадиями почечной недостаточности .

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Абраксан у детей и подростков в возрасте от 0 до ≤ 18 лет не изучали. Доступные в настоящее время данные приведены в разделах «Побочное действие» и «Фармакокинетика» инструкции по медицинскому применению препарата. В то же время рекомендации по применению препарата детьми и подростками даны быть не могут. Данные по применению препарата Абраксан у детей и подростков при раке молочной железы или аденокарциноме поджелудочной железы отсутствуют.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Для пациентов в возрасте 65 лет и старше дополнительного снижения дозы препарата, помимо рекомендованного для всех пациентов, не предусмотрено.

Необходимо внимательно оценить состояние пациента с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет и старше перед назначением терапии .

Анализ данных фармакокинетического/фармакодинамического моделирования для 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показывает, что риск развития нейтропении во время двух первых циклов терапии может быть выше у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Специфический антидот паклитаксела неизвестен.

В случае передозировки препарата Абраксан проводят симптоматическое лечение и тщательное наблюдение за пациентом. Лечение должно быть направлено на основные прогнозируемые осложнения (миелосупрессию, мукозит и периферическую нейропатию).

Наиболее частыми и клинически значимыми НЛР, развивающимися на фоне применения препарата Абраксан, являлись нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

В таблице 4 описаны НЛР, зарегистрированные на фоне лечения препаратом Абраксан в качестве монотерапии в любой дозе при любых показаниях во время клинических испытаний (N = 789) и в комбинации с гемцитабином при лечении аденокарциномы поджелудочной железы во время клинических испытаний фазы III (N = 421) и по результатам пострегистрационного применения.

Для оценки частоты возникновения НЛР препарата в настоящей инструкции используются следующие термины: очень часто (≥ 1/10), часто (< 1/10 - ≥ 1/100), нечасто (< 1/100 - ≥ 1/1000), редко (< 1/1000 - ≥ 1/10000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). В рамках каждой категории частоты НЛР перечислены в порядке убывания серьезности.

