Бондронат конц. д/пригот. р-ра д/инф. 2мг/2мл фл. №1

Ингибитор резорбции костной ткани. Бисфосфонат.

• Метастатическое поражение костей с целью снижения риска возникновения гиперкальциемии, патологических переломов, уменьшения боли, снижения потребности в проведении лучевой терапии при болевом синдроме и угрозе переломов;
• гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях.

• Гипокальциемия;
• детский возраст (из-за отсутствия клинического опыта);
• беременность;
• период кормления грудью;
• повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при КК менее 50 мл/мин, при повышенной чувствительности к другим бисфосфонатам.

Применение при беременности и кормлении грудью
Не следует применять Бондронат во время беременности.
В ходе доклинических исследований было выявлено нарушение фертильности, а также уменьшение количества эмбрионов (мест имплантации), нарушение нормального процесса родов (дистоция). Не обнаружено фетотоксического или тератогенного действия. Обнаружено увеличение частоты висцеральных аномалий (синдром сужения лоханочно-мочеточникового сегмента).
Опыта применения препарата Бондронат у беременных женщин нет.
Неизвестно, выводится ли Бондронат с грудным молоком у женщин.
В исследованиях на крысах обнаружено наличие небольшого количества ибандроновой кислоты в молоке после в/в введения препарата.
Не следует применять Бондронат в период кормления грудью.

Применение при нарушениях функции печени
Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Применение при нарушениях функции почек
При легкой или средней степени тяжести нарушений функции почек (КК более 30 мл/мин ) коррекции дозы не требуется. При выраженном нарушении функции почек (КК менее 30 мл/мин) решение о применении Бондроната должно основываться на индивидуальной оценке соотношения *риск-польза* для конкретного пациента.
Увеличение системной концентрации ибандроновой кислоты не ухудшает переносимость препарата при применении в виде в/в инфузий у пациентов с нарушениями функции почек различной степени тяжести.
Однако у пациентов с метастатическим поражением костей при раке молочной железы следует придерживаться следующих рекомендаций:

КК (мл/мин)	Доза/длительность инфузии1	Объем инфузии2
более 50	6 мг/15 мин	100 мл
30-50	6 мг/1 ч	500 мл
менее 30	2 мг/1 ч	500 мл

1 - при введении 1 раз в 3-4 недели
2 - 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы.

Применение у детей
Противопоказано: детский возраст (из-за отсутствия клинического опыта).

Применение у пожилых пациентов
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

T=+(02-25)C

Бондронат не следует применять у детей из-за отсутствия клинического опыта.
До начала терапии препаратом Бондронат следует скорректировать гипокальциемию и другие нарушения метаболизма костной ткани и электролитного баланса.
Пациентам следует употреблять достаточное количество кальция и витамина D.
Если пациент получает с пищей недостаточно кальция и витамина D, то следует дополнительно принимать их в виде пищевых добавок.
Возможно развитие гипокальциемии. В таком случае пациентам следует проводить соответствующую коррекцию уровня кальция в сыворотке.
Препарат для парентерального применения вводят только в/в. Следует избегать случайного внутриартериального введения препарата или попадания в окружающие ткани, что может привести к их повреждению.
В клинических плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях при участии пациентов с метастатическим поражением костей при раке молочной железы данные о нарушении функции почек при длительном приеме препарата Бондронат отсутствуют. Несмотря на это, в соответствии с клинической оценкой каждого пациента, следует контролировать функцию почек, содержание сывороточного кальция, фосфора и магния во время лечения.
Следует избегать гипергидратации у больных с риском развития сердечной недостаточности.
При назначении бисфосфонатов редко отмечались случаи развития остеонекроза челюсти. Большинство случаев зарегистрировано у онкологических пациентов во время стоматологических процедур, несколько случаев - у пациентов с постменопаузным остеопорозом или другими заболеваниями. Факторы риска развития остеонекроза челюсти включают установленный диагноз рака, сопутствующую терапию (химиотерапию, лучевую терапию, кортикостероиды) и другие нарушения (анемию, коагулопатию, инфекцию, заболевания зубов). Большинство случаев отмечено при в/в назначении бисфосфонатов, но отдельные случаи наблюдались у пациентов, получавших препараты внутрь.
Хирургическое стоматологическое вмешательство на фоне терапии бисфосфонатами может усилить проявления остеонекроза челюсти. Неизвестно, снижает ли риск возникновения остеонекроза отмена бисфосфонатов у пациентов при необходимости проведения стоматологических процедур. Решение о проведении лечения необходимо принимать для каждого пациента индивидуально после оценки соотношения риск/польза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Исследования по изучению влияния препарата Бондронат на способность к вождению транспортных средств или работу с машинами и механизмами не проводились.

