По рецепту
В избранное

Телзир таблетки п/о 0,7г 60шт

Нет в наличии
Товара нет в наличии
  • ПроизводительГлаксо Вэллком Оперэйшенс/Глаксо Вэллком С.А
  • Страна производстваСоединенное Королевство
  • КатегорияДля борьбы с ВИЧ-инфекцией
  • Действующее вещество (МНН)Фосампренавир

Инструкция по применению Телзир таблетки п/о 0,7г 60шт

Краткое описание

Противовирусное (ВИЧ) средство.
Код АТХ: J05AE
Дата регистрации: рег. №: ЛС-002473 от 30.06.2010 30.06.2060
Дата перерегистрации: 15.11.2021

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с низкими дозами ритонавира в составе комбинированной антиретровирусной терапии

Противопоказания


  • Повышенная чувствительность к фосампренавиру, ампренавиру или любому другому компоненту препарата.
  • Одновременное применение с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон и являющимися субстратами изофермента P450 цитохрома CYP3A4, например, алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эрготамин, пимозид, кветиапин, хинидин, терфенадин, мидазолам в форме для приема внутрь, триазолам в форме для приема внутрь, силденафил (при лечении легочной артериальной гипертензии).
  • Одновременное применение с симвастатином и ловастатином, поскольку повышение концентрации симвастатина и ловастатина в плазме крови может привести к развитию миопатии, включая рабдомиолиз.
  • Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, в связи с риском снижения концентрации ампренавира в плазме крови.
  • Применение в комбинации с ритонавиром одновременно с препаратами, обладающими узким терапевтическим диапазоном, концентрация которых в значительной степени зависит от метаболизма системой изофермента цитохрома CYP2D6, такими как флекаинид и пропафенон.
  • Одновременное применение с луразидоном.
  • Одновременное применение с рифампицином.
  • Одновременное применение с паритапревиром (в связи с ожидаемым увеличением экспозиции паритапревира и отсутствием клинических данных для оценки значения этого увеличения).
  • Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) и средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) (таким пациентам необходимо назначать препарат Телзир в лекарственной форме суспензии для приема внутрь, ввиду невозможности коррекции дозы при приеме таблеток).
  • Дети с массой тела менее 39 кг (рекомендуется применять препарат Телзир в лекарственной форме суспензии для приема внутрь).
С осторожностью:
  • пациентам с известной гиперчувствительностью к сульфонамидным лекарственным препаратам;
  • пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести;
  • при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются индукторами или ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4;
  • при совместном применении с аторвастатином;
  • при совместном применении с противосудорожными препаратами (карбамазепин, фенобарбитал);
  • при совместном применении с мидазоламом для парентерального введения;
  • при совместном применении с кларитромицином, эритромицином; • при совместном применении c долутегравиром.
Не рекомендуется совместное применение препарата Телзир со следующими препаратами:
  • лопинавир + ритонавир;
  • ралтегравир;
  • маравирок;
  • противовирусные препараты, применяемые для терапии вируса гепатита С, которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP3A4 или являются ингибиторами/индукторами изофермента цитохрома CYP3A4 (телапревир, боцепревир);
  • кетоконазол или итраконазол при применении в высоких дозах (более 200 мг/сутки);
  • галофантрин, лидокаин (для системного введения);
  • ингибиторы 5-фосфодиэстеразы, используемые для лечения эректильной дисфункции (силденафил, варденафил, тадалафил).
Двойная терапия с применением ингибиторов протеазы, как правило, не рекомендуется.
Препарат Телзир в комбинации с ритонавиром не рекомендуется применять одновременно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP3A4, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от применения превышает возможный риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов.
Одновременное применение препарата Телзир с ритонавиром и пероральными контрацептивами не рекомендуется. В таких случаях для женщин, способных к деторождению, рекомендовано применение альтернативных негормональных методов контрацепции.
Одновременное применение препарата Телзир с ритонавиром и симепревиром или даклатасвиром не рекомендуется, поскольку это может привести к увеличению экспозиции симепревира или даклатасвира в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4.

Особые указания

Пациент должен строго придерживаться всех рекомендаций, касающихся режима дозирования препарата.