Таблица 4. НЛР, развивающимися на фоне применения препарата Абраксан

	Монотерапия препаратом Абраксан (N = 789)	Комбинированная терапия с гемцитабином (N = 421)
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто:	Инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синусит	Сепсис, пневмония, кандидоз полости рта
Нечасто:	Сепсис1, нейтропенический сепсис1, пневмония, кандидоз слизистой оболочки полости рта, назофарингит, флегмона, простой герпес, вирусные инфекции, опоясывающий лишай, грибковые инфекции, инфекции, ассоциированные с применением катетера, инфекционные осложнения в месте инъекции
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)
Нечасто:	Некроз опухоли, метастатические боли
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто:	Угнетение костномозгового кроветворения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения	Нейтропения, тромбоцитопения, анемия
Часто:	Фебрильная нейтропения	Панцитопения
Нечасто:		Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
Редко:	Панцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто:	Реакции гиперчувствительности
Редко:	Тяжелые реакции гиперчувствительности1
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:	Анорексия	Обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия
Часто:	Обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия
Нечасто:	Гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия
Частота неизвестна:	Синдром лизиса опухоли1
Нарушения психики
Очень часто:		Депрессия, бессонница
Часто:	Депрессия, бессонница, тревожность	Тревожность
Нечасто:	Беспокойство
Нарушения со стороны нервной системы
Очень часто:	Периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия	Периферическая нейропатия, головокружение, головная боль, дисгевзия
Часто:	Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, периферическая моторная нейропатия, атаксия, головная боль, сенсорные нарушения, повышенная сонливость, дисгевзия
Нечасто:	Полинейропатия, арефлексия, обморок, постуральное головокружение, дискинезия, гипорефлексия, невралгия, нейрогенная боль, тремор, потеря чувствительности	Паралич лицевого нерва
Частота неизвестна:	Множественные параличи черепно­мозговых нервов1
Нарушения со стороны органа зрения
Часто:	Помутнение зрения, повышенное слезоотделение, синдром «сухого глаза», сухой кератоконъюнктивит, мадароз	Повышенное слезоотделение
Нечасто:	Снижение остроты зрения, нарушения визуального восприятия, раздражение глаз, боль в глазах, конъюнктивит, нарушение зрения, зуд в глазах, кератит	Кистозный макулярный отек
Редко:	Кистозный макулярный отек1,3
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Часто:	Вертиго
Нечасто:	Шум в ушах, боль в ушах
Нарушения со стороны сердца
Часто:	Аритмия, тахикардия, суправентрикулярная тахикардия	Застойная сердечная недостаточность, тахикардия
Редко:	Остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, атриовентрикулярная блокада1, брадикардия
Нарушения со стороны сосудов
Часто:	Повышение артериального давления (АД), лимфатические отеки, «приливы» крови, приливы жара	Снижение и повышение АД
Нечасто:	Снижение АД, ортостатическая гипотензия, «холодные» конечности	Приливы жара
Редко:	Тромбозы
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто:		Одышка, носовое кровотечение, кашель
Часто:	Интерстициальный пневмонит2, одышка, носовое кровотечение, фаринго-ларингеальные боли, кашель, ринит, ринорея	Пневмонит, заложенность носа
Нечасто:	Тромбоэмболия/эмболия легочной артерии, плевральный выпот, одышка при физической нагрузке, отек слизистой придаточных пазух носа, ослабленное дыхание, кашель с мокротой, аллергический ринит, охриплость, сухость/заложенность носа, свистящее дыхание	Сухость в горле, сухость слизистой оболочки полости носа
Частота неизвестна:	Парез голосовых связок1
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	Диарея, рвота, тошнота, запор, стоматит	Диарея, рвота, тошнота, запор, боль в животе, боль в эпигастральной области
Часто:	Гастроэзофагеальный рефлюкс, диспепсия, боль в животе, вздутие живота, боль в эпигастральной области, гипоэстезия слизистой оболочки полости рта	Обструкция кишечника, колит, стоматит, сухость слизистой оболочки полости рта
Нечасто:	Ректальное кровотечение, дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость рта, боль в деснах, жидкий стул, эзофагит, боль внизу живота, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, боль во рту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто:		Холангит
Нечасто:	Гепатомегалия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:	Алопеция, кожная сыпь	Алопеция, кожная сыпь
Часто:	Зуд, сухость кожи, повреждения ногтей, эритема, поражения ногтевых пластин (изменения пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа), гиперпигментация кожи, онихолизис (отслоение ногтей), изменения ногтей	Зуд, сухость кожи, заболевания ногтей
Нечасто:	Реакции фоточувствительности, высыпания, болевые ощущения в кожных покровах, генерализованный зуд, зудящая сыпь, заболевания кожи, нарушение пигментации кожи, повышенная потливость, онихомадезис (полная потеря ногтя), эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, ночная потливость, макулопапулезная сыпь, витилиго, гипотрихоз, болезненность ногтевого ложа, чувство дискомфорта в ногтях, макулярная сыпь, папулезная сыпь, повреждения кожных покровов, отек лица
Очень редко:	Синдром Стивенса-Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1
Частота неизвестна:	Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии1,3, склеродермия1
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Очень часто:	Артралгия, миалгия.	Артралгия, миалгия, боль в конечностях
Часто:	Боль в спине, боль в дистальных отделах конечностей, боль в костях, судороги в мышцах, боль в конечностях	Мышечная слабость, боль в костях
Нечасто:	Боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, боль в паху, мышечные спазмы, костно­-мышечные боли, боль в боку, чувство дискомфорта в конечностях, миастения
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто:		Острая почечная недостаточность
Нечасто:	Гематурия, дизурия, поллакиурия, ноктурия, полиурия, недержание мочи	Гемолитико-уремический синдром
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Нечасто:	Боль в молочной железе.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:	Усталость, астения, повышение температуры	Усталость, астения, повышение температуры тела, периферические отеки, озноб
Часто:	Недомогание, сонливость, слабость, периферические отеки, воспаление слизистой оболочки, боль, озноб, отек, снижение работоспособности, боль в груди, гриппоподобный синдром, гипертермия	Реакция в месте введения препарата
Нечасто:	Чувство дискомфорта в груди, нарушения походки, припухлость, реакция в месте инъекции
Редко:	Экстравазация
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто:		Снижение массы тела, повышение активности АЛТ
Часто:	Снижение массы тела, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), снижение гематокрита, снижение количества эритроцитов, повышение температуры тела, повышение активности гамма-глутаминтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы	Повышение активности ACT, гипербилирубинемия, повышение концентрации креатинина в крови
Нечасто:	Повышение АД, увеличение массы тела, увеличение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение концентрации креатинина в крови, гипергликемия, гиперфосфатемия, гипокалиемия, гипербилирубинемия
Травмы, интоксикация и осложнения манипуляций
Нечасто:	Ушиб
Редко:	Анамнестический радиационный феномен, радиационный пневмонит

1 - Согласно пострегистрационному отчету по препарату Абраксан.