Ингибитор костной резорбции, азотсодержащий бисфосфонат.
Оказывает специфическое селективное действие на костную ткань благодаря высокой аффинности к минеральным компонентам кости. Подавляет активность остеокластов, снижает частоту скелетных осложнений при злокачественных заболеваниях.
Ибандроновая кислота уменьшает остеокласт-ассоциированное высвобождение факторов роста опухоли, тормозит распространение и инвазию клеток опухоли, проявляет синергический эффект с таксанам in vitro. Ибандроновая кислота предотвращает костную деструкцию, вызванную блокадой функции половых желез, ретиноидами, опухолевыми процессами или введением экстрактов опухолевой ткани in vivo.
В дозах, значительно превышающих фармакологически эффективные, ибандроновая кислота не влияет на минерализацию костной ткани.
При гиперкальциемии ингибирующее действие ибандроновой кислоты на индуцированный опухолью остеолиз и, в частности, на сопутствующую опухолевому процессу гиперкальциемию сопровождается снижением уровня кальция в сыворотке крови и экскреции кальция с мочой. В большинстве случаев содержание кальция в крови нормализуется в течение 4-7 дней после введения препарата. Медиана времени до повторного повышения сывороточного альбумин-корригированного кальция до 3 ммоль/л - 18-26 дней.
Ибандроновая кислота предотвращает развитие новых и снижает рост уже имеющихся костных метастазов, что приводит к снижению частоты скелетных осложнений, интенсивности болевого синдрома, потребности в проведении лучевой терапии и хирургических вмешательств по поводу метастатического процесса в костях, тем самым приводя к значительному улучшению качества жизни пациентов.
Ибандроновая кислота дозозависимо ингибирует опухолевый остеолиз, что определяется при помощи маркеров костной резорбции (пиридинолин и дезоксипиридинолин).

Бондронат в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий обычно применяется в условиях стационара.

Стандартный режим дозирования
Метастатическое поражение костей
Препарат вводят в дозе 6 мг в/в капельно в течение не менее 15 мин, 1 раз в 3-4 недели.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует развести в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными новообразованиями
Бондронат применяется только в виде 1-2-часовых в/в инфузий.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий разводят в 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.
Терапию препаратом Бондронат начинают после адекватной гидратации 0.9% раствором натрия хлорида. Доза препарата зависит от степени тяжести гиперкальциемии, а также от типа злокачественного новообразования. Как правило, пациентам с остеолитическими метастазами требуются меньшие дозы препарата, чем пациентам с гуморальным типом гиперкальциемии. В большинстве случаев пациентам с тяжелой гиперкальциемией (альбумин-корригированный кальций сыворотки более или равно 3 ммоль/л или более или равно 12 мг/дл) однократно вводят 4 мг. Пациентам с умеренной гиперкальциемией (альбумин-корригированный кальций сыворотки менее 3 ммоль/л или менее 12 мг/дл) - 2 мг. Максимальная разовая доза, применявшаяся в клинических исследованиях, составляет 6 мг и не приводит к усилению эффекта.
В большинстве случаев увеличенный уровень кальция в сыворотке возвращается к нормальным значениям в течение 7 дней. Среднее время развития рецидива гиперкальциемии (повторное увеличение концентрации альбумин-корригированного кальция сыворотки более 3 ммоль/л) составляло 18-19 дней при дозах 2 и 4 мг. Среднее время развития рецидива при введении 6 мг препарата составляло 26 дней.
Ограниченное число пациентов (n=50) получило вторую инфузию вследствие гиперкальциемии.
При недостаточной эффективности или при рецидиве гиперкальциемии возможно повторное введение.
Концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке в ммоль/л рассчитывается по формуле: кальций сыворотки (ммоль/л) - [0.02 х альбумин(г/л)] + 0.8.
Концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке в мг/дл рассчитывается по формуле: кальций сыворотки (мг/дл) + 0.8 х [4 - альбумин(г/дл)].
Для перевода значений альбумин-корригированного кальция в сыворотке, выраженных в ммоль, в мг/дл необходимо произвести умножение на 4.
Пациентам с нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.
При метастатическом поражении костей для пациентов со слабым нарушением функции почек (КК более или равно 50 и менее 80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
При метастатическом поражении костей, обусловленном раком молочной железы, пациентам с умеренно выраженным (КК более или равно 30 и менее 50 мл/мин) или тяжелым нарушением функции почек (КК менее 30 мл/мин) следует проводить терапию против костных осложнений с учетом рекомендаций, представленных в таблице 1. Таблица 1.

