Клопигрант А капсулы с модифицированным высвобожд. 100мг+75мг 30шт

Микро Лабс Лимитед, Индия,
Вторичная профилактика атеротромботических осложнений;
Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия)

Препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту. Предотвращение атеротромботических осложнений.
У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом: без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве; с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса. Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии).
У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

• Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК 30 мл/мин) из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты;
• острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
• бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП, сочетание бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК); мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые аллергические реакции, включая развитие шока с гиперемией кожных покровов, снижением АД, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК);
• редкие наследственные состояния, такие как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
• повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью:

• при умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения);
• почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при КК 30-60 мл/мин (ограниченный клинический опыт применения);
• травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства;
• заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ);
• недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте; одновременном применении НПВП, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2; подагре, гиперурикемии (АСК, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови);
• бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК);
• у пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19;
• у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза);
• одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и тромболитических средств; одновременном применении метотрексата в дозе более 20 мг в неделю; одновременном применении лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел) из-за выявленного лекарственного взаимодействия;
• одновременном приеме алкоголя (этанола) (из-за наличия в составе препарата АСК);
• при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций.

T=+(02-25)C

Комбинированный антиагрегантный препарат.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой ЦОГ-1 и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов. АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIа под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов.
Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Т.к. образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.
Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Препарат следует принимать 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.
Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19.
Острый коронарный синдром (ОКС).
Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов.
Прием препарата начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно - клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг/сут, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг.
При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена.
Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес.
У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4 недель.
Фибрилляция предсердий.
Препарат следует принимать 1 раз/сут, после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.
Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента СYР2С19. Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг - нагрузочная доза, затем - 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.
Особые группы пациентов.
Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлены.
У пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.
Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность. Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью. Поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44 000 пациентов, в т.ч. более чем у 12 000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30 000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.
Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел+АСК, клопидогрела в качестве монотерапии и АСК в качестве монотерапии.
Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (10%), часто (1% и 10%), нечасто (0.1% и 1%), редко (0.01% и 0.1%), очень редко (0.01%), частота неизвестна (определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным).
Геморрагические нежелательные явления.
Геморрагические нежелательные явления, в т.ч. пурпура/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния.
Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.
Часто: большие кровотечения- угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была нечасто); малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была очень часто); кровотечения в месте пункции сосудов; кровоподтеки; гематомы.
Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК (100 мг - 2.6%; 100-200 мг - 3.5%, 200 мг - 4.9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (100 мг - 2%, 100-200 мг - 2.3%, 200 мг - 4%).
У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% - при приеме клопидогрела+АСК против 5.3% - при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел+АСК) и 6.3% (одна АСК).
Нечасто: кровотечения с летальным исходом; угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была часто); кровотечения, требующие хирургического вмешательства; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была часто); кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные).
Редко: внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения, забрюшинные кровоизлияния.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения):
- серьезные случаи кровотечений, главным образом, кровоизлиянии в ткани кожи, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз), в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза), кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье, носовые кровотечения, гематурия, кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния, включая случаи со смертельным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния. Со стороны системы кроветворения.
Нечасто - уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови 80-109/л, но 30-109/л, лейкопения, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия, удлинение времени кровотечения; редко - нейтропения, включая тяжелую нейтропению (0.45-109/л)(хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления); очень редко - апластическая анемия, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови 30-109/л; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - агранулоцитоз; апластическая анемия/панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, нейтропения, бицитопения, нарушения костномозгового кроветворения, лейкопения, гранулоцитопения, анемия, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП).
Со стороны нервной системы.
Нечасто - головная боль, головокружение и парестезии; редко - вертиго; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - изменение вкусовых ощущений.
Со стороны пищеварительной системы.
Часто - желудочно-кишечные кровотечения, диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит, эзофагит, ульцерация/перфорация пищевода, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка), перфорация кишечника(эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением, и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и серьезные желудочно-кишечные осложнения в анамнезе, так и не имеющих), острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на АСК3.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гепатит (неинфекционной этиологии), острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов, поражение печени, главным образом, гепатоцеллюлярное, хронический гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Нечасто - кожная сыпь, зуд; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай, фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата).
Со стороны иммунной системы.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел), анафилактический шок, усиление симптомов пищевой аллергии.
Психические нарушения
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - спутанность сознания, галлюцинации
Со стороны сердечно-сосудистой системы.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - васкулит, включая пурпуру Шенлейн-Геноха, снижение АД2, синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту.
Со стороны дыхательной системы
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония, некардиогенный отек легких при постоянном применении препарата, связанный с реакцией повышенной чувствительности.
Со стороны костно-мышечной системы.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гломерулопатия, включая гломерулонефрит, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики).
Со стороны половой системы и молочной железы.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гинекомастия.
Со стороны органа слуха.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - потеря слуха, шум в ушах
Со стороны обмена веществ.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гипогликемия, подагра.
Общие расстройства.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - лихорадка; отеки, о которых сообщалось при приеме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах. Лабораторные и инструментальные данные.
Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, увеличение концентрации креатинина в крови.
Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.
Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении клопидогрела.
Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении АСК.

