Ленвима капсулы 10мг 30шт

Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы

для терапии пациентов с прогрессирующей местно-распространенной или метастатической дифференцированной (папиллярной, фолликулярной, клеток Гюртле) карциномой щитовидной железы, рефрактерной к радиоактивному йоду; в комбинации с эверолимусом для терапии пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют); хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют); повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с артериальной гипертензией, печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью, после перенесенных хирургических операций или лучевой терапии, пациентам старше 75 лет, пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также пациентам, одновременно получающим лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT (необходим мониторинг показателей ЭКГ).

T=+(02-25)C

Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, необходимо прочесть также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса. Артериальная гипертензия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. Достаточный контроль АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 недели до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 неделю после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения каждые 2 недели, затем ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной медицинской практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД, до начала лечения, в случае повышениям АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. Для пациентов с артериальной гипертензией и протеинурией, предпочтительным является лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II. При необходимости при лечении артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, представленные в Таблице 3. Рекомендации по лечению артериальной гипертензии Уровень АД Систолическое АД от 140 до 160 мм рт. ст. или диастолическое АД от 90 до 100 мм рт. ст. Продолжать прием ленватиниба и назначить антигипертензивную терапию, если пациент ее не получает. Продолжать прием ленватиниба и повысить дозу применяемого антигипертензивного препарата, либо назначить дополнительное лечение для нормализации артериального давления (АД). Систолическое АД более 160 мм рт. ст. или диастолическое АД более 100 мм рт. ст., несмотря на проведение оптимально выбранной антигипертензивной терапии 1. Приостановить прием ленватиниба. 2. При снижении систолического АД до 150 мм рт. ст. и диастолического АД до 95 мм рт. ст. и при получении стабильной дозы антигипертензивного препарата в течение не менее 48 ч, может быть возобновлен прием ленватиниба в уменьшенной дозе (см. раздел "Режим дозирования"). Угрожающие жизни осложнения (злокачественная гипертензия, неврологические расстройства или гипертонический криз). Пациент нуждается в неотложной медицинской помощи. Прекратить прием ленватиниба, начать соответствующее лечение. Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя высокоэффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, 1 месяца после завершения лечения. Неизвестно, повышает ли ленватиниб риск развития тромбоэмболии в комбинации с пероральной контрацепцией. Протеинурия.  пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена препарата (см. раздел "Режим дозирования"). Нарушение функции почек или почечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в т.ч. случаи почечной недостаточности (см. раздел "Побочное действие"). Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на ЖКТ. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. раздел "Режим дозирования"). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба (см. раздел "Режим дозирования"). Сердечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность (с частотой менее 1%), а также снижение фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены (см. раздел "Режим дозирования"). Синдром обратимой задней энцефалопатии/Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром обратимой задней энцефалопатии (с частотой менее 1%). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД (см. подраздел "Артериальная гипертензия"). У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена. Гепатотоксическое действие.  Наиболее частые нежелательные реакции, связанные с гепатотоксическим действием препарата, включали повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в крови. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой менее 1%). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала приема ленватиниба, в течение первых 2 месяцев лечения каждые 2 недели, затем - ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена. Кровотечения. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи кровотечений. Наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением кровотечения было носовое кровотечение средней степени тяжести. Тем не менее, при терапии ленватинибом, были зарегистрированы серьезные кровотечения, связанные с опухолью, в т.ч. со смертельным исходом. Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена. Тромбоэмболии артерий. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали заболевания из группы тромбоэмболий артерий (ТЭА), в т.ч. цереброваскулярные расстройства, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда. Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными на протяжении предшествующих 6 месяцев, и поэтому его следует использовать с осторожностью у таких пациентов. Решение о начале лечения должно быть основано на оценке польза-риск для конкретного пациента. При возникновении артериальной тромбоэмболии, терапию ленватинибом следует отменить. Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул. В большинстве случаев они имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.  Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. Мониторинг электрокардиографических показателей должен проводиться у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT (включая антиаритмические препараты классов IА и III). Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция). Нарушение подавления уровня ТТГ в крови/Дисфункция щитовидной железы. У пациентов, получавших ленватиниб, были зарегистрированы случаи гипотиреоза. Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния. Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ. Следует проводить регулярный мониторинг уровня ТТГ и корректировать принимаемую дозу гормонов щитовидной железы до достижения приемлемого уровня ТТГ с учетом терапевтической мишени конкретного пациента. Особые группы пациентов. Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, а также в возрасте старше 75 лет, недостаточно. Лечение ленватинибом у таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание пониженную переносимость ленватиниба пациентами азиатской расы и пожилыми пациентами. Нет данных о применении ленватиниба сразу после терапии сорафенибом или другими противоопухолевыми препаратами, поэтому возможен риск развития добавленной токсичности, если не соблюден адекватный период вымывания между курсами лечения. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, необходимо прочесть также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса. Ленватиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за нежелательных эффектов, таких как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место это симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

Противоопухолевое средство, ингибитор тирозинкиназ. Избирательно подавляет киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) - VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.
Повышенная антиангиогенная и противоопухолевая активность наблюдалась при изучении комбинации ленватиниба с эверолимусом в доклинических моделях.
Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) второго типа, VEGFR2. Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.
Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.
Фармакокинетика
Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема. Сmax в плазме крови достигается примерно через 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияния на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение Cmax препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч. Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70.4%) и обезьян (78.4%).
В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Связывается преимущественно с альбумином и в незначительной степени – с альфа-1-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировалось от 0.589 до 0.608 (0.1-10 мкг/мл мезилата).
Ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).
Медиана кажущегося Vd первой дозы у пациентов варьировала от 50.5 л до 92 л и в целом была пропорциональна дозе, в группах от 3.2 мг до 32 мг. Аналогично, медиана кажущегося Vd в равновесном, в целом, была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43.2 л до 121 л.
В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo показано, что вклад путей метаболизма, отличных от Р450-опосредованного, является значимым. Соответственно, in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба.
В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2' и М3' (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.
По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 – лишь 2.5%. Анализ AUC(0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60% и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.
Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации O-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.
Ленватиниб показал минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность по отношению к Р-гликопротеин-опосредованному и BCRP-опосредованному переносу. Аналогично, индукции экспрессии Р-гликопротеина и мРНК не наблюдалось.
Ленватиниб показал минимальный либо отсутствующий ингибирующий эффект на OATP1B3. Ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы в цитозолях печени человека.
После достижения Cmax концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.
После введения 6 пациентам с солидными опухолями меченого ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 – почками.
Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М3 (около 17% дозы), за которым следовали метаболиты M2’ (около 11% дозы) и М2 (около 4.4% дозы).
У пациентов с солидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз/сут, показатели системной экспозиции препарата (Cmax и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3.2 до 32 мг 1 раз/сут.
В равновесном состоянии наблюдалась минимальная кумуляция ленватиниба.

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, примерно в одно и то же время, независимо от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой. Также капсулу можно растворить в воде или яблочном соке. Для этого в небольшой стакан наливают примерно 1 столовую ложку воды или яблочного сока и помещают туда капсулы, не открывая и не ломая их. Оставляют капсулы в жидкости примерно на 10 мин, затем перемешивают в течение примерно 3 мин и выпивают жидкость. После этого добавляют в стакан примерно тот же объем жидкости, ополаскивают ею стакан и выпивают содержимое. При применении ленватиниба в комбинации с эверолимусом, их принимают в одно время. Необходимо прочесть действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса. Лечение препаратом Ленвима должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии. Рекомендованная суточная доза препарата Ленвима для терапии пациентов с карциномой щитовидной железы составляет 24 мг (2 капс. 10 мг и 1 капс. 4 мг) 1 раз/сут. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата. В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 ч эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время. Рекомендованная суточная доза препарата Ленвима для терапии пациентов с почечно-клеточной карциномой составляет 18 мг (1 капс. 10 мг и 2 капс. 4 мг) 1 раз/сут в комбинации с 5 мг эверолимуса 1 раз/сут. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата (см. подраздел "Коррекция дозы"). Суточная доза эверолимуса должна корректироваться в соответствии с действующей инструкцией по медицинскому применению эверолимуса. В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 ч эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время. Лечение препаратом должно продолжаться пока присутствует клиническая польза либо до проявления неприемлемой токсичности.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Максимальные дозы ленватиниба, изученные клинически, составили 32 мг и 40 мг в сутки. Также в ходе клинических исследований наблюдались случаи ошибочного приема в разовых дозах от 40 до 48 мг. Эти случаи сопровождались возникновением таких нежелательных реакций, как артериальная гипертензия, тошнота, диарея, усталость, стоматит, протеинурия, головная боль и обострение синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. Также сообщалось о случаях передозировки ленватинибом, включая его однократное применение в дозах от 6 до 10 раз превышающих рекомендованные суточные дозы. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например, возникновение почечной или сердечной недостаточности), либо протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях. Лечение. Специфический антидот при передозировке ленватинибом отсутствует. В случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием препарата и, при необходимости, начать соответствующую поддерживающую терапию.

В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой были выявлены схожие нежелательные реакции. Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с почечно-клеточной карциномой (30% случаев) включали диарею (80.6%), утомляемость (59.7%), снижение аппетита (53.2%), рвоту (48.4%), тошноту (45.2%), артериальную гипертензию (40.3%), гипертриглицеридемию (40.3%), кашель (37.1%), стоматит (35.5%), периферический отек (33.9%), снижение массы тела (33.9%), диспноэ (30.6%) и гиперхолестеринэмию (35.3%). Артериальная гипертензия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушение функции почек и почечная недостаточность (11.3%), сердечная недостаточность (1.6%), внутримозговое кровотечение (1.6%) и инфаркт миокарда (1.6%). Среди 458 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 65.1% случаев и к полной отмене препарата в 21% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (более чем у 5% пациентов), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, уменьшение массы тела, снижение аппетита и тошнота. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене препарата, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, тромбоэмболию легочной артерии, инсульт и диарею. Среди 62 пациентов, получивших ленватиниб 18 мг в комбинации с эверолимусом 5 мг, нежелательные явления приводили к снижению доз препаратов в 67.7% случаев и к полной их отмен в 29% случаев (у 18 пациентов). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения доз ленватиниба и эверолимуса (более чем у 5% пациентов), являлись диарея (21%), тромбоцитопения (6.5%) и рвота (6.5%). Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 72.8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая 1 клинический случай 4-й степени тяжести) имела место у 44.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозы препарата (13.4% пациентов). У 1.1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 41.9% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 12.9% случаев 3-й и 4-й степени тяжести), у 48.1% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 17.3% случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2% случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 4.9 и 6.9 недель соответственно. Случаев артериальной гипертензии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, либо являвшейся причиной полной отмены терапии, не зарегистрировано. Протеинурия. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы протеинурия была зарегистрирована у 33.7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3.1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6.7 недель. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10.7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16.9% пациентов) или снижения дозы препарата (10.7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0.8% пациентов. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой протеинурия была зарегистрирована у 30.6% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8.1% случаев 3-й степени тяжести и выше), у 30.8% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 19.2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6.1 и 20.1 недель соответственно. Случаев протеинурии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, не зарегистрировано. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4.8% пациентов. Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9.6% пациентов из группы ленватиниба и 1.5% пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени - АЛТ (7.7% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6.9% пациентов из группы ленватиниба и 1.5% пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1.9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12.1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имела место у 5.4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0.8% пациентов, получавших  плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4.6% пациентов, к снижению дозы ленватиниба - у 2.7% пациентов и к полной отмене препарата - у 0.4% пациентов. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (АЛТ в 9.7% случаев, АСТ в 4.8% случаев, щелочной фосфатазы в 4.8% случаев и билирубина в 3.2% случаев). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6.7 и 14.2 недель соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3.2% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Случаев 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванных терапией, не зарегистрировано. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания или снижения дозы препаратов в 1.6% и 1.6% случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3.2% пациентов. Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0.3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит. Кровотечения. В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы кровотечения были зарегистрированы у 34.9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18.3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ?0.75% выше, чем в группе плацебо, включали: носовое кровотечение (11.9%), гематурию (6.5%), кровоподтек (4.6%), кровотечение из десен (2.3%), гематохезию (2.3%), кровотечение из прямой кишки (1.5%), гематому (1.1%), геморроидальное кровотечение (1.1%), кровотечение из гортани (1.1%), петехии (1.1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0.8%). При коррекции с учетом в 4 раза большей продолжительности экспозиции ленватиниба по сравнению с плацебо, следующие реакции происходили реже в группе ленватиниба, чем в группе плацебо: кровохарканье (0.05 эпизодов/пациенто-лет в группе ленватиниба против 0.21 эпизодов/пациенто-лет в группе плацебо) и легочное кровотечение (0.02 эпизодов/в группе ленватиниба против 0.09 эпизодов/пациенто-лет в группе плацебо). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 10.1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3.4% и 3.8%), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1.1% и 1.5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3.4% и 3.8%) или к снижению его дозы (0.4% и 0%). В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой, кровотечения были зарегистрированы у 38.7% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8.1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2%, включали: носовое кровотечение (22.6%), гематурию (4.8%), гематому (3.2%) и желудочное кровотечение (3.2%). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 10.2 и 7.6 недель соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4.8%. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3.2% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0.3%) пациентов с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0.4%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая артериальное кровотечение, геморрагический инсульт, кровоизлияние в опухоль головного мозга, кровохаркание и кровотечение из тканей опухоли. В исследовании у пациентов с почечно-клеточной карциномой, был зарегистрирован 1 случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом и 1 случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии. Гипокальциемия. В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы гипокальциемия была зарегистрирована у 12.6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11.1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1.5% и у 1.1% пациентов соответственно). У 1 пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипокальциемия была зарегистрирована у 8.1% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 3.2% случаев 3-й степени тяжести и выше), у 5.8% пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше), и у 4% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 28.3 и 45.9 недель соответственно. Зарегистрирован 1 случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или к их отмене. Повышение уровня ТТГ в крови. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипотиреоз был зарегистрирован у 24% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, у 37% пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии, и у 2% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза были 1-й или 2-й степени тяжести. Более того, 75% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, не получали экзогенной заместительной терапии и среди них, 71% имели нормальный уровень ТТГ на этапе включения в исследование. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 63% случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, против ни одного случая в группе монотерапии эверолимусом. Особые группы пациентов. Влияние возраста. Клинические данные по применению у детей в настоящий момент недоступны. Данных по применению у пациентов в возрасте старше 75 лет с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако, пациенты в возрасте старше 75 лет с дифференцированным раком щитовидной железы, имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации. У пациентов в возрасте старше 65 лет с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени не наблюдалось. Влияние пола. У пациентов женского пола с дифференцированным раком щитовидной железы наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, а у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул. У пациентов с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени в зависимости от пола не наблюдалось. Влияние расовой принадлежности. Данных по применению у пациентов азиатской расы с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако в сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения с дифференцированным раком щитовидной железы имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. Пациенты с наличием артериальной гипертензии в анамнезе. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также имела место тенденция к более серьезному течению дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (болей в животе, диареи и рвоты). У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов дегидратации, утомляемости и артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести. Пациенты с наличием диабета в анамнезе. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием диабета на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии, гипертриглицеридемии и острой почечной недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести. Пациенты с нарушением функции печени. Данных по применению у пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции печени на этапе включения в исследование недостаточно. Однако пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии а также более высокую частоту артериальной гипертензии и астении, утомляемости и гипокальциемии 3-й или 4-й степени тяжести, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени. Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще обнаруживались такие нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести, как артериальная гипертензия, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще наблюдалась утомляемость 3-й степени тяжести. Пациенты с массой тела менее 60 кг. Данных по применению у пациентов с массой тела менее 60 кг с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако, пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с пониженной массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурии 3-й или 4-й степени тяжести, гипокальциемии и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести. Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данной инструкции. 

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Ленвима Капсулы размером №4, с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого
цвета, с нанесенными черными чернилами знаком на крышечке и LENV 10
mg на корпусе; содержимое капсул - гранулы белого или почти белого цвета.1 капс.ленватиниба мезилат12.25 мг, что соответствует содержанию
ленватиниба10 мг Вспомогательные вещества: кальция карбонат, маннитол, целлюлоза
микрокристаллическая, гипролоза, гипролоза низкозамещенная, тальк, оболочка
из гипромеллозы [гипромеллоза, титана диоксид, краситель железа оксид
желтый (E172), краситель железа оксид красный (E172), чернила (шеллак,
краситель железа оксид черный (E172), калия гидроксид, пропиленгликоль)].10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные×.× места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными
стикерами.

Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, необходимо прочесть также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса. Влияние других лекарственных средств на ленватиниб. Другие химиотерапевтические препараты. Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех препаратов. Влияние ленватиниба на другие лекарственные препараты. Нет данных, позволяющих исключить риск индукции ленвитинибом изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина в ЖКТ. Это потенциально может приводить к снижению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4 или P-гликопротеина при пероральном приеме, что необходимо учитывать при совместном применении данных препаратов, чья поддерживающая эффективность очень важна. Субстраты изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим индексом (например, астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин)) должны применяться с осторожностью у пациентов, принимающих ленватиниб. Пероральная контрацепция. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому женщинам, принимающим пероральную гормональную контрацепцию, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.