КК (мл/мин)	Доза/длительность инфузии1	Объем инфузии2
бодее или равно 50 и менее 80 мл/мин	6 мг/15 мин	100 мл
более или равно 30 и менее 50 мл/мин	4 мг/1 ч	500 мл
менее 30 мл/мин	2 мг/1 ч	500 мл

1 - при введении 1 раз в 3-4 недели
2 - 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы.

У пациентов с КК менее 50 мл/мин эффективность и безопасность 15-минутной инфузии не изучалась.
Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Безопасность и эффективность применения препарата у лиц моложе 18 лет не установлены.
Инструкции по применению, обращению и уничтожению раствора для инфузий
После приготовления инфузионный раствор химически и физически стабилен на протяжении 24 ч.
С микробиологической точки зрения инфузионный раствор для в/в введения необходимо использовать немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью медицинского работника. Хранить приготовленный раствор можно не более 24 ч при температуре от 2о до 8оС, если разведение проводят в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать однократно.
Перед применением раствор необходимо осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц.
Препарат вводить только в/в.
Препарат разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы во избежание потенциальной несовместимости.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий не следует смешивать с растворами, содержащими кальций.
Неиспользованный раствор следует уничтожить.
Попадание вместе с отходами лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Необходимо использовать установленные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Лекарственный препарат отпускается строго по рецепту.

В настоящее время, сообщений об острой передозировке препарата Бондронат при в/в введении нет.
Лечение: специфическая информация о лечении в случае передозировки препарата отсутствует. Проведение стандартных процедур гемодиализа приводит к значительному снижению концентрации ибандроновой кислоты в плазме крови.

Для оценки частоты нежелательных эффектов используются следующие категории частоты: очень часто (более или равно 10%), часто (более или равно 1%, менее 10%), нечасто (более или равно 0.1%, менее 1%), редко (более или равно 0.01%, менее 0.1%), очень редко (менее 0.01%), включая отдельные случаи.

Лечение гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях
При в/в введении препарата Бондронат в дозе 2 мг и 4 мг с целью лечения гиперкальциемии при злокачественных заболеваниях наблюдались следующие нежелательные реакции.
Со стороны организма в целом: очень часто - лихорадка.

Лечение метастатического поражения костей
При в/в введении препарата Бондронат в дозе 6 мг с 4-недельным интервалом для лечения метастатического поражения костей наблюдались следующие нежелательные реакции.
Со стороны организма в целом: часто - астения, гриппоподобный синдром.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия.
Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Постмаркетинговое наблюдение
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко при назначении ибандроновой кислоты отмечался остеонекроз челюсти.
Со стороны органа зрения: при терапии бисфосфонатами, включая ибандроновую кислоту, сообщалось о воспалительных заболеваниях глаз, таких как эписклерит, склерит и увеит. В некоторых случаях, несмотря на проводимое лечение, выздоровление наступало только после отмены бисфосфонатов.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной бесцветной жидкости.

	1 мл
ибандроната натрия моногидрат	1.125 мг,
что соответствует содержанию ибандроновой кислоты	1 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид - 8.6 мг, уксусная кислота 99% - 0.51 мг, натрия ацетата тригидрат - 0.204 мг, вода д/и.

Маловероятно наличие клинически значимого лекарственного взаимодействия. Ибандроновая кислота выводится только через почки и не подвергается биотрансформации. Путь выведения ибандроновой кислоты не включает какие-либо транспортные системы, участвующие в выведении других препаратов. Ибандроновая кислота не ингибирует и не индуцирует (показано в исследованиях на крысах) активность основных изоферментов системы цитохрома Р450. В терапевтических концентрациях ибандроновая кислота слабо связывается с белками плазмы крови, поэтому возможность лекарственного взаимодействия, обусловленного вытеснением лекарств из участков связывания с белками, невелика.
Не было выявлено признаков межлекарственного взаимодействия при одновременном назначении с мелфаланом/преднизолоном у пациентов с множественной миеломой.
В клинических исследованиях назначение препарата Бондронат сопровождалось одновременным приемом различных противоопухолевых препаратов, диуретиков, антибиотиков и анальгетических средств без признаков клинически значимого взаимодействия.
При в/в введении у здоровых добровольцев и пациенток в постменопаузе ранитидин увеличивал биодоступность ибандроновой кислоты на 20% (однако данное значение находится в границах нормальных значений биодоступности ибандроновой кислоты), что вероятно обусловлено снижением кислотности желудочного сока. Коррекции дозы препарата при одновременном применении с блокаторами гистаминовых Н2-рецепторов или другими препаратами, увеличивающими pН желудка, не требуется.
Взаимодействие между препаратом Бондронат и тамоксифеном, заместительной гормонотерапией (терапия препаратами эстрогена) у пациенток в постменопаузе отсутствует.