Состав:
Состав на 1 капсулу с модифицированным высвобождением:
Действующие вещества:
ацетилсалициловая кислота (в составе гранул;ацетилсалициловой кислоты)- 100,000 мг,
клопидогрела гидросульфат (в составе гранул клопидогрела) - 97,838 мг (в пересчете на клопидогрел - 75,000 мг).
Вспомогательные вещества (гранулы ацетилсалициловой кислоты):
сахароза (в виде микросфер) - 57,777 мг,
сахароза - 11,378 мг,
повидон К-30 - 1,378 мг,
гипромеллоза - 8,889 мг,
метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер 1:1 (тип А, эудрагит;L30D)- 40,555 мг,
натрия гидроксид - 0,111 мг,
тальк - 0,953 мг,
титана диоксид - 0,780 мг,
макрогол 6000 - 0,400 мг.
Вспомогательные вещества (гранулы клопидогрела):
сахароза (в виде микросфер) - 70,350 мг,
кремния диоксид коллоидный безводный - 1,875 мг,
кросповидон - 3,750 мг,
сахароза - 3,750 мг,
гипромеллоза - 7,500 мг,
макрогол 6000 - 0,5625 мг,
тальк - 1,40625 мг,
титана диоксид - 0,46875 мг.
Капсула {корпус),%:
титана диоксид - 2,1118,
вода очищенная - 14-15,
желатин - до 100;
капсула {крышечка), %:
железа оксид желтый - 0,1500,
краситель синий патентованный V - 0,0065,
титана диоксид - 1,7400,
вода очищенная - 14-15,
желатин - до 100.
Состав чернил для маркировки капсулы, %:
этанол - 29-33,
изопропиловый спирт - 9-12,
бутанол - 4-7,
шеллак - 24-28,
железа оксид черный - 24-28,
аммиак водный - 1-3,
пропиленгликоль - 0,5-2.

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических препаратов и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению комбинации ацетилсалициловая кислота+клопидогрел и тромболитических средств при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Между ингибиторами гликопротеина Ilb/IIIa и препаратом возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их совместном применении. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие.
Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между комбинацией ацетилсалициловая кислота+клопидогрел и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем совместное применение этих препаратов требует осторожности. Одновременное применение препарата и непрямых антикоагулянтов (варфарина) может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения MHO у пациентов, длительно принимающих варфарин.
Тем не менее, одновременное применение варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом не рекомендуется.
Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (принимаемый в дозе 400 мг за 8 ч до или в течение 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается. Поскольку селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью. Т.к. клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19 ожидается, что применение препаратов, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно.
В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.
Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протоновой помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола) не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонового насоса одновременно с приемом препарата, то следует применять ингибитор протоновой помпы с незначительным влиянием на активность CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.
Клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, которые выводятся из организма преимущественно путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела). Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали, что: при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось; одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела; фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом; антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела; фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9. Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами: урикозурические лекарственные средства (препараты, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) - требуется соблюдать осторожность, т.к. АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения; метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг в неделю, следует применять с осторожностью при его сочетании с препаратом (в связи наличием в составе препарата АСК), т.к. АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие; метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия; ацетазоламид - рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза; вакцина против ветряной оспы - рекомендуется, чтобы пациенты не принимали салицилаты в течение 6 месяцев после вакцинации против ветряной оспы, т.к. во время заболевания ветряной оспой наблюдались случаи развития синдрома Рейе после приема салицилатов; левотироксин - салицилаты, особенно в дозах более 2 г/сут, могут ингибировать связывание гормонов щитовидной железы с белками-носителями и поэтому приводить к начальному преходящему увеличению концентраций свободных гормонов щитовидной железы с последующим снижением их концентраций.
Следует мониторировать концентрации гормонов щитовидной железы; вальпроевая кислота - одновременное применение вальпроевой кислоты и салицилатов может приводить к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками крови и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящими к повышению общей сывороточной концентрации вальпроевой кислоты и сывороточной концентрации ее свободной фракции; одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и НПВП может увеличивать риск развития почечной недостаточности; ингибиторы АПФ, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства - возможно взаимодействие этих препаратов с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах; при одновременном применении этанола с АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола). Кроме того, этанол может увеличивать риск поражения ЖКТ при применении АСК. Поэтому пациентам, принимающим АСК, следует употреблять алкоголь (этанол) с осторожностью. диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa - в клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ?325 мг, проведенных с участием более чем 30 000 пациентов, не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия с этими препаратами.