Опыт клинических исследований Если препарат Викейра Пак применяется с рибавирином: для получения информации о побочных реакциях рибавирина, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению. Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирином или без него.
Препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином (в т.ч. у пациентов с циррозом) У пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 1.2% (25/2044), 1.3% (27/2044) пациентов прервали (с возможностью дальнейшего возобновления) лечение из-за побочных эффектов. 7.7% (158/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций. Профиль безопасности препарата Викейра Пак и рибавирина у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза.
Применение препарата Викейра Пак без рибавирина У пациентов в клиническом исследовании, получавших препарат Викейра Пак без рибавирина, единственной зафиксированной побочной реакцией был зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0.3% (2/588). 0.5% (3/588) пациентов сделали перерывы в лечении из-за побочных реакций. В таблице 3 перечислены нежелательные явления, связанные или не связанные с применением препарата Викейра Пак, зафиксированные в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (SAPPHIRE I и SAPPHIRE II), которые наблюдались с частотой, как минимум на 5% выше, чем у пациентов, получающих препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином, по сравнению с пациентами, получавших плацебо. Кроме того, таблица 3 включает в себя список этих побочных реакций в трех исследованиях, в которых пациенты получали препарат Викейра Пак с рибавирином или без него (PEARL II, PEARL III и PEARL IV), и анализ этих побочных реакций в исследованиях у пациентов с циррозом печени, получавших препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином в течение 12 или 24 недель (TURQUOISE II). Таблица 3. Сводная таблица частоты нежелательных явлений, выявленных в фазе 3 клинических исследований1,2
| Исследования SAPPHIRE I и II | Исследования PEARL II, III и IV | Исследование TURQUOISE II (пациенты с циррозом) |
Побочная реакция | Викейра Пак+рибавирин <BR />12 недель<BR />N=770<BR />n (%) | Плацебо <BR />12 недель<BR />N=255<BR />n (%) | Викейра Пак+рибавирин<BR />12 недель<BR />N=401<BR />n (%) | Викейра Пак<BR />12 недель<BR />N=509<BR />n (%) | Викейра Пак+рибавирин<BR />12 или 24 недели<BR />N=380<BR />n (%) |
Усталость | 263 (34) | 67 (26.3) | 120 (29.9) | 135 (26.5) | 148 (38.9) |
Тошнота | 172 (22.3) | 38 (14.9) | 63 (15.7) | 43 (8.4) | 72 (18.9) |
Зуд3 | 121 (15.7) | 11 (4.3) | 48 (12.0) | 31 (6.1) | 71 (18.7) |
Другие проявления со стороны кожи4 | (16) | (9) | | | |
Бессонница | 108 (14.0) | 19 (7.5) | 49 (12.2) | 26 (5.1) | 63 (16.6) |
Слабость | 104 (13.5) | 17 (6.7) | 36 (9.0) | 20 (3.9) | 51 (13.4) |
Анемия | 41 (5.3) | 0 | 30 (7.5) | 1 (0.2) | 34 (8.9) |
1 - перечисленные побочные реакции возникали с частотой более 5% среди пациентов, получавших Викейра Пак в комбинации с рибавирином по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в SAPPHIRE I и II.<BR />2 - расположение граф таблицы предусмотрено для упрощения презентации; прямые сравнения не должны проводиться для результатов исследований, отличающихся по дизайну.<BR />3 - группировочный термин "зуд" включает предпочтительный термин "зуд" и "генерализованный зуд".<BR />4 - группировочный термин включает: сыпь, эритема, экземы, макуло-папулезная сыпь, макулярная сыпь, дерматит в т.ч. аллергический и контактный, папулезная сыпь, эксфолиативные явления, сыпь, сопровождающаяся зудом, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, реакции фоточувствительности, псориаз, кожные реакции, изъязвления, крапивница. |
Большинство побочных реакций в фазе 3 клинических исследований были легкой степени тяжести (1 класс). Профиль безопасности препарата Викейра Пак при совместном применении с рибавирином согласуется с имеющимся профилем безопасности рибавирина.
Нежелательные реакции по органам и системам в соответствии с частотой встречаемости Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 <1/1000) или очень редко (<1/10 000). Ниже перечислены нежелательные реакции, которые возникали с частотой по крайней мере выше 5% у пациентов, принимающих препарата Викейра Пак с рибавирином или без рибавирина по сравнению с пациентами, получающих плацебо.
Частота встречаемости нежелательных реакций у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак с рибавирином (N = 2044). Данные включают всех пациентов с генотипом 1 в фазе 2 и 3, в т.ч. пациентов с циррозом Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто - анемия.
Со стороны психики: очень часто - бессонница.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - зуд.
Общие реакции: очень часто - слабость, усталость.
Частота встречаемости нежелательных реакций у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак без рибавирина (N=588) Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд.
Кожные реакции В исследованиях PEARL II, III и IV, у 7% пациентов, получавших препарат Викейра Пак в виде монотерапии, и у 10% пациентов, получавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, отмечались проявления дерматита в виде сыпи. В исследованиях SAPPHIRE I и II у 16% пациентов, получавших препарат Викейра Пак с рибавирином и у 9% пациентов, получавших плацебо, отмечались нежелательные явления со стороны кожи. В исследовании TURQUOISE II у 18% и 24% пациентов, получавших препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином в течение 12 либо 24 недель отмечались нежелательные явления со стороны кожи. Тяжесть большинства явлений классифицирована как легкая. Не зарегистрировано серьезных явлений и тяжелых кожных реакций, например, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, многоформной эритемы, аллергического дерматита, связанного с приемом лекарственных средств (с эозинофилией и системными симптомами).
Отклонения от нормы лабораторных показателей Изменения отдельных лабораторных показателей приведены в Таблице 4. Таблица 4. Выборочные отклонения лабораторных показателен, возникшие во время лечения2
Лабораторные показатели | Исследования SAPPHIRE I и II | Исследования PEARL II, III и IV | Исследование TURQUOISE II (пациенты с циррозом) |
Викейра Пак+рибавирин <BR />12 недель<BR />N=770<BR />n (%) | Плацебо<BR />12 недель<BR />N=255<BR />n (%) | Викейра Пак+рибавирин<BR />12 недель<BR />N=401<BR />n (%) | Викейра Пак<BR />12 недель<BR />N=509<BR />n (%) | Викейра Пак+рибавирин<BR />12 или 24 недели<BR />N=380<BR />n (%) |
АЛТ |
>5-20×ВГН1 <BR />(3 степень) | 6/765<BR />(0.8%) | 10/254 (3.9%) | 3/401<BR />(0.7%) | 1/509 (0.2%) | 4/380<BR />(1.1%) |
>20×ВГН <BR />(4 степень) | 3/765<BR />(0.4%) | 0 | 0 | 0 | 2/380 (0.5%) |
Гемоглобин |
<10-8 г/дл <BR />(2 степень) | 41/765<BR />(5.4%) | 0 | 23/401<BR />(5.7%) | 0 | 30/380<BR />(7.9%) |
<8-6.5 г/дл <BR />(3 степень) | 1/765<BR />(0.1%) | 0 | 2/401<BR />(0.5%) | 0 | 3/380<BR />(0.8%) |
<6.5 г/дл <BR />(4 степень) | 0 | 0 | 0 | 0 | 1/380<BR />(0.3%) |
Общий билирубин |
>3-10×ВГН<BR />(3 степень) | 19/765<BR />(2.5%) | 0 | 23/401<BR />(5.7%) | 2/509 (0.4%) | 37/380<BR />(9.7%) |
> 10×ВГН<BR />(4 степень) | 1/765<BR />(0.1%) | 0 | 0 | 0 | 0 |
1 - ВГН в соответствии с лабораторными данными.<BR />2 - расположение граф таблицы предусмотрено для упрощения презентации; прямые сравнения не должны проводиться для результатов исследований отличающихся по дизайну. |
Повышение активности AЛT в сыворотке крови В ходе клинических исследований с применением препарата Викейра Пак с рибавирином и без него, примерно у 1% пациентов было обнаружено временное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от ВГН после начала лечения. У женщин на фоне сопутствующего применения препаратов, содержащих этинилэстрадиол, частота случаев повышения активности АЛТ увеличилась до 25% (4/16). Частота случаев клинически значимого увеличения активности АЛТ среди женщин, получавших другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола (например, эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве гормонозаместительной терапии, составляла 3% (2/59) (см. раздел "Противопоказания"). Как правило, это явление было бессимптомным, проявлялось в течение первых 4 недель лечения и разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение активности АЛТ, как правило, не связано с повышением концентрации билирубина. Цирроз не был фактором риска для повышения активности АЛТ.
Анемия/снижение содержания гемоглобина Во всех исследованиях фазы 3 среднее отклонение от исходного значения концентрации гемоглобина у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак в комбинации с рибавирином составляло -2.4 г/дл и среднее изменение у пациентов, принимавших препарат Викейра Пак без рибавирина составляло -0.5 г/дл. Уменьшение содержания гемоглобина происходило в начале лечения (1–2 недели) с дальнейшим снижением на протяжении 3 недели терапии. Концентрация гемоглобина оставалась низкой в течение оставшейся части лечения и возвращалась к исходным значениям на 4 неделе после окончания терапии. Менее чем у 1% пациентов, получавших лечение препаратом Викейра Пак с рибавирином, наблюдалось снижение концентрации гемоглобина менее 8.0 г/дл во время терапии. У 7% пациентов, получавших лечение препаратом Викейра Пак в сочетании с рибавирином, потребовалось снижение дозы рибавирина из-за снижения содержания гемоглобина. 3 пациентам потребовалось переливание крови и 5 пациентам — введение эритропоэтина. Один пациент прекратил терапию из-за анемии. Случаев снижения концентрации гемоглобина менее 10 г/дл во время терапии препаратом Викейра Пак без рибавирина отмечено не было.
Повышение концентрации билирубина Временное повышение концентрации билирубина (преимущественно непрямого) наблюдалось у пациентов, получающих препарат Викейра Пак в сочетании с рибавирином, что связано с ингибированием паритапревиром транспортеров билирубина ОАТР1В1/1ВЗ и вследствие гемолиза, вызванного применением рибавирина. Повышение концентрации билирубина происходило после начала лечения, достигало максимума на неделе 1 исследования, и полностью разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение концентрации билирубина не было связано с повышением концентрации аминотрансфераз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже среди пациентов, которые не получали рибавирин.
Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 Применение препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином оценивалось у 63 пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию на стабильной основе. Наиболее распространенные нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов: слабость (48%), бессонница (19%), тошнота (17%), головная боль (16%), зуд (13%), кашель (11%), раздражительность (10%), иктеричность склер (10%). Общий профиль безопасности у пациентов с ко-инфекцией ХГС генотипа 1 и ВИЧ-1 был схожим с профилем безопасности у пациентов с ВГС генотип 1 без сопутствующей ВИЧ-1 инфекции. Кратковременные повышения общего билирубина > 3×ВГН (в основном косвенные) происходили у 17 (27.0%) пациентов; 15 из этих пациентов получали атазанавир. Ни один из пациентов с гипербилирубинемией не имел сопутствующего повышения аминотрансферазы. У пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего увеличения активности аминотрансфераз. У 7 пациентов (11%) было зарегистрировано как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл; у 6 из них проведена коррекция дозы рибавирина. В данных случаях переливания крови и назначения эритропоэтина не потребовалось. В конце 12 и 24 недель терапии отмечалось уменьшение среднего количества CD4+ Т-клеток до концентрации 47 клеток/мм3 и 62 клеток/мм3 соответственно; в большинстве случаев после завершения курса терапии показатели вернулись к исходным. У 2 пациентов в ходе курса терапии зарегистрировано снижение количества CD4+ Т-клеток до концентрации менее 200 клеток/мм3 без снижения CD4+. Случаев СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций зарегистрировано не было.
Применение препарата Викейра Пак без рибавирина у пациентов с ВГС генотипа 1b с компенсированным циррозом печени В ходе клинического исследования TURQUOISE III с участием 60 пациентов с гепатитом С генотипа 1b с компенсированным циррозом печени, принимавших препарат Викейра Пак без рибавирина в течение 12 недель, наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями (20% и более) были усталость и диарея. У одного пациента (2%) наблюдалось снижение (2 степени) концентрации гемоглобина в крови. Увеличение (2 степени) общего билирубина наблюдалось у 12 пациентов (20%). Не было зафиксировано ни одного случая снижения гемоглобина 3 степени и более от исходного значения или увеличения общего билирубина от исходного значения 3 степени и более. У одного пациента (2%) наблюдалось увеличение активности АЛТ 3 степени. У одного пациента (2%) наблюдалось серьезное нежелательное явление. Один пациент (2%) временно прервал терапию из-за нежелательного явления. Ни один пациент полностью не прекращал терапию из-за нежелательных явлений.
Применение препарата Викейра Пак у реципиентов трансплантата печени Применение препарата Викейра Пак в сочетании с рибавирином оценивалось у 34 пациентов, перенесших трансплантацию печени, с рецидивом ВГС. Нежелательные явления, зарегистрированные более чем у 20% пациентов: слабость (50%). головная боль (44%), кашель (32%), диарея (26.5%), бессонница (26.6%), астения (23.5%), тошнота (23.5%), анемия 20.6%, мышечные спазмы (20.6%), сыпь (20.6%). У 10 пациентов (29.4%) отмечалось как минимум по одному случаю снижения концентрации гемоглобина до концентрации менее 10 г/дл. У 10 из 34 пациентов (29.4%) проводилась коррекция дозы рибавирина по причине снижения концентрации гемоглобина; у 2.9% (1/34) пациентов курс терапии рибавирином прерывался. Изменение дозы рибавирина не влияло на устойчивый вирусологический ответ. 5 пациентов получали эритропоэтин; у всех этих пациентов начальная доза рибавирина составляла 1000-1200 мг/сут. Переливания крови не проводились.
Применение препарата Викейра Пак у пациентов с ВГС генотипа 1b с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе В ходе клинического исследования RUBY-I с участием 20 пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, не наблюдалось отличий в профиле эффективности и безопасности по сравнению с предшествующим исследованием фазы 3 без участия пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Исключение составляют пациенты, которые прекратили терапию из-за побочных реакций, связанных с рибавирином (снижение концентрации гемоглобина). В 9 из 13 случаев применения препарата Викейра Пак в комбинации с рибавирином, требовалось временное прекращение приема рибавирина, и в 4 из 13 случаев проводилась терапия эритропоэтином. У одного пациента наблюдалось снижение гемоглобина <8 г/дл. Ни одному пациенту не потребовалось переливание крови. У 7 пациентов с гепатитом С генотипа 1b, которые не принимали рибавирин, анемия не наблюдалась
Пострегистрационные нежелательные явления Следующие нежелательные реакции были выявлены во время пострегистрационного использования препарата Викейра Пак. В связи с тем, что сообщения об этих реакциях поступают добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную взаимосвязь с воздействием лекарственного препарата.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности (включая ангионевротический отек).
Со стороны гепатобилиарной системы: декомпенсация функции печени, печеночная недостаточность.