Гемлибра р-р для п/к введ. 30 мг/1 мл

 Моноклональные антитела. Гемостатический препарат

В качестве рутинной профилактики для предотвращения или снижения частоты кровотечений у пациентов с: гемофилией А (наследственный дефицит фактора VIII) с ингибиторами фактора VIII; тяжелой формой гемофилии А (наследственный дефицит фактора VIII, FVIII <1%) без ингибиторов фактора VIII.

повышенная чувствительность к эмицизумабу или к любому вспомогательному веществу в анамнезе; беременность; период грудного вскармливания (эффективность и безопасность применения не изучались). С осторожностью: нарушение функции почек и печени тяжелой степени.

T=+(02-08)C

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата Гемлибра и номер серии. Пациентам/лицам, осуществляющим уход за пациентами, следует рекомендовать записывать номер серии препарата Гемлибра при его введении вне медицинского учреждения.

Механизм действия Эмицизумаб представляет собой биспецифичные гуманизированные моноклональные антитела на основе иммуноглобулина G4 (IgG4), продуцируемые клетками яичников китайского хомячка по технологии рекомбинантной ДНК. Эмицизумаб связывает активированный фактор IX с фактором X для восполнения функции отсутствующего активированного фактора VIII, который необходим для эффективного гемостаза. Эмицизумаб не имеет структурного сходства или гомологичных последовательностей с фактором VIII (FVIII) и, соответственно, не индуцирует, и не усиливает образование прямых ингибиторов FVIII. Гемофилия А - это сцепленное с Х-хромосомой наследственное нарушение свертывания крови вследствие функционального дефицита FVIII, что приводит к кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы, спонтанным или при случайных травмах, а также хирургических вмешательствах. Профилактика препаратом Гемлибра® укорачивает АЧТВ и увеличивает показатель активности FVIII, определяемый по хромогенному методу с использованием других человеческих факторов свертывания. Данные фармакодинамические маркеры не отражают истинный гемостатический эффект эмицизумаба in vivo (АЧТВ чрезмерно укорочено, показатель активности FVIII может быть завышен), однако они указывают на наличие у эмицизумаба прокоагулянтного эффекта. Иммуногенность При применении препарата Гемлибра® возможно развитие иммунного ответа. Согласно объединенным данным клинических исследований III фазы у 668 пациентов проводили анализ на наличие антител к эмицизумабу, при этом у 34 (5.1%) пациентов результат был положительным. У 18 (2.7%) пациентов антитела к эмицизумабу были нейтрализующими в условиях in vitro. У 14 из этих пациентов нейтрализующие антитела к эмицизумабу не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику или эффективность препарата Гемлибра®, при этом у 4 (0.6%) пациентов отмечалось снижение концентрации эмицизумаба. У 1 (0.2%) пациента с нейтрализующими антителами к эмицизумабу и одновременным снижением концентрации эмицизумаба наблюдалась потеря эффективности после 5 недель терапии препаратом Гемлибра®. Данный пациент прекратил лечение препаратом Гемлибра®. В целом профиль безопасности препарата Гемлибра® у пациентов с антителами к эмицизумабу (в т.ч. нейтрализующими) соответствовал таковому у пациентов без антител к эмицизумабу (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания"). Результаты анализа иммуногенности, в частности, количество пациентов с положительным результатом ИФА на антитела к эмицизумабу (ELISA), и/или хромогенного анализа активности FVIII на нейтрализующие антитела к эмицизумабу могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к эмицизумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным. Доклинические данные по безопасности Доклинические исследования не выявили специфических рисков для человека. Канцерогенность, генотоксичность, репродуктивная токсичность Не изучались. Влияние на фертильность Эмицизумаб не вызывал каких-либо токсикологических изменений в репродуктивных органах самцов и самок яванских макак при п/к введении в дозе до 30 мг/кг/неделю продолжительностью до 26 недель, а также при в/в введении в дозах до 100 мг/кг/неделю в течение 4 недель. Прочее Уровни цитокинов, высвобождающихся под действием эмицизумаба были аналогичны таковым для других антител, обладающих низким риском индукции цитокинов, в исследовании in vitro с использованием цельной крови здоровых взрослых добровольцев. Фармакокинетика Фармакокинетику эмицизумаба определяли посредством некомпартментного анализа данных, полученных у здоровых добровольцев, и популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у пациентов с гемофилией А. Всасывание Период полувсасывания после п/к введения препарата пациентам с гемофилией А составил 1.6 дней. Средние (± стандартное отклонение (СО)) минимальные концентрации эмицизумаба в плазме достигали значений 52.6±13.6 мкг/мл на 5-й неделе после многократных п/к инъекций препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю пациентам с гемофилией А. Устойчивые средние минимальные концентрации эмицизумаба в плазме в равновесном состоянии составляли 51.2 мкг/мл, 46.9 мкг/мл и 38.5 мкг/мл при применении препарата в поддерживающей дозе 1.5 мг/кг 1 раз в неделю, 3 мг/кг 1 раз в 2 недели или 6 мг/кг 1 раз в 4 недели, соответственно (см. рисунок 1 и таблицу 1). Рис. 1. Средние (±95% доверительный интервал) минимальные концентрации эмицизумаба в плазме при применении поддерживающих доз препарата Средние (±СО) минимальная концентрация (Ctrough), Cmax и отношение Cmax/Ctrough в равновесном состоянии при применении рекомендуемых поддерживающих доз 1.5 мг/кг 1 раз в неделю, 3 мг/кг 1 раз в 2 недели и 6 мг/кг 1 раз в 4 недели представлены в таблице 1. Таблица 1. Средние (±СО) концентрации эмицизумаба в равновесном состоянии

Параметр	Поддерживающая доза
1.5 мг/кг 1 раз в неделю	3 мг/кг 1 раз в 2 недели	6 мг/кг 1 раз в 4 недели
Cmax,ss (мкг/мл)	55.1±5.9	58.3±16.4	67.0±17.7
Cavg,ss (мкг/мл)	53.7±15.6	53.7±15.6	53.7±15.6
Ctrough,ss (мкг/мл)	51.2±15.2	46.9±14.8	38.5±14.2
Соотношение Cmax/Ctrough	1.08±0.03	1.26±0.12	1.85±0.47

Cavg,ss = средняя концентрация в равновесном состоянии. Cmax,ss = максимальная концентрация в плазме в равновесном состоянии. Ctrough, ss = минимальная концентрация в равновесном состоянии. Фармакокинетические параметры получены из популяционной фармакокинетической модели. У пациентов ≥12 лет (взрослые/подростки) и <12 лет (дети) после применения препарата в дозе 3 мг/кг 1 раз в неделю в течение 4 недель, а затем в поддерживающей дозе 1.5 мг/кг 1 раз в неделю наблюдались сходные профили фармакокинетики (см. рис. 2). Рис. 2. Средние концентрации эмицизумаба в плазме в зависимости от времени у пациентов ≥12 лет по сравнению с пациентами <12 лет в клинических исследованиях У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность после п/к введения препарата в дозе 1 мг/кг варьировала от 80.4% до 93.1% в зависимости от места введения. Профили фармакокинетики после п/к введения эмицизумаба в область живота, верхнюю часть наружной поверхности плеча и бедро были сходными. Препарат можно вводить поочередно в указанные области. Распределение После однократного в/в введения эмицизумаба в дозе 0.25 мг/кг здоровым добровольцам Vd в равновесном состоянии составил 106 мл/кг (т.е. 7.4 л для взрослого человека с массой тела 70 кг). Препарат не предназначен для в/в введения. У пациентов с гемофилией А после многократных п/к инъекций кажущийся Vd, рассчитанный согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, составил 10.4 л. Линейность дозы. Эмицизумаб демонстрировал пропорциональную дозе фармакокинетику у пациентов с гемофилией А при п/к введении в диапазоне доз 0.3-6 мг/кг 1 раз в неделю. Метаболизм Метаболизм эмицизумаба не изучался. Антитела IgG преимущественно подвергаются катаболизму путем лизосомального протеолиза, затем продукты распада антител (аминокислоты) выводятся или используются организмом. Выведение После в/в введения эмицизумаба в дозе 0.25 мг/кг здоровым добровольцам общий клиренс составил 3.26 мл/кг/сут (т.е. 0.228 л/сут у взрослого с массой тела 70 кг); средний Т1/2 - 26.7 дней. После однократного п/к введения здоровым добровольцам Т1/2 составлял примерно 4-5 недель. После многократных п/к инъекций препарата пациентам с гемофилией А кажущийся клиренс составил 0.271 л/сут, кажущийся Т1/2 - 26.9 дней. Фармакокинетика у пациентов особых групп
Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность препарата Гемлибра® у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Доступные данные по применению препарата Гемлибра® у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести ограничены. Данные по применению препарата Гемлибра® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени отсутствуют. Препарат Гемлибра® представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не почками. Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию почек (КК ≥90 мл/мин) или нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК 60-89 мл/мин). Только у двух пациентов было нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин). Ни у одного пациента не было нарушения функции почек тяжелой степени. Нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба. Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не потребуется. Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность препарата Гемлибра® у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести принимали участие в клинических исследованиях. Данные по применению препарата Гемлибра® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют. Препарат Гемлибра® представляет собой моноклональное антитело и выводится из организма путем катаболизма, а не путем печеночного метаболизма. Специальных исследований по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику эмицизумаба не проводилось. Большинство пациентов с гемофилией А, вошедших в популяционный анализ фармакокинетики, имели нормальную функцию печени (билирубин и ACT ≤ ВГН) или нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин ≤ВГН и ACT >ВГН или билирубин <1.0-1.5 × ВГН и любая активность ACT). Только у шести пациентов было нарушение функции печени средней степени тяжести (1.5 × ВГН <билирубин ≤3 × ВГН и любая активность ACT). Нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику эмицизумаба. Нарушение функции печени определяли согласно критериям Национального Института Онкологии для дисфункции печени. Таким образом, считается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции печени не потребуется. Пациенты детского возраста. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе у младенцев (от ≥1 месяца до <2 лет), детей (от ≥2 до <12 лет) и подростков (от 12 до <18 лет) с гемофилией А. Возраст не оказывал влияния на фармакокинетику эмицизумаба. Пациенты пожилого возраста. Влияние возраста на фармакокинетику эмицизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе, включавшего пациентов ≥65-<77 лет. Относительная биодоступность препарата снижалась с увеличением возраста, однако клинически значимых различий в фармакокинетике эмицизумаба у пациентов <65 лет и пациентов ≥65 лет не отмечалось. Безопасность и эффективность применения препарата Гемлибра® у пожилых пациентов отдельно не изучались. Клинические исследования препарата Гемлибра® включали пациентов в возрасте ≥65 лет. Раса. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с гемофилией А показал, что раса не влияет на фармакокинетику эмицизумаба.

Терапию следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гемофилии и/или нарушений свертываемости крови. Лечение препаратами с шунтирующим механизмом действия (bypassing agents) следует прекратить за день до начала терапии препаратом Гемлибра. Профилактику фактором VIII можно продолжать в течение первых 7 дней терапии препаратом Гемлибра

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

Данные о передозировке препарата Гемлибра ограничены. Случайная передозировка может привести к гиперкоагуляции. Пациентам, у которых произошла случайная передозировка, следует немедленно связаться со своим лечащим врачом. Необходимо тщательное наблюдение таких пациентов.

Профиль безопасности оценен исходя из объединенных данных клинических исследований профилактики препаратом Гемлибра® у взрослых (≥18 лет), подростков (от ≥12 лет до <18 лет), детей (от ≥2 лет до <12 лет) и младенцев (от ≥1 месяца до <2 лет) мужского пола с гемофилией А. Медиана длительности применения препарата составляла 34.1 недели (0.1-94.3 недели). У 0.8% пациентов лечение препаратом Гемлибра® было прекращено вследствие нежелательных реакций, а именно тромботической микроангиопатии, некроза кожи с одновременным тромбофлебитом поверхностных вен, а также головной боли. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%). Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - тромбоз кавернозного синуса. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромботическая микроангиопатия. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбофлебит поверхностных вен. Со стороны ЖКТ: часто - диарея. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - некроз кожи. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - реакции в месте введения; часто - пирексия. Описание отдельных нежелательных реакций Наиболее серьезными нежелательными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Гемлибра®, были тромботическая микроангиопатия (ТМА) и тромботические явления, в т.ч. тромбоз кавернозного синуса и тромбофлебит поверхностных вен с одновременным некрозом кожи. Тромботическая микроангиопатия ТМА наблюдалась у <1% пациентов и у 9.7% пациентов, получивших, как минимум, одну дозу аКПК в клинических исследованиях. Отмечалось, что каждый из этих пациентов перед развитием явлений ТМА (проявляющихся в виде тромбоцитопении, микроангиопатической гемолитической анемии и острого повреждения почек при отсутствии тяжелого дефицита активности ADAMTS13 (металлопротеиназы, расщепляющей фактор Виллебранда)) получал среднюю кумулятивную дозу активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК) >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой препаратом Гемлибра®. Один пациент возобновил прием препарата Гемлибра® после разрешения ТМА без рецидива. Тромботические явления Серьезные тромботические явления наблюдались у <1% пациентов и у 6.5% пациентов, получивших, как минимум, одну дозу аКПК в клинических исследованиях. Сообщалось, что каждый из этих пациентов перед развитием тромботических явлений получал среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч одновременно с профилактикой препаратом Гемлибра®. Один пациент возобновил прием препарата Гемлибра® после разрешения тромботического явления без рецидива. Описание терапии аКПК (объединенные данные клинических исследовании) Имеются данные о 82 случаях терапии аКПК*, из которых в 8 случаях (10%) пациенты получали среднюю кумулятивную дозу аКПК >100 Ед/кг/24 ч в течение ≥24 ч; в двух из 8 случаев отмечали тромботические явления, в трех из 8 случаев - ТМА (см. таблицу 2). В остальных случаях тромботических явлений и ТМА не наблюдалось. Из всех случаев лечения аКПК 68% состояло из однократной инфузии ≤100 Ед/кг. Таблица 2. Описание терапии аКПК* (объединенные данные клинических исследований)

Длительность применения аКПК	Средняя кумулятивная доза аКПК в течение 24 ч (Ед/кг/24 ч)
<50	50-100	>100
<24 ч	9	47	13
24-48 ч	0	3	1а
>48 ч	1	1	7а,б

* Случай терапии аКПК - все дозы аКПК, полученные пациентом по любой причине, до момента 36 ч перерыва в лечении. Включает все случаи терапии аКПК, за исключением введения аКПК в первые 7 дней применения препарата Гемлибра® и после 30 дней с момента его прекращения. а Тромботическое явление. б Тромботическая микроангиопатия. Реакции в месте введения В клинических исследованиях очень часто (21%) наблюдались реакции в месте введения, которые были несерьезными, легкой и средней степени тяжести, и в 95% случаев разрешились без лечения. Симптомами, о которых сообщалось часто, были эритема в месте введения (11%), боль в месте введения (4%) и зуд в месте введения (3%). Иммуногенность Согласно данным объединенных клинических исследований III фазы препарата Гемлибра® нейтрализующие антитела к эмицизумабу с одновременным снижением концентрации эмицизумаба возникали нечасто (см. раздел "Фармакологическое действие"). У одного пациента с нейтрализующими антителами к эмицизумабу и одновременным снижением концентрации эмицизумаба отмечалась потеря эффективности (манифестация в виде прорывного кровотечения) после 5 недель терапии. Данный пациент прекратил применение препарата Гемлибра® (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Особые указания"). В целом профиль безопасности препарата Гемлибра® у пациентов с антителами к эмицизумабу (в т.ч. нейтрализующими) соответствовал таковому у пациентов без антител к эмицизумабу.

действующее вещество: эмицизумаб - 30 мг; вспомогательные вещества: L-гистидин - 3.1 мг, L-аспарагиновая кислота до pH 6.0, L-аргинин - 26.1 мг, полоксамер 188 - 0.5 мг, вода для инъекций до 1 мл. 1 флакон с 0.4 мл раствора для подкожного введения (60 мг/0.4 мл) содержит:

Адекватных или хорошо контролируемых исследований лекарственного взаимодействия с препаратом Гемлибра не проводилось. Опыт клинического применения свидетельствует о существовании лекарственного взаимодействия между препаратом Гемлибра и аКПК. Согласно данным доклинических исследований при одновременном применении рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa) или FVIII с препаратом Гемлибра существует вероятность гиперкоагуляции. Эмицизумаб повышает способность крови к свертыванию, таким образом, доза фактора свертывания, которая требуется для достижения гемостаза, может быть ниже, чем без профилактики препаратом Гемлибра. Влияние препарата Гемлибра на результаты анализов свертываемости крови. Препарат Гемлибра восполняет кофакторную активность отсутствующего активированного фактора VIII (FVIIIa) в теназном комплексе. В рамках лабораторных анализов свертываемости крови, которые основаны на внутреннем пути свертывания (например, измерение АЧТВ), определяется общее время свертывания, которое включает время, необходимое для активации FVIII(образование FVIIIa) под действием тромбина. При применении препарата Гемлибра активация под действием тромбина не требуется, поэтому результатом таких анализов будет чрезмерно укороченное время свертывания. Чрезмерно укороченное время свертывания (по внутреннему пути) впоследствии будет искажать результаты всех анализов, основанных на АЧТВ и предназначенных для определения одного из факторов свертывания крови, таких как одноэтапный анализ активности FVIII. Однако результаты анализов одного из факторов свертывания крови при использовании хромогенного или иммунного методов не искажаются на фоне применения препарата Гемлибра, поэтому их можно применять для контроля параметров свертывания в ходе терапии с учетом особенностей хромогенных анализов активности FVIII, описанных ниже. В наборы для хромогенного анализа активности FVIII могут быть включены человеческие или бычьи коагуляционные белки. Наборы, в которых используются человеческие факторы свертывания, чувствительны к препарату Гемлибра, однако при их применении клинический гемостатический потенциал препарата Гемлибра может быть завышен. Напротив, наборы, в которых используются бычьи факторы свертывания, не чувствительны к препарату Гемлибра (не измеряют его активность), и их можно использовать для контроля активности эндогенного или введенного FVIII, или для измерения уровня ингибиторов FVIII. Препарат Гемлибра сохраняет активность в присутствии ингибиторов FVIII и, таким образом, при использовании клоттинговых тестов Бетесда для определения функционального ингибирования FVIII, будут наблюдаться ложноотрицательные результаты. Вместо них можно использовать тест Бетесда с использованием хромогенного анализа на основе бычьего FVIII, который не чувствителен к препарату Гемлибра. В связи с длительным Т1/2 препарата Гемлибра влияние на результаты анализов свертываемости крови может сохраняться в течение 6 месяцев после введения последней дозы.