2 - Частота пневмонита рассчитана на основании обобщенных данных 1310 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях препарата Абраксан, который назначали в виде монотерапии при раке молочной железы и по другим показаниям с использованием.

3 - У некоторых пациентов, ранее принимавших капецитабин.

Описание отдельных нежелательных реакций

Ниже приведены клинически значимые побочные действия, ассоциированные с применением препарата Абраксан.

Побочные действия наиболее часто были отмечены у 229 пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших препарат Абраксан в дозе 260 мг/м2 1 раз в 3 недели в ходе базового клинического исследовании III фазы (монотерапия препаратом Абраксан - метастатический рак молочной железы).

Побочные реакции были выявлены у 421 пациента, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином (125 мг/м2 препарата Абраксан в сочетании с гемцитабином в дозе 1000 мг/м2, вводимой на 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла), и у 402 пациентов, получавших монотерапию гемцитабином в качестве первой линии терапии по поводу метастатической аденокарциномы поджелудочной железы (Абраксан+Гемцитабин).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Абраксан+Гемцитабин

Диагноз сепсиса был установлен у 5% пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином в ходе соответствующего исследования, вне зависимости от наличия у них нейтропении. Значимыми факторами риска являлись осложнения рака поджелудочной железы, особенно обструкция желчевыводящих путей и наличие билиарного стента.

При повышении у пациента температуры тела до фебрильных значений (вне зависимости от количества нейтрофилов) необходимо начать терапию антибиотиками широкого спектра действия.

При развитии фебрильной нейтропении необходимо отложить введение препарата Абраксан и гемцитабина до нормализации температуры тела и восстановления абсолютного количества нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3, а затем возобновить лечение обоими препаратами в сниженной дозе .

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Монотерапия препаратом Абраксан - метастатический рак молочной железы

Наиболее выраженным проявлением гематологической токсичности была дозозависимая обратимая нейтропения (отмечалась у 79% пациентов). Лейкопения была отмечена у 71% пациентов. Нейтропения 4 степени (< 500 клеток/мм3) была отмечена у 9% пациентов, получавших препарат Абраксан. Фебрильная нейтропения развивалась у 4 пациентов на фоне приема препарата Абраксан. Анемия (Нb < 10 г/дл) была отмечена у 46% пациентов, получавших препарат Абраксан, и в 3 случаях была признана тяжелой (Нb < 8 г/дл). Лимфопения была отмечена у 45% пациентов.

Абраксан+Гемцитабин

В Таблице 5 представлены сведения о частоте и степени тяжести изменений показателей гематологических тестов у пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином или один гемцитабин.

Таблица 5. Патологические изменения показателей гематологических тестов у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы

	Препарат Абраксан (125 мг/м2) +Гемцитабин	Гемцитабин
1-4 степень (%)	3-4 степень (%)	1-4 степень (%)	3-4 степень (%)
Анемияа,b	97	13	96	12
Нейтропенияа,b	73	38	58	27
Тромбоцитопенияb,с	74	13	70	9

а - Оценивали данные 405 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан+Гемцитабин.

b - Оценивали данные 388 пациентов на фоне лечения гемцитабином.

с - Оценивали данные 404 пациентов на фоне лечения комбинацией Абраксан+Гемцитабин.

Нарушения со стороны нервной системы

Монотерапия препаратом Абраксан - метастатический рак молочной железы

Частота и тяжесть проявления нейротоксичности у пациентов, получавших Абраксан, в целом имела дозозависимый характер. Периферическая нейропатия (в основном сенсорного типа 1 или 2 степени) отмечалась у 68% пациентов, при этом у 10% пациентов наблюдались нарушения 3 степени, а случаев развития нейропатии 4 степени тяжести не наблюдалось.

Абраксан+Гемцитабин

У пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином, медиана времени до развития первого эпизода периферической нейропатии 3 степени составляла 140 дней. Медиана времени до уменьшения симптомов периферической нейропатии, по крайней мере, на 1 степень составляла 21 день, а медиана времени уменьшения симптомов периферической нейропатии 3 степени до 0 или 1 степени - 29 дней. Среди пациентов, у которых лечение было прервано вследствие развития периферической нейропатии, 44% (31 из 70 пациентов) смогли возобновить лечение препаратом Абраксан в сниженной дозе. Случаи периферической нейропатии 4 степени у пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином, не регистрировали.

Нарушения со стороны органа зрения

В ходе пострегистрационного изучения препарата Абраксан были зарегистрированы редкие случаи снижения остроты зрения вследствие кистозного макулярного отека сетчатки на фоне терапии препаратом Абраксан .

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Абраксан+Гемцитабин

Диагноз пневмонит регистрировали у 4% пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином. Из 17 случаев пневмонита, отмечавшегося у пациентов, получавших препарат Абраксан в комбинации с гемцитабином, 2 случая были с летальным исходом. Необходим тщательный мониторинг пациентов для выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии симптомов и диагностировании пневмонита необходимо прекратить лечение препаратом Абраксан и гемцитабином без возможности его последующего возобновления и немедленно начать соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия .

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Монотерапия препаратом Абраксан - метастатический рак молочной железы

Тошнота была зарегистрирована у 29% пациентов, диарея - у 25% пациентов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Монотерапия препаратом Абраксан - метастатический рак молочной железы

Выпадение волос отмечено у > 80% пациентов, получавших препарат Абраксан. В большинстве случаев алопеция наблюдалась менее чем через месяц после начала применения препарата Абраксан. Выраженная алопеция (≥ 50%) ожидается у большинства пациентов, у которых наблюдалось выпадение волос.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Монотерапия препаратом Абраксан - метастатический рак молочной железы

Артралгия отмечалась у 32% пациентов, принимавших препарат Абраксан, и была тяжелой в 6% случаев. Миалгия наблюдалась у 24% пациентов, получавших препарат Абраксан, и была тяжелой у 7%. Симптомы обычно были преходящими, появлялись, как правило, спустя 3 дня после введения препарата Абраксан и исчезали в течение недели.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Монотерапия препаратом Абраксан - метастатический рак молочной железы

Астения/слабость отмечалась у 40% пациентов.

Дети и подростки

В исследовании приняли участие 106 пациентов, 104 из которых были детьми или подростками в возрасте от 6 месяцев до ≤ 18 лет. При этом у каждого пациента наблюдалась как минимум одна НЛР. Наиболее часто наблюдаемыми НЛР были нейтропения, анемия, лейкопения и гипертермия.

Серьезными НЛР, которые наблюдались более чем у 2 пациентов, были гипертермия, боль в спине, периферические отеки и рвота. У ограниченного числа пациентов, получавших Абраксан, непредвиденных сообщений о проблемах безопасности зарегистрировано не было и профиль безопасности был аналогичен профилю безопасности для взрослых пациентов.

Действующие вещества:

Паклитаксел 100 мг, альбумин человека ~ 900 мг.

Компоненты, входящие в состав раствора альбумина человека: натрия каприлат и N-ацетилтриптофан.

Специальных исследований взаимодействия паклитаксела с другими препаратами не проводилось.

В связи с тем, что метаболизм паклитаксела частично опосредован изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450 , следует с осторожностью применять препарат Абраксан совместно с ингибиторами указанных изоферментов (включая кетоконазол и другие противогрибковые средства - производные имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрель, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), так как токсичность паклитаксела может увеличиваться по мере возрастания экспозиции паклитаксела.

Назначение паклитаксела одновременно с препаратами индукторами изоферментов CYP2C8 или CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) не рекомендуется в связи с возможным уменьшением эффективности из-за снижения экспозиции паклитаксела.

Паклитаксел и гемцитабин имеют различные пути метаболизма. Клиренс паклитаксела обусловлен, главным образом, метаболизмом, катализируемым изоферментами CYP2C8 и CYP3A4, с последующей экскрецией с желчью; гемцитабин инактивируется цитидиндезаминазой с последующей экскрецией с мочой. Исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Абраксан и гемцитабина у человека не проводили.

Препарат Абраксан показан в качестве монотерапии рака молочной железы или в комбинации с гемцитабином для лечения аденокарциномы поджелудочной железы . Препарат Абраксан не следует комбинировать с другими противоопухолевыми средствами.

Дети и подростки

Исследования взаимодействия препарата Абраксан с другими лекарственными препаратами проводились только с участием взрослых пациентов.