Пациента следует проинформировать, что комбинированная терапия Телзиром и ритонавиром, а также какая-либо другая антиретровирусная терапия, не излечивают инфекцию, вызванную ВИЧ. На фоне терапии могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции.
Не доказано, что известные к настоящему времени антиретровирусные препараты, включая комбинированную терапию Телзиром и ритонавиром, способны предупреждать риск передачи ВИЧ другим лицам через половой контакт или через кровь. Поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.
У пациентов, перенесших гепатит В или С, или у пациентов с исходно повышенными уровнями трансаминаз, риск повышения активности трансаминаз увеличивается. У таких пациентов до начала терапии, а затем через регулярные интервалы времени необходимо проводить соответствующие лабораторные исследования.
Поскольку почечный клиренс ампренавира не играет существенной роли в выведении препарата, то маловероятно, что у пациентов с почечной недостаточностью будет наблюдаться повышение его концентрации в плазме. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ способны в значимой мере вывести ампренавир в виду высокой степени связывания с белками плазмы крови.
Реакции гиперчувствительности
Прием препарата при развитии кожной сыпи слабой или умеренной степеней тяжести и при отсутствии тяжелых системных проявлений гиперчувствительности может быть продолжен с одновременным применением антигистаминных препаратов. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (тяжелая клиническая разновидность буллезной многоформной экссудативной эритемы), нечасто приводящие к возникновению жизнеугрожающих состояний, были отмечены менее чем у 1% пациентов в клинических исследованиях.
Телзир следует отменить в случае развития следующих симптомов:
  • кожная сыпь тяжелой степени;
  • высыпания на слизистых оболочках;
  • кожная сыпь средней тяжести, сопровождающаяся другими системными проявлениями гиперчувствительности.
Пациенты с гемофилией
Были зарегистрированы участившиеся случаи кровотечений, включая спонтанные внутрикожиые гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторые из этих пациентов получали лечение фактором свертывания крови VIII. В более чем половине случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено (в том случае, если лечение было прервано). Таким образом, пациентов с гемофилией необходимо информировать о возможном учащении кровотечений.
Гипергликемия
Случаи дебюта сахарного диабета, гипергликемии или обострения имеющегося сахарного диабета были отмечены у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы. Коррекция режимов дозирования инсулина или пероральных гипогликемических препаратов использовались для купирования этих явлений. В некоторых случаях был зарегистрирован диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими явлениями не была установлена.
Перераспределение подкожно-жировой клетчатки
Комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ингибиторы протеазы ВИЧ, приводила в некоторых случаях к перераспределению/накоплению подкожно-жировой клетчатки. Причинно-следственная связь между этими явлениями не была установлена.
Повышение содержания липидов
Лечение фосампренавиром приводило к повышению концентрации триглицеридов и холестерина. Следует определять исходную концентрацию триглицеридов и холестерина до начала терапии, а затем регулярно контролировать их концентрацию в период лечения фосампренавиром. Лечение дислипидемии должно проводиться на основании клинических проявлений.
Гемолитическая анемия
Случаи развития острой гемолитической анемии были отмечены у пациентов, получавших ампренавир.
Синдром восстановления иммунитета
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первое время после начала антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции, а также возможно обострение оппортунистических инфекций, протекающих как бессимптомно, так и с серьезными клиническими проявлениями или ухудшением состояния пациента (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония /Pneumocystis carinii/). Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала терапии. При любых признаках воспаления следует срочно начинать соответствующую терапию.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований не проводилось, однако следует учитывать профиль безопасности препарата и нежелательные реакции, которые могут развиваться на фоне применения Телзира.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Противовирусная активность in vitro, наблюдаемая при применении фосампренавира, обусловлена наличием следовых количеств ампренавира. Ампренавир является конкурентным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Ампренавир связывается с активным центром протеазы ВИЧ-1 и тем самым предотвращает процессирование вирусных полипротеиновпредшественников Gag и Gag-Pol, приводя к образованию незрелых неинфекционных вирусных частиц. Применение фосампренавира в дозе 700 мг два раза в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в сутки приводит к повышению концентрации ампренавира в плазме крови (результаты исследования APV30003 у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию) и значениям скорректированного среднего соотношения Cmin/ИК50 и Cmin/ИК95 белка (ИК - ингибирующая концентрация), составляющим 21,7 (диапазон 1,19-240) и 3,21 (диапазон 0,26-30,0) соответственно.
Резистентность in vitro
В исследованиях методом серийных пассажей было показано, что мутация протеазы I50V является ключевой в развитии резистентности к ампренавиру in vitro; в случае вариантов вируса с тройной мутацией I50V+M46I/L+I47V значения 50 % ингибирующей концентрации (ИК50) для ампренавира возрастают более чем в 10 раз. Подобный профиль резистентности при наличии тройной мутации не наблюдался при применении других ингибиторов протеазы как в исследованиях in vitro, так и в клинических условиях. In vitro варианты вируса, резистентные к ампренавиру, сохраняли чувствительность к саквинавиру, индинавиру и нелфинавиру, но проявляли снижение чувствительности к ритонавиру в 3-5 раз. Тройной мутантный штамм I50V+M46I/L+I47V был нестабилен при пассаже in vitro в присутствии саквинавира, при этом наблюдалась потеря мутации I47V и развитие резистентности к саквинавиру, что приводило к повторному появлению чувствительности к ампренавиру. Пассаж тройного мутантного штамма в присутствии индинавира, нелфинавира или ритонавира приводил к селекции дополнительных мутаций протеазы, ведущих к развитию двойной резистентности. Мутация I84V, временно наблюдаемая in vitro, редко появлялась во время терапии ампренавиром. Дополнительные данные, полученные в недавно проведенных исследованиях методом пассажей in vitro, также позволили выявить селекцию мутаций протеазы I54M и V32I+I47V в присутствии ампренавира.
Резистентность in vivo: пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (АРТ) или терапию ингибиторами протеазы (ИП) В программах исследований применения ампренавира/фосампренавира, как с совместным применением ритонавира, так и без него, изучали различные режимы терапии. Анализ проб в случаях вирусологической неэффективности лечения при этих режимах терапии позволил установить четыре основных пути развития резистентности: V32I+I47V, I50V, I54L/M и I84V. Дополнительными наблюдаемыми мутациями, которые могут вносить вклад в развитие резистентности, являлись: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V и I93L.
При применении терапии фосампренавиром + ритонавиром в рекомендуемых дозах у взрослых пациентов, ранее не получавших АРТ, как и при других режимах терапии с применением ИП, усиленных ритонавиром, описанные мутации наблюдались нечасто. В исследовании ESS100732 у 16 из 434 пациентов, ранее не получавших АРТ, которые принимали фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг два раза в сутки, к 48 неделе наблюдалась вирусологическая неэффективность лечения с 14 генотипированными изолятами. У 3 из 14 изолятов имелись мутации резистентности к ингибиторам протеазы. Одна из мутаций резистентности наблюдалась в каждом из 3 изолятов: K20K/R, I54I/L и I93I/L соответственно.
При применении терапии фосампренавиром + ритонавиром у пациентов детского возраста, ранее не получавших терапию ИП, у 15 из 81 пациента наблюдалась вирусологическая неэффективность, определенная протоколом лечения, на протяжении 48 недель в исследовании APV29005 и до 108 недели в исследовании APV20003. В изолятах вируса, выделенных у двух пациентов, наблюдались главные мутации резистентности к ингибиторам протеазы, связанные с применением ампренавира. Профили резистентности были сходны с таковыми у взрослых пациентов.
Резистентность in vivo: пациенты, получавшие терапию ингибиторами протеазы (ИП)
Ампренавир.
В исследовании PRO30017 с участием взрослых пациентов, ранее получавших терапию ИП (ампренавир 600 мг + ритонавир 100 мг два раза в сутки в субисследованиях A и B с участием 80 и 37 пациентов соответственно), у пациентов с вирусологической неэффективностью возникали следующие мутации: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M и I93L/M.
Фосампренавир.
В исследовании APV30003 с участием взрослых пациентов, ранее получавших терапию ИП, и его продолжении APV30005 (фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг два раза в сутки: n = 107) у пациентов с вирусологической неэффективностью на протяжении 96 недель возникали следующие мутации: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V и L90M.
В педиатрических исследованиях APV20003 и APV29005 с участием 77 пациентов, ранее получавших терапию ИП, применялись схемы лечения на основе фосампренавира + ритонавира; у 43 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность, определенная протоколом лечения, на протяжении 48 недель в исследовании APV29005 и до 108 недели в исследовании APV20003. В изолятах вируса, выделенных у одного пациента в исследовании APV29005 и у шести пациентов в исследовании APV20003, наблюдались главные мутации резистентности к ингибиторам протеазы, связанные с применением ампренавира. Профили мутаций были сходны с таковыми у взрослых пациентов, ранее получавших терапию ИП, которые принимали фосампренавир + ритонавир.
Противовирусная активность по генотипической/фенотипической резистентности
Тестирование на генотипическую резистентность. Для оценки активности ампренавира + ритонавира или фосампренавира + ритонавира у пациентов с изолятами вируса, резистентными к ИП, могут быть использованы системы генотипической интерпретации. Действующий (июль 2006 г.) алгоритм ANRS АС-11 для оценки фосампренавира + ритонавира определяет резистентность как наличие мутаций V32I+I47A/V, или I50V, или по крайней мере четырех мутаций из списка: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V и L90M; и связан с повышенной фенотипической резистентностью к фосампренавиру с ритонавиром, а также со снижением вероятности вирусологического ответа (резистентностью). Выводы относительно релевантности конкретных мутаций или профилей мутаций могут изменяться при появлении дополнительных данных, поэтому рекомендуется всегда обращаться к актуальным системам интерпретации для анализа результатов тестирования на резистентность.
Тестирование на фенотипическую резистентность.
Системы фенотипической интерпретации, валиидированные в условиях клинической практики, могут использоваться совместно с результатами тестирования на генотипическую резистентность для оценки активности ампренавира + ритонавира или фосампренавира + ритонавира у пациентов с изолятами вируса, резистентными к ИП. Диагностическими компаниями, осуществляющими тестирование на резистентность, разработаны клинические пороговые значения фенотипической резистентности для фосампренавира + ритонавира, которые могут быть использованы для интерпретации результатов тестирования на резистентность.
Клинический опыт.
Клинический опыт применения фосампренавира, усиленного ритонавиром, главным образом основан на двух открытых клинических исследованиях: одно с участием пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (исследование ESS100732), и одно с участием пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (исследование APV30003). В обоих исследованиях сравнивали терапию фосампренавиром + ритонавиром и терапию лопинавиром + ритонавиром.
Взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию.
В рандомизированном открытом исследовании (ESS100732 - KLEAN) взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию, принимали фосампренавир (700 мг) совместно с низкой дозой ритонавира (100 мг) два раза в сутки в составе терапии, включавшей также прием комбинации фиксированных доз абакавир + ламивудин (600 мг + 300 мг) в форме таблетки один раз в сутки; при данном режиме терапии на протяжении 48 недель была продемонстрирована сопоставимая эффективность с терапией лопинавиром + ритонавиром (400 мг + 100 мг) два раза в сутки в комбинации с абакавиром + ламивудином (600 мг + 300 мг) один раз в сутки.
Не меньшая эффективность была продемонстрирована между терапией фосампренавиром при совместном применении с ритонавиром и терапией лопинавиром + ритонавиром на основании доли пациентов, у которых содержание РНК ВИЧ-1 в плазме крови достигало < 400 копий/мл через 48 недель (первичная конечная точка). В анализе времени до потери вирусологического ответа (TLOVR) для популяции пациентов с назначенным лечением ITT(Е) доля пациентов, у которых содержание РНК ВИЧ-1 в плазме крови достигало < 400 копий/мл, составила 73 % (315/434) в группе фосампренавира с ритонавиром по сравнению с 71 % (317/444) пациентов, получавших лопинавир + ритонавир, с 95 % доверительным интервалом разности [-4,84 %; 7,05 %].
Взрослые пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию.
В рандомизированном открытом исследовании (APV30003) взрослые пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами протеазы с вирусологической неэффективностью (два ИП или менее) принимали фосампренавир в комбинации с ритонавиром (700 мг + 100 мг два раза в сутки или 1400 мг + 200 мг один раз в сутки); в данном исследовании не была продемонстрирована не меньшая эффективность по сравнению с терапией лопинавиром + ритонавиром два раза в сутки в отношении вирусной супрессии, выраженной как средняя площадь под кривой за вычетом базовой линии (AAUCMB) для содержания РНК ВИЧ-1 в плазме крови на протяжении 48 недель (первичная конечная точка). Результаты указывают на более высокую эффективность терапии лопинавиром + ритонавиром.
У всех пациентов в данном исследовании ранее проведенная терапия с участием ингибитора протеазы была неэффективна (содержание РНК ВИЧ-1 в плазме крови не опускалось ниже 1000 копий/мл после не менее 12 недель непрерывной терапии, либо изначальная супрессия РНК ВИЧ-1 впоследствии восстановилась до ≥ 1000 копий/мл).
Однако, только 65 % пациентов получали терапию на основе ИП на момент включения в исследование.
Популяция исследования включала главным образом пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию в течение ограниченного периода времени. Средняя продолжительность предшествующего лечения НИОТ составляла 257 недель для пациентов, получавших фосампренавир с ритонавиром два раза в сутки (79 % ранее принимали ≥ 3 НИОТ) и 210 недель для пациентов, получавших лопинавир + ритонавир (64 % ранее принимали ≥ 3 НИОТ). Средняя продолжительность предшествующего лечения ингибиторами протеазы составляла 149 недель для пациентов, получавших фосампренавир с ритонавиром два раза в сутки (49 % ранее принимали ≥ 2 ИП) и 130 недель для пациентов, получавших лопинавир + ритонавир (40 % ранее принимали ≥ 2 ИП).
Только 16 пациентов в начале терапии обладали вирусом с резистентностью к фосампренавиру + ритонавиру согласно оценке ANRS (Национальное агентство Франции по изучению СПИДа и вирусного гепатита), проведенной на основании руководств ANRS 2007 г. по оценке резистентности. Данные, полученные с участием этого небольшого количества пациентов и в дальнейшем подвергшиеся анализу по подгруппам ГИЧ (Генотипический Индекс Чувствительности к оптимизированной базовой терапии), следует интерпретировать с осторожностью.
Отсутствуют достаточные данные для рекомендации применения фосампренавира с ритонавиром у пациентов, ранее получавших интенсивное лечение.
Дети старше 6 лет
Применение фосампренавира в форме таблеток и суспензии для приема внутрь с ритонавиром и в комбинации с НИОТ было изучено у детей, ранее не получавших и получавших терапию ингибиторами протеазы. Данные о благоприятном эффекте терапии в этой возрастной группе главным образом были получены в исследовании APV29005 - открытом исследовании продолжительностью 48 недель по оценке фармакокинетического профиля, безопасности и противовирусной активности фосампренавира с ритонавиром при применении два раза в сутки у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, ранее получавших и не получавших терапию ингибиторами протеазы, в возрасте от 2 до 18 лет. Исследование APV29005 включало 30 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет (большинство из которых получали фосампренавир + ритонавир в дозе 18 мг/кг + 3 мг/кг два раза в сутки или таблетки в режиме дозирования для взрослых пациентов) и 40 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (большинство из которых получали таблетки в режиме дозирования для взрослых пациентов). При применении фосампренавира с ритонавиром у детей в возрасте от 2 до 18 лет в исследовании APV29005 содержание РНК ВИЧ-1 на 24 неделе достигало < 400 копий/мл у 71 % детей, ранее не получавших терапию ингибиторами протеазы, и у 55 % детей, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы (в общем 64 %). На 48 неделе эти значения составляли 73 % и 48 % соответственно (в общем 62 %).
Фармакокинетика
Фосампренавир после приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата перед попаданием в системный кровоток. Преобразование фосампренавира в ампренавир происходит преимущественно в эпителии кишечника.
Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира посредством ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови.
Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приема фосампренавира и ритонавира были изучены у взрослых здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенные различия между этими двумя группами не выявлены.
Всасывание
При повторном многократном пероральном приеме фосампренавира, с ритонавиром или без него, происходит быстрое всасывание ампренавира. Абсолютная биодоступность фосампренавира у человека не установлена. Применение фосампренавира в форме таблеток для приема внутрь (1400 мг) вместе с пищей с высоким содержанием жиров не влияет на фармакокинетику ампренавира в плазме крови, по сравнению с таковой при приеме натощак. Фосампренавир в форме таблеток можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Кажущийся объем распределения ампренавира после применения фосампренавира составляет приблизительно 430 л (6 л/кг, исходя из массы тела 70 кг), что позволяет сделать вывод о значительном объеме распределения и свободном проникновении ампренавира в ткани из системного кровотока. Ампренавир связывается с белками приблизительно на 90 %. Ампренавир связывается с альфа-1-кислым гликопротеином (AAG) и альбумином, но обладает более высокой аффинностью к AAG.
Метаболизм
Фосампренавир после приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата при всасывании через эпителий кишечника. Ампренавир метаболизируется преимущественно в печени, менее 1 % ампренавира выводится в неизмененном виде почками. Основной путь метаболизма опосредован изоферментом CYP3A4 цитохрома P450. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении фосампренавира с лекарственными средствами, которые являются индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4.
Выведение
После применения фосампренавира период полувыведения ампренавира составляет 7,7 ч. Основным путем выведения ампренавира является метаболизм в печени, менее 1 % ампренавира выводится в неизмененном виде почками. В виде метаболитов около 14 % от принятой дозы ампренавира выводится почками и около 75 % через кишечник.

Способ применения и дозировка

Для приема внутрь.

Препарат Телзир, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать независимо от приема пищи.
Для пациентов, которые испытывают трудности с проглатыванием таблеток, а также для детей с массой тела менее 39 кг препарат Телзир также выпускается в форме суспензии для приема внутрь.
Препарат Телзир следует назначать только в сочетании с ритонавиром в низких дозах (в качестве фармакокинетического усилителя ампренавира) и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами. В связи с этим перед началом терапии препаратом Телзир необходимо ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.
Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции. Фосампренавир является пролекарственным средством по отношению к ампренавиру, поэтому фосампренавир не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими ампренавир.
Взрослые (18 лет и старше)
Рекомендуемая доза составляет 700 мг фосампренавира (1 таблетка препарата Телзир) два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.
Дети от 6 лет
Для детей с массой тела не менее 39 кг, способных проглотить таблетку целиком, может быть назначен режим дозирования для взрослых пациентов: 700 мг фосампренавира (1 таблетка препарата Телзир) два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки. У детей с массой тела менее 39 кг для более точного подбора дозы в зависимости от массы тела рекомендуется применение препарата Телзир, суспензия для приема внутрь.
Дети до 6 лет
Применение препарата Телзир с ритонавиром противопоказано у детей младше 6 лет в связи с недостаточностью данных о фармакокинетике, безопасности и противовирусном ответе.

Взаимодействие с другими препаратами

Учитывая, что фосампренавир подвергается в кишечнике пристеночному метаболизму, быстро превращаясь в ампренавир, и то, что концентрации ампренавира в плазме крови сходны после приема ампренавира и фосампренавира, основные фармакокинетические взаимодействия ампренавира могут быть экстраполированы на фосампренавир. Фармокинетические исследования свойств фосампренавира проведены только у взрослых.

Препараты, которые метаболизируются тем же путем или изменяют активность изофермента CYP3А4, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Аналогичным образом фосампренавир может влиять на фармакокинетику других препаратов, метаболизм которых протекает по тому же пути.
Запрещенные комбинации
Фосампренавир не следует назначать одновременно с субстратами изофермента CYP3А4, имеющими узкий терапевтический диапазон концентраций. Сочетанное применение таких препаратов и фосампренавира может привести к конкурентному ингибированию метаболизма этих препаратов и создавать условия для проявления угрожающих жизни состояний, таких как сердечная аритмия (например, с препаратами терфенадин, астемизол, цизаприд и пимозид), к длительному седативному эффекту или подавлению дыхательной функции (например, с триазоламом, мидазоламом, диазепамом, флуразепамом); к спазму периферических сосудов или ишемии (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином).
Рифампицин снижает величину AUC ампренавира в плазме приблизительно на 82%. Аналогично другим ингибиторам протеазы, можно предполагать, что параллельное назначение фосампренавира с рифампицином также приведет к значительному снижению концентрации ампренавира в плазме. Поэтому фосампренавир не следует назначать одновременно с рифампицином.
Взаимодействие с антиретровирусными средствами
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз:
у взрослых эфавиренз снижает значения Cmax, Сmin и AUC ампренавира примерно до 40%. Нет рекомендаций по сочетанному применению фосампренавира и эфавиренза.
Сочетанное назначение эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с фосампренавиром и ритонавиром (фосампренавир 1400 мг 1 раз/сут и ритонавир 200 мг 1 раз/сут) снижает значение AUC ампренавира на 13%, Сmin - на 36%. Повышение дозы ритонавира до 300 мг 1 раз/сут поддерживает концентрацию ампренавира в плазме. При назначении эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) совместно с фосампренавиром и ритонавиром 2 раза/сут (фосампренавир 700 мг 2 раза/сут и ритонавир 100 мг 2 раза/сут) концентрация ампренавира в плазме существенно не изменялась.
Невирапин: при одновременном назначении фосампренавира 1400 мг 2 раза/сут и невирапина 200 мг 2 раза/сут AUC, Сmax и Сmin ампренавира снижались на 33%, 25% и 35% соответственно. При этом AUC, Сmax и Сmin невирапина увеличивались на 29%, 25% и 34% соответственно. Не представляется возможным сформулировать рекомендации по режиму дозирования комбинации фосампренавира и невирапина.
При комбинированном назначении фосампренавира (700 мг 2 раза/сут), ритонавира (100 мг 2 раза/сут) и невирапина (200 мг 2 раза/сут), влияние невирапина на фармакокинетические параметры фосампренавира частично компенсируется ритонавиром, что приводит к менее существенному снижению AUC и Сmin ампренавира на 11% и 19% соответственно, Сmax не меняется. При этом AUC, Сmax и Сmin невирапина увеличиваются на 14%, 13% и 22% соответственно. Таким образом, при рекомендуемой комбинации не требуется коррекции режима дозирования. Рекомендаций при однократном приеме ритонавира и фосампренавира не существует.
Делавирдин: AUC, Сmax и Сmin делавирдина уменьшались соответственно на 61%, 47% и 88% при одновременном назначении с ампренавиром. Соответственно AUC, Сmax и Сmin ампренавира увеличивались до 130%, 40% и 125%. Ввиду существенного снижения концентраций делавирдина одновременное назначение фосампренавира и делавирдина не рекомендуется. Не представляется возможным сформулировать рекомендации относительно доз делавирдина при сочетанном применении с фосампренавиром.
Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
При сочетанном применении фосампренавира и зидовудина, диданозина, ставудина, ламивудина, абакавира и тенофовира нет необходимости в коррекции режима дозирования.
Ингибиторы протеазы
Нет специальных рекомендаций относительно режима дозирования при использовании фосампренавира в комбинации с другими ингибиторами протеазы, за исключением ритонавира.
Лопинавир / ритонавир: показатели Сmax, AUC и Сmin для лопинавира оставались неизменными при приеме в течение 2 недель фосампренавира (1400 мг 2 раза/сут) совместно с лопинавиром / ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза/сут по сравнению с другой дозировкой лопинавира / лритонавира (533 мг/133 мг 2 раза/сут) При этом Сmax, AUC и Сmin ампренавира снижались на 13%, 26% и 42% соответственно, по сравнению с приемом фосампренавира/ритонавира (700 мг/100 мг 2 раза/сут в течение 2 недель). Оптимальная доза данной комбинации с точки зрения безопасности и эффективности не установлена.
Индинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза/сут) и индинавира (800 мг 3 раза/сут натощак) в течение 2-х недель значения Сmax, AUC и Сmin в равновесном состоянии для ампренавира увеличивались на 18%, 33% и 25% соответственно. Сmax, AUC и Сmin индинавира в состоянии равновесия снижались соответственно на 22%, 38% и 27%.
Саквинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза/сут) и саквинавира (800 мг 3 раза/сут после еды) в течение 2-х недель значения Cmax, AUC и Сmin ампренавира в равновесном состоянии снижались на 37%, 32% и 14% соответственно. Сmax повышалась на 21%, а значения AUC и Сmin саквинавира снижались соответственно на 19% и 48%.
Нелфинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза/сут) и нелфинавира (750 мг 3 раза/сут после еды) в течение 2-х недель значения Сmax и Сmin ампренавира в равновесном состоянии снижались на 14% и увеличивались на 189%, соответственно. Сmax, AUC и Сmin нелфинавира в равновесном состоянии возрастали соответственно на 12%, 15% и 14%.
Атазанавир: совместный приём фосампренавира / ритонавира (700 /100 мг 2 раза/сут) и атазанавира (300 мг 1 раз/сут) в течение 10 дней не влиял на равновесную концентрацию ампренавира.
Ингибиторы интегразы
Ралтегравир:
при совместном приеме фосампренавира (1400 мг2 раза/сут) и ралтегравира (400 мг 2 раза/сут) у здоровых добровольцев уменьшались концентрации ампренавира (Сminснизилась на 33%) и ралтегравира (Сminснизилась на 68%) в плазме крови. Совместный прием фосампренавира (без ритонавира) и ралтегравира не рекомендуется, так как это может привести к снижению содержания ампренавира в плазме крови до субтерапевтических концентраций. Уменьшение концентраций ампренавира Сminна 19 - 33% и ралтегравира Сminна 36 -54% наблюдалось при совместном приеме фосампренавира/ритонавира (700 мг/100 мг 2 раза/сут) и ралтегравира (400 мг 2 раза/сут). Снижение концентраций ампренавира Сmin на 17-50% и ралтегравира Сmin на 25-41% наблюдалось после совместного приема фосампренавира/ритонавира (1400 мг/100 мг 1 раз/сут) и ралтегравира (400 мг 2 раза/сут). Клиническое значение этого снижения неизвестно.
Антибиотики/противогрибковые средства
Эритромицин:
теоретически концентрации обоих препаратов в плазме могут повышаться при сочетанном назначении.
Кетоконазол/ траконазол: ампренавир повышает концентрацию кетоконазола в плазме и, предположительно, также повышает концентрацию итраконазола. Не следует применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (более 200 мг/сут) одновременно с приемом фосампренавира без предварительной оценки соотношения польза/риск.
Рифампицин: рифампицин является сильным индуктором изофермента CYP3А4. Сочетанное назначение с ампренавиром приводит к снижению показателей Сmin и AUC ампренавира на 92% и 82% соответственно. Римфапицин не следует принимать вместе с фосампренавиром.
Рифабутин: сочетанное применение ампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме на 200% (AUC) и увеличению количества ассоциированных с рифабутином нежелательных реакций. При одновременном приеме ритонавира и рифабутина может сильно возрасти концентрация рифабутина. Рекомендуется снижать дозу рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с фосампренавиром, и не менее чем на 75% при приеме фосампренавира в комбинации с ритонавиром. Необходимо тщательное врачебное наблюдение, возможно, потребуется дальнейшее снижение дозы.
Другие лекарственные препараты
Антациды: установлено снижение значений AUC и Сmax ампренавира на 18% и 35% соответственно при одновременном повышении Сmin (С12) на 14% при приеме однократной дозы 1400 мг фосампренавира вместе с однократным приемом 30 мл суспензии антацида (эквивалентной 2.75 г гидроксида алюминия и 1.8 г гидроксида магния). Коррекции дозы любого из перечисленных препаратов при сочетанном применении не требуется.
Антагонисты гистаминовых Н2 -рецепторов: концентрация ампренавира в крови может снижаться при совместном применении антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов (например, при одновременном приеме ранитидина или циметидина). Совместный прием ранитидина (однократная доза 300 мг) с фосампренавиром (однократная доза 1400 мг) снижает AUC ампренавира в плазме на 30% и Сmax на 51 %. Однако показатель ампренавира Сmin (С12) остается без изменений. Коррекции дозы при совместном назначении для любого из указанных здесь препаратов не требуется.
Ингибиторы протонного насоса: сочетанное применение фосампренавира 1400 мг 2 раза/сут и эзомепразола 20 мг/сут в течение 14 дней увеличивало AUC на 55 % и время достижения Cmax на 1 час, не влияя на величину Сmax эзомепразола и аналогичный показатели ампренавира. Коррекции режима дозирования в данном случае не требуется.
Препараты с узким терапевтическим диапазоном: при одновременном применении фосапренавира с такими препаратами как амиодарон, хинидин, лидокаин (системный путь введения), трициклические антидепрессанты и варфарин, требуется контроль концентраций этих препаратов в плазме крови в связи с возможностью развития угрожающих жизни состояний. Для варфарина необходимо следить за международным нормализованным отношением (МНО).
Приведенный ниже перечень препаратов представляет собой примеры субстратов, ингибиторов или индукторов изофермента CYP3А4, которые могут взаимодействовать с фосампренавиром при одновременном применении. Перечень не является исчерпывающим. Клиническая значимость этих потенциальных взаимодействий не известна и полностью не изучена. В связи с этим следует уделять особое внимание мониторингу токсичных эффектов указанных препаратов при одновременном их приеме с фосапренавиром.
Альфузозин: концентрация в сыворотке крови может быть увеличена, что может привести к увеличению риска развития артериальной гипотензии.
Противосудорожные препараты: одновременное назначение противосудорожных препаратов, индукторов ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), с Телзиром без сочетанного приема с низкими дозами ритонавира может приводить к снижению концентрации ампренавира в плазме.
Бензодиазепины (альпразолам, клоразепат, мидазолам, тризолам): возможно повышение их концентраций в сыворотке, что может приводить к усилению их активности.
Блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин и верапамил): возможно повышение их концентраций в сыворотке, что может приводить к усилению их активности и токсичности.
Дексаметазон: может индуцировать изофермент CYP3А4 и понижать концентрацию ампренавира в плазме.
Ингибиторы фосфосфодиэстеразы-5: концентрация силденафила в плазме может значительно возрастать при одновременном применении Телзира, что может увеличивать частоту нежелательных реакций силденафила и других ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (артериальная гипотония, нарушения зрения, приапизм). Одновременное применение фосампренавира и силденафила, варденафила не рекомендуется.
Флутиказона пропионат (взаимодействие с ритонавиром): у здоровых добровольцев при одновременном применении 200 мкг флутиказона интраназально и 100 мг ритонавира 2 раза/сут было показано существенное увеличение концентрации флутиказона пропионата в сыворотке крови и снижение уровня эндогенного кортизола приблизительно на 86%. Ожидается увеличение риска развития системных нежелательных реакций флутиказона. Сообщения о развитии системных нежелательных эффектов включают синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников. Подобное взаимодействие прогнозируется для всех ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3А4.
Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза): метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени зависит от изофермента CYP3А4, в связи с чем сочетанное применение фосампренавира с ловастатином или симвастатином не рекомендуется по причине повышения риска развития миопатий, включая рабдомиолиз. С осторожностью следует назначать фосампренавир с аторвастатином, который также метаболизируется, хотя и в меньшей степени, чем ловастатин и симвастатин, посредством изоферментаCYP3А4. Рекомендуемая доза аторвастатина составляет не более 20 мг/сут. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3А4, поэтому вероятно, что в данном случае взаимодействие с ингибиторами протеазы отсутствует. Правастатин и флувастатин рекомендуются в тех случаях, когда показана терапия с применением препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Иммунодепрессанты: можно ожидать повышения концентрации в плазме циклоспорина, рапамицина и такролимуса при одновременном назначении с фосампренавиром. По этой причине рекомендован частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока уровни не станут стабильными.
Бепридил: необходимо избегать одновременного назначения комбинации Телзир/ритонавир и бепридила в связи с тем, что ампренавир и ритонавир являются ингибиторами цитохрома CYP3А4, участвующего в метаболизме бепридила, что может привести к повышению концентраций бепридила в крови и повысить риск развития аритмии, опасной для жизни.
Метадон: фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза/сут) снижает концентрацию метадона в плазме, но метадон не изменяет фармакокинетику ампренавира. При совместном назначении метадона с Телзиром(без ритонавира) не требуется коррекция дозы.
Пароксетин: концентрации пароксетина в плазме крови могут существенно снижаться при одновременном назначении с фосампренавиром и ритонавиром, поэтому требуется адекватная коррекция режима дозирования пароксетина в зависимости от клинического эффекта и переносимости.
Стероидные препараты: эстрогены, прогестогены и некоторые ГКС могут взаимодействовать с ампренавиром. Однако данные по такому взаимодействию отсутствуют. В связи с возможностью метаболического взаимодействия с ампренавиром может меняться эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому для женщин репродуктивного возраста рекомендуются альтернативные методы предупреждения беременности.
Препараты, содержащие зверобой продырявленный: концентрации ампренавира в крови могут снижаться вследствие сопутствующего применения препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). В связи с этим препараты зверобоя продырявленного не следует применять одновременно с терапией Телзиром. Индуцирующий эффект зверобоя продырявленного может сохраняться на протяжении 2 недель после его отмены.

Передозировка

Антидот к Телзиру не известен. Также нет данных относительно возможности выведения ампренавира из плазмы крови при помощи перитонеального диализа и гемодиализа. В случае передозировки показан мониторинг для выявления симптомов токсического дей ствия и при необходимости - стандартная симптоматическая терапия.

Побочные действия

Наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями (более чем у 5% взрослых пациентов), выявленных в ходе контролируемых клинических исследований (n=166) были нарушения со стороны ЖКТ (тошнота и диарея) и сыпь.

Большинство наблюдавшихся нежелательных явлений, связанных с фосампренавиром, были слабыми или умеренными по степени выраженности, наблюдались в начале терапии и не требовали отмены препарата. Для большинства зарегистрированных нежелательных явлений однозначная связь с приемом препарата или сочетанной терапией или с самим заболеванием и его прогрессией не установлена.
Частота встречаемости побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и
Большинство нежелательных реакций, перечисленных ниже, зарегистрированы в ходе двух длительных клинических исследований у взрослых. В перечень включены наиболее часто встречавшиеся побочные реакции, связанные с приемом исследуемого препарата, как минимум средней степени выраженности (степень 2 или выше) и появившиеся, по крайней мере, у 2% пациентов.
  • Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - гипертриглицеридемия.
  • Со стороны нервной системы: часто - головная боль, парестезия слизистой оболочки полости рта.
  • Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - инфаркт миокарда.
  • Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе.
  • Со стороны кожи: часто - сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.
Во время лечения может появляться эритематозная или макуло-папулезные кожная сыпь с зудом или без него. Сыпь обычно проходит самопроизвольно без необходимости отмены терапии. Прием Телзира следует прекратить в случае развития генерализованной сыпи, а также при умеренных высыпаниях, ассоциированных с системными симптомами или поражением слизистых оболочек.
  • Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - нефролитиаз.
  • Прочие: часто - утомляемость.
Сходный профиль безопасности препарата отмечался в контролируемом исследовании (n=534) комбинации фосампренавира и низких доз ритонавира.
У детей и подростков по результатам двух исследований комбинации фосампренавира и ритонавира с нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы выявлен сходный с взрослыми пациентами профиль безопасности.
У некоторых пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы ВИЧ, было отмечено перераспределение жира в организме (липодистрофия), при этом выявлялось уменьшение жира в подкожно-жировой клетчатке на периферии и в области лица, и увеличение отложений висцерального жира, гипертрофия грудных желез, а также скопление жира в дорсо-цервикальной области ("горб буйвола"). Также наблюдались такие нарушения обмена веществ, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину и гипергликемия.
У пациентов, получавших ингибиторы протеазы ВИЧ, отмечались развитие сахарного диабета, гипергликемия или обострение сопутствующего сахарного диабета.
Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и, редко, рабдомиолиз отмечались у пациентов принимавших ингибиторы протеазы ВИЧ, в частности, в комбинации с нуклеозидными аналогами.
Отмечены случаи усиления спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получавших ингибиторы протеазы ВИЧ.
Клинически значимые изменения лабораторных показателей, возможно связанные с терапией фосамренавиром, могут включать повышение активности АЛТ и ACT, липазы, концентрации триглицеридов и холестерина.

Состав

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:
фосампренавир кальция 853.2 мг, что соответствует содержанию фосампренавира 700 мг
Вспомогательные вещества:
целлюлоза микрокристаллическая 182.9 мг,
кроскармеллоза натрия 57 мг,
повидон К30 34.2 мг,
магния стеарат 11.4 мг,
кремния диоксид коллоидный 1.4 мг.
Состав оболочки:
опадрай розовый (Opadry Pink 03K14881) (гипромеллоза (Е464) 23.2 мг, титана диоксид (Е171) 8.2 мг, триацетин 2.7 мг, железа оксид красный (Е172) 0.05 мг) 34.2 мг.

Сертификаты

Отзывы
Мы ограничили возможность оставлять отзывы на определенные товары, чтобы оградить вас от советов, которые могут негативно отразиться на вашем здоровье.
Если вы столкнулись с проблемой в работе сервиса, пожалуйста, оставьте описание проблемы